zf5年制pbl中枢退行性疾病药PPT文档资料.ppt

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1、帕金森病（PD）阿尔茨海默病（AD）亨廷顿病（HD）肌萎缩侧索硬化症（ALS）,中枢神经系统退行性疾病,神经细胞发生退行性病理学改变,4月11日“世界帕金森病宣传日”,现状,全球超过400万人 我国有近200万人 55岁以上的人群1%我国每年有近10万人成为新发病患者,隐 形 杀 手,1817年英国医师Parkinson首次描述1892年Charcot建议将这种疾病称为帕金森病,Parkinsons disease,James Parkinson,病变基础？,黑质病变,DA合成减少,黑质纹状体多巴胺能神经通路,运动系统,锥体系,锥体外系,抑制,纹状体胆碱能神经通路,脊髓前角运动神经元,兴奋,黑

2、质纹状体DA能神经通路,黑质病变DA减少,随意运动 不再随意,静止性震颤肌肉僵直运动障碍,抗胆碱药,拟多巴胺药,拟多巴胺类药,前体药增效药促进多巴胺释放药多巴胺受体激动药,酪氨酸,酪氨酸羟化酶,多巴脱羧酶,多巴胺,黑质多巴胺神经元退变，酪氨酸羟化酶同步减少,中枢存在 功能尚存,左旋多巴（levodopa,L-dopa）,体内过程药理作用不良反应,多巴胺的替代治疗,使80%患者症状明显好转轻症及年轻患者疗效好对肌肉僵直及运动困难疗效好起效慢，2-3周体征改善长期用药，疗效下降,抗帕金森病,药理作用和临床应用,里程碑,多巴胺,通路,黑质纹状体,中脑边缘,中脑皮层,受体,D1,D2,D3,D4,D5

3、,结节漏斗,调控下丘脑激素分泌,延髓催吐化学感受区,情绪、认知、思维,引起恶心呕吐,胃肠道反应：恶心呕吐,不良反应,外周胃肠道中枢催吐化学感受区,DA受体激动,吗丁啉,拮抗,胃肠道反应：恶心呕吐心血管反应：体位低血压、心律失常,不良反应,反馈抑制交感神经末梢NA释放 血管壁DA受体 心脏 1受体,胃肠道反应：恶心呕吐心血管反应：体位低血压、心律失常运动过多症：不自主运动（异动症）症状波动：剂末现象、开、关现象精神症状：10-15%,不良反应,早期,长期,剂末现象：在每服下一剂药之前发生症状加重，它与服药的周期有关，是可以预知的。（控释剂）开关现象：急剧而不规则的症状加重与缓解的波动，与服药的时

4、间无关，是不能预知的。（联合用药）,药物相互作用,维生素B6：多巴脱羧酶辅基抗精神病药阻断中枢多巴胺受体利舍平耗竭黑质纹状体中多巴胺,降低L-dopa疗效,体 内 过 程,T1/2 13小时外周被脱羧生成多巴胺多巴胺不易通过血脑屏障，仅1%进入中枢,卡比多巴（Carbidopa),增加L-多巴进入中枢的量 减轻外周副作用 不易通过血脑屏障 单独使用基本无作用,左旋多巴增效药（一）氨基酸脱羧酶抑制剂（AADC）,卡比多巴 L-dopa 心宁美 息宁控释片应用较多的缓释剂型苄丝肼L-dopa 美多巴,左旋多巴复方制剂,TH:酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧

5、化酶,左旋多巴增效药（二）,COMT抑制药,延长L-多巴作用时间 增强L-多巴疗效 延长开期，缩短关期 降低异动症发生几率,硝替卡朋：抑制外周COMT活性 恩他卡朋：抑制外周COMT活性 托卡朋：抑制外周及中枢COMT活性,具有肝脏毒性,TH:酪氨酸羟化酶DDC：多巴脱羧酶COMT：儿茶酚氧位甲基转移酶MAO：单胺氧化酶,左旋多巴增效药（三）,单胺氧化酶MAO-B抑制药,增加疗效 缓解“开关”反应 神经保护？,司来吉兰（selegiline）雷沙吉兰,拟多巴胺类药,前体药左旋多巴左旋多巴的增效药多巴胺受体激动药,AADC抑制药COMT抑制药MAO-B抑制药,溴隐亭培高利特,多巴胺受体激动药,小

6、剂量：激动垂体D2受体，抑制催乳素和生长激 素分泌 治疗泌乳闭经综合症和肢端肥大症加大剂量：激动黑质纹状体通路D2受体,麦角碱类,新一代非麦角类D2和D3受体激动剂推荐治疗一线药物半衰期长，生物利用度高,森福罗（普拉克索）,激动D2受体而改善PD患者的运动症状通过激动D3受体而缓解患者的抑郁情绪与L-DA合用，可降低L-DA用量、延缓运 动并发症的发生、减轻运动并发症的程度神经保护作用，可能延缓疾病进展,泰舒达缓释片（吡贝地尔）,？,拟多巴胺类药,前体药左旋多巴左旋多巴的增效药多巴胺受体激动药促进多巴胺释放药,金刚烷胺（Amantadine）,抗病毒药,抗帕金森病见效快而持效短。与左旋多巴合用

7、，可减少后者用量，提高疗效。（+）多巴胺合成、释放（-）多巴胺再摄取（+）多巴胺受体（-）兴奋性氨基酸NMDA受体，可能延缓PD进展,促进多巴胺释放药,拟多巴胺类药,抗胆碱药,中枢胆碱受体阻断药,疗效不如左旋多巴轻症、早期患者抗震颤效果好抗精神病药引起的帕金森综合征,苯海索（trihexyphenidyl）又名安坦（artane）,可加重PD病人的痴呆症状青光眼、前列腺肥大者慎用,拟多巴胺类药,多巴胺的前体药左旋多巴多巴胺受体激动药促多巴胺释放药左旋巴胺的增效药,抗胆碱药,外周脱羧酶抑制药MAO-B抑制药COMT抑制药,用药选择,左旋多巴是最有效的对症药物DA受体激动剂能减少运动并发症联合用药

8、减少关期(MAOI,COMTI),治疗老年痴呆的药物,老年痴呆 原发性痴呆（AD）70%血管性痴呆（VD）混合型,发生在老年期（65岁以后）和老年前期，以痴呆为主要临床表现的脑退行性疾病。老年人死亡的第四大杀手,阿尔茨海默病(Alzheimers disease,AD）,Alzhiemer1907年,月21日为世界阿尔茨海默病日,65岁 5%80岁 20%95岁 90%逐渐起病，进展缓慢，总病程一般为320年部分病人病情进展较快，最终常因营养不良、褥疮、骨折、肺炎等并发症或因脏器衰竭而死亡。,AD发病特点,临床过程,人格改变和记忆障碍（情感与行为障碍）智能障碍 计算力下降 理解力受损 判断力下

9、降 空间定向障碍语言障碍失认症、失用症睡眠障碍抽搐（肌强直、肢体屈曲）,国内医院AD用药市场增长情况（万元）,病理基础：皮质神经元减少,病理变化,细胞外淀粉样蛋白沉积神经元纤维缠结,发病机制,末端环节,胆碱能神经递质减少胆碱能神经兴奋传递障碍神经元细胞死亡,治疗策略,增强中枢胆碱能神经功能减少兴奋性氨基酸的毒性作用，改善病理蛋白代谢脑血管扩张药、钙拮抗剂改善脑代谢药物,乙酰胆碱,acetylcholine（Ach）,合成储存释放降解,胆碱酯酶,他克林 第一个通过FDA并在临床上治疗阿尔茨海默病的胆碱酯酶抑制剂，有较大的副作用（肝毒性作用）而限制了其应用。,乙酰胆碱酯酶抑制剂（Acetylcho

10、linesterase Inhibitors）,多奈哌齐（安理申）与第一代胆碱酯酶抑制剂相比，优点：作用时间长，每日只须口服一次 药效强、疗效高 安全性高、选择性高，药物不良反应小,利凡斯的明（Rivastigmine，卡巴拉汀）治疗轻中（和中重）度AD患者 选择性抑制皮质和海马乙酰胆碱酯酶 对认知能力有显著疗效 较重的消化道反应 诺华的艾斯能透皮贴剂,哈伯因（石杉碱甲）我国学者从石杉属植物千层塔中分离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。,NMDA受体拮抗剂：美金刚（易倍申）,治疗中重度AD（2004FDA批准）美金刚通过阻断AD病人的异常谷氨酸水平升高引起的神经元兴奋性毒性损伤，改善病人的认知、行为、日常活动和临床症状。不阻碍谷氨酸的正常生理功能减轻氧化应激损伤，保护神经元与AChE抑制剂合用效果好,脑代谢激活剂和脑循环改善剂,脑复康、脑复新氢化麦角碱、都可喜尼莫地平、桂利嗪,胆碱酯酶抑制剂 多奈哌齐、卡巴拉汀NMDA受体拮抗剂 美金刚,治疗PD药物的分类及代表药治疗AD的主要药物,