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1、疾病知识贺普丁贺维力,疾 病 知 识,肝脏的功能,生成和输送胆汁 代谢功能（糖类、脂肪、蛋白质、维生素、激素）解毒功能凝血作用储血库作用,潘晨，新编病毒性肝炎，1998,病 毒,什么是病毒？,病毒一般由蛋白质(衣壳)和核酸（遗传物质DNA或RNA）组成。病毒不能独立复制，必须依赖宿主细胞才能复制某些病毒具有由脂质、蛋白及糖蛋白构成的外膜或包膜,乙肝病毒,乙肝病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科，完整的HBV病毒颗粒为圆形，直径42nm，双层结构，包括以下两部分：外层蛋白核心成分：核心蛋白（HBcAg)病毒DNA(HBV DNA)遗传物质DNA聚合酶（DNAP),完整的病毒颗粒，也称为Dane颗粒球

2、形颗粒管形颗粒,乙肝病毒（HBV）的形态类型,*球形和管形的颗粒分别为过剩的HBV外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒,乙肝病毒结构,乙肝表面抗原(HBsAg)，为存在于三种病毒颗粒表面的糖蛋白,作为病毒的附属蛋白乙肝核心抗原(HBcAg)，只存在于Dane颗粒中的已磷酸化的衣壳蛋白乙肝e抗原(HBeAg)，为被感染的宿主细胞产生和分泌的一种蛋白质,乙肝病毒基因组（HBV DNA）,乙型肝炎病毒（HBV）基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA负链包括4个基因区，分别称为S,C,P,X区，编码不同蛋白S基因，编码病毒外壳蛋白，如表面抗原前C/C基因，编码核心蛋白，包括e 抗原P基因，编码病毒多聚酶

3、(逆转录酶)X基因，编码一种X蛋白,部分双链的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜抗原成分,翻译,乙肝病毒复制的独特性表现在细胞核内存在稳定的cccDNA池，该池的存在成为乙肝慢性感染持久不愈的根源。,姚光弼，临床肝脏病学，2004,乙肝病毒(HBV)的基因分型,野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。HBV基因型可分为8型（A,B,C,D,E,F,G,H）中国人主要为B型和C型不同基因型对疾病发展、治疗的影

4、响自发性HBe血清转换肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性对干扰素的治疗应答,慢性乙肝治疗指南，2005,乙肝病毒的突变,乙肝病毒的自发突变：乙肝病毒(HBV)有非常高的复制率。HBV复制由前基因组RNA逆转录为负链DNA的过程利用病毒本身的DNA聚合酶，此酶缺乏校对活性，故复制过程中发生核苷酸错配后难以修正，造成自发性突变。选择作用：随机变异的HBV病毒株在宿主免疫或药物的干预下，一部分病毒株逃避免疫或药物清除作用取代原有野毒株而成为优势病毒株的作用称为选择作用。,1.骆抗先，乙型肝炎基础和临床.第2版.北京：人民卫生出版社,是什么使得变异株成为优势株?,适者生存:抗病毒治疗过程中,在药物选择的

5、压力下,总是那些对其生存复制有利的株群成为优势株.,S,S,S,R,S,S,R,R,R,S,S,R,R,R,S,抗病毒治疗,变异可存在于乙肝病毒多个基因编码区,前C区变异：病毒仍继续复制，不能产生e抗原，但仍有抗HBe产生S区变异：病毒产生的S抗原很难用常规试剂检测到P基因区变异：由于药物的诱导，抑制了原来的病毒野生株，由原来被抑制的少数变异株被选择成优势株，如YMDD变异,姚光弼，临床肝脏病学，2004,什么是耐药变异？,由于编码病毒逆转录酶的基因发生变异，导致结合位点改变从而降低了药物与核苷类似物的亲和力，使得药物对病毒复制的抑制作用下降。,耐药变异的定义,基因型耐药(Genotypic

6、Resistance):已发现在抗病毒治疗中产生的HBV基因组变异病毒学反跳(Virologic Rebound):发生基因型耐药后，血清 HBV DNA水平反弹临床反跳(Clinical Breakthrough):病毒学反跳伴有ALT水平升高或肝组织学恶化表型耐药(Phenotypic Resistance):体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关临床反跳交叉耐药(Cross Resistance):一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,肝炎分类及其危害性,病毒性肝炎,病毒性肝炎是指由几种不同的病毒感染所引起的肝脏炎症损伤的传染性疾病迄今已

7、分离出的病毒有甲、乙，丙、丁、戊，庚六种类型,病毒性肝炎的分类,姚光弼，临床肝脏病学，2004马亦林，传染病病学，2005,什么是乙型肝炎？,乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。常导致慢性感染，最终可形成肝硬化和肝癌，是严重危害人民健康的重要传染病。,姚光弼，临床肝脏病学，2004,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有3.5亿慢性携带者最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症每年有一百万人死于HBV感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,75%的长期慢性携带者来自亚太地区,1 WHO 1998;2 Mast 1993;3 Lee 1997;4Boag 1991;5 G

8、ust 1996,传播途径,水平传播经血液传播血或血制品未经严格消毒的针和外科器具，包括纹身和穿耳设备静脉注射污染的剃刀或牙刷经体液传播-性接触垂直传播(即母婴传播)：-可能与分娩时或分娩后婴儿与母血接触有关,乙肝的发病机制及病程,乙肝病毒是如何致病的？,宿主免疫系统识别并攻击受感染的肝细胞表面表达的HBV抗原，导致受感染的肝细胞破裂。此时炎性细胞释放出化学介质(细胞因子)引起了炎症反应。这个机制在清除病毒的同时，引起肝脏的损伤。所以，HBV感染所致的肝脏损害并非病毒本身的直接作用大部分急性乙型肝炎患者的免疫系统最终可成功清除乙肝病毒，并且其肝脏损伤可痊愈。但对进展成慢性乙肝的患者，其免疫系统

9、不足以清除乙肝病毒因而其肝脏损害持续存在。,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV 复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,乙肝病毒是如何致病的？-免疫清除的双刃性,乙肝的分类,急性肝炎病程较严重的肝炎，机体免疫系统于6个月内清除病毒。慢性肝炎长病程的肝炎，因机体免疫系统无法清除病毒，持续感染超过6个月（HBsAg阳性6个月）非活动性HBsAg携带者无任何临床症状和体征，肝功能正常，HBsAg持续阳性6个月以上,幼龄感染 成年感染,90%慢性化 10%清除病毒 急性肝炎 1%暴发肝炎,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg-）（HBeAg+/-）,40%肝硬化,95%清除病毒

10、 5%慢性感染,非活动性携带 慢性肝炎（HBeAg-）（HBeAg+/-）,1520%肝硬化,Gow pj et al.BMJ 2001;323:1164,乙型肝炎感染的自然病程,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,免疫耐受 免疫清除 非活动性携带状态 再活动,Lok ASF.N Engl J Med 2002;346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,乙肝的常见体征及症状,发热纳差疲劳或流感样症状恶心或胃痛腹胀腹泻或便秘大便颜色变浅肌肉关节疼痛,姚光弼，临床肝脏病学，2004,乙肝的诊断,常用的检查检测,病毒学生化学血清学组织学影像学,病毒学检测,指标：HBV D

11、NA(病毒遗传物质)意义：反映体内病毒的复制情况和水平定性：阳性（+），高复制状态(HBV DNA105copy/ml)阴性（-），低复制状态(HBV DNA105copy/ml)定量常用单位：copy/ml，pg/ml，Eq/ml，IU/ml,注：1pg/ml HBV DNA=2.83105copy/ml;1pg/ml HBV DNA=2.85104Eq/ml；1 IU/ml 5.6copy/ml,生化学检测,主要指标：ALT（谷丙转氨酶）/AST（谷草转氨酶）正常值：4050 IU/L意义：评价肝细胞受损程度,其它生化学检测-指标及意义,胆红素：通常血清胆红素水平反映肝细胞坏死程度凝血酶原

12、时间（PT）：PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白球蛋白比值降低,血清学检测-指标及意义,HBsAg/抗-HBs:HBsAg：感染了HBV的特异性标志抗-HBs：是一种保护性抗体，表示曾经感染过HBV，已经得到恢复，并具有对HBV的免疫力HBeAg/抗-HBe:HBeAg：是核心抗原的成分，其载量的高低反映HBV的复制和判断传染性的强弱。有前C区变异时，虽然有病毒复制，但其显示阴性 抗-HBe：出现于急性乙肝的恢复期

13、；慢性感染时，如从HBeAg阳性转为抗-HBe阳性称为血清转换，表示HBV无明显活动性复制，传染性较弱，临床肝病活动性低（除eAg-慢性乙肝患者外）HBcAg/抗-HBc:HBcAg:主要存在于病毒感染的肝细胞内或Dane颗粒核心中，到血液中即降解为HBeAg，故一般血清学方法检测不到HBcAg，而只能检测到抗-HBc 抗-HBc：感染过HBV者长期存在,急性乙肝痊愈的典型血清学过程,接触乙肝病毒后的时间（周）,滴度,症状,HBeAg,抗-HBe,总 抗-HBc,抗-HBc IgM,抗-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,接触乙肝病毒后时间（

14、周）,滴度,抗-HBc IgM,总 抗-HBc,HBsAg,急性(6 个月),HBeAg,慢性(年),抗-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,慢性乙肝病程的典型血清学过程,不同血清学检测结果的临床意义,姚光弼，乙型肝炎，2003,组织学检查,指标：三种常用的计分系统 HAI（组织学活动性指数）即Knodell评分METAVIRIshak（修订的HAI）意义：了解肝脏炎症坏死和纤维化程度评价治疗的疗效,肝脏活检标本数字评分的 组织学活性指数（HAI）,影像学检查,检测方法：B超电子计算机断层扫描（CT）磁共振成像（MRI）作用：监测慢乙肝病情进展，及早发现早期肝癌

15、等,乙肝病毒慢性感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg-乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者(HBV DNA+),非活动性HBsAg携带者(HBV DNA),代偿期,失代偿期,HBeAg+乙肝,乙肝病毒携带者,慢性HBV携带者HBsAg阳性和HBV DNA阳性，HBeAg或者抗HBe阳性，ALT和AST正常，组织学检查无异常非活动性HBsAg携带者HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗HBe阳性或阴性，HBV DNA 检测不到或低于正常检测线，ALT和AST正常,慢性乙型肝炎的诊断标准,HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBV DNA 阳性 HBsAg阳性 6个月，HBeAg阳性，抗H

16、Be阴性ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变 HBeAg阴性慢性乙型肝炎（主要由于前C区变异和/或核心启动子区变异所致）HBV DNA 阳性HBsAg阳性 6个月，HBeAg阴性，抗HBe阴性或者阳性ALT持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变,隐匿性慢性乙型肝炎,血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性另约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者除HBV DNA阳性外，其余HBV血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,乙型肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎

17、发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化失代偿期肝硬化,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化 乏力 食欲不振 恶心 腹涨不适 上腹隐痛 腹泻 肝功多正常或轻度异常,乙型肝炎肝硬化,失代偿期肝硬化 全身症状 消化道症状 肝脏改变 肝功能减退与代谢失调 骨与关节变化 脾脏肿大 腹壁静脉曲张 腹水 脐疝及股疝 脐下垂,乙肝的预防,切断传播途径,传染途径,传染源,健康人群,接种疫苗是预防乙肝最有效的方法,乙肝疫苗通过刺激机体免疫系统产生特异性抗体来预防肝炎的发生乙肝疫苗主要有两类：源自血浆的疫苗：含有从乙肝病毒携带者血液中纯化的HBsAg颗粒重组

18、疫苗：含有通过基因技术并在实验室制备的HBsAg疫苗只含有表面抗原而无病毒其它成份，疫苗在刺激机体免疫反应的前提下，无导致感染的危险,疫苗的接种对象,新生儿婴幼儿高危人群HBsAg阳性的家庭成员静脉药瘾者多个性伴侣者移植受者医务工作者接触血液及血制品的辅助部门及公众机构雇员,乙肝的治疗,乙肝的难治性,病毒因素CCC-DNA的稳定性病毒的变异宿主因素大部份患者为幼年期感染免疫清除的复杂性治疗的局限性现有药物不能彻底杀灭病毒,持续抑制病毒复制是治疗的关键！,持续抑制 HBV 复制,治疗目标,持续抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌1,2,3,4,1.APASL Guideline 2005

19、,2.AASLD Guideline 2004,3.中国慢性乙肝防治指南2005,4.A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒治疗 核苷（酸）类似物干扰素免疫调节治疗-胸腺肽抗炎保肝治疗抗纤维化治疗中药治疗,慢性乙肝治疗指南，2005,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南,现有的核苷（酸）类似物,拉米夫定（Lamivudine）阿德福韦酯（Adefovir）恩替卡韦（Entacvir）替比夫定（L-dt）,H

20、BsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,干扰素,干扰素聚乙二醇化干扰素,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,干扰素的作用机制,干扰素,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的另一个方面，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法适用于不能耐受或者不愿接受干扰素和核

21、苷（酸）类似物治疗的患者现有的药物主要有胸腺肽 1，可增强非特异性免疫功能主要产品：日达仙（美国赛生公司）,免疫调节治疗,抗炎保肝治疗和抗纤维化治疗,抗炎保肝治疗和抗纤维化 都只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。有研究表明，经IFN或核苷(酸)类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗才是根本。,抗炎保肝治疗和抗纤维化的主要产品,护肝药物：肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB、C、还原型谷胱苷肽缓解炎症药物：甘草甜素、强力新（强力宁）等降酶药物：联苯双脂、五味子、垂盆草、百赛诺等,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对

22、照研究，其疗效尚需进一步验证。苦参素(氧化苦参碱)系从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。作用机制不明确，疗效尚需进一步验证主要产品：天晴复欣（正大天晴）,中药治疗,产品知识,贺普丁产品知识,贺普丁历史回顾,治疗HIV感染/艾滋病：1995.11：FDA批准片剂和溶液治疗（益平维）1997.09：FDA批准和齐多夫定的二联治疗（双汰芝）2000.11：FDA批准和齐多夫定、阿巴卡韦的三联治疗（三协唯）治疗慢性乙型肝炎：1998.12：FDA批准片剂和溶液治疗慢性乙肝（EPIVIR-HBV）1998.12：我国SDA批准片剂治疗慢性乙肝（Heptodin，贺普丁）1999.0

23、9:贺普丁在中国上市2003.06:中国本地正式生产（苏州）,贺 普 丁,通用名：拉米夫定片核苷类似物23-二脱氧3-硫代胞嘧啶的左旋镜像体与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性,左旋镜像体,作 用 机 理,阻止HBV DNA合成，通过：竞争性抑制HBV DNA聚合酶参与新的HBV DNA链合成过程中，终止新链合成,拉米夫定,拉米夫定三磷酸盐(拟dCTP),拉米夫定的作用机制,拉米夫定的药代动力学,吸收：-生物利用度为8085%-Cmax为1.1-1.5ug/ml，Cmax 的Tmax约1小时排泄：-清除半衰期为5-7小时-体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为17

24、-19小时,拉米夫定主要以原形经肾脏排泄拉米夫定的肝脏代谢程度低(5-10%)临床上明显的药物相互作用少见与食物同时服用，不会改变其生物利用度肌酐清除率50ml/分的患者应降低用药剂量,拉米夫定的药代动力学,适应症与用法用量,拉米夫定片适用于伴有丙氨酸氨基转移酶ALT升高和病毒活动复制的、肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎病人的治疗。本品应在对慢性乙型肝炎治疗有经验的医生指导下使用，推荐剂量为每日一次，每次100mg，饭前或饭后服用均可。,贺普丁主要的临床研究总览,贺普丁中国III期和IV期临床研究总览,在中国慢性乙肝患者中贺普丁治疗5年疗效III期临床研究-NUCB3026GB Yao,B Wan

25、g,ZY Cui,JL Yao,MD Zeng,Y Huang,N Ji,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,研究设计,安慰剂,拉米夫定12 周双盲,0,1,2,3,拉米夫定开放标签,随访,拉米夫定重新治疗,4,5,年,拉米夫定开放标签,复发,随机化,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,贺普丁长期持续抑制HBV DNA,Abbott/Chiron 转换 从治疗前到第52周,260,贺普

26、丁长期稳定ALT水平,基线时:,在第12周前中位 ALT 恢复正常，并维持至第208周,260,51/130M=60,42/140M=50,23/178M=12,32/143M=47,26/65M=25,13/83M=7,19/67M=23,9/15M=3,5/17M=1,6/14M=4,45/116M=74,34/63M=27,12/17M=1,29/58M=32,10/16M=2,O=24,O=18,O=5,HBeAg 血清转换随基线ALT水平增高而上升(所有患者中),患者比例(%),HBeAg 血清转换=HBeAg 阴性,HBeAb 阳性,5年贺普丁治疗的安全性总结,患者对长达5年的贺普

27、丁治疗耐受良好在研究中有53 例不良反应发生在贺普丁临床研究中，有8 例发生与药物相关的不良反应在研究中有1例发生死亡 肝癌向肺转移，出现致死性的结局（与研究用药无关）,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,延长用药可以维持HBeAg 阴转以及血清转换在基线ALT水平升高的患者中提高 HBeAg 血清转换以及HBeAg 阴转的比例许多患者持续获得ALT和HBV DNA水平的改善患者对贺普丁继续应用耐受良好,研究结论,在中国生产的贺普丁治疗慢性乙型肝炎病人在扩大人群中的疗效及安全性研究IV期临

28、床研究-NUCB30925,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,研究人群,2200例患有慢性乙型肝炎的门诊病人将作为入选对象 年龄12 岁，体重33公斤进入研究前病人分组：HBsAg 阳性,HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT异常 HBsAg 阳性,HBeAg阴性,HBVDNA阳性,ALT异常 HBsAg 阳性,HBeAg阳性,HBVDNA阳性,ALT正常,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,各组患者治疗后HBV DNA转阴率,病人数：951 1317 1115 226 294 260 119 144 129,Dot blot assay,LLOD 1.

29、0pg.ml,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,治疗12个月HBeAg阴转和HBeAg血清转换率随治疗前ALT水平的变化,病人(%),中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,病人数 784 111 1003 129 996 114 1016 113,治疗后ALT正常化,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,治疗后肝脏组织学的改善,改善,进展,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,治疗后肝脏组织学的改善,改善,进展,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,治疗后生活质量(QOL)改善,贺普丁治疗6个月和12个月，生活

30、质量多项评分与基线相比均有改善。12个月时的评分高于6个月时的评分12个月时，总体健康感觉(GH)和精神健康(MH)评分改变具有显著统计学意义，临床意义接近于显著,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,不良事件占所有不良事件的百分比III期临床IV期临床183(n=439)364(n=2200)呼吸道感染2424.2乏力疲倦128腹部不适或疼痛113.3发热92.2腹泻85.4头晕83.8肝胆症状83.3头痛72.7恶心呕吐56.3皮疹23.6,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,安全性评估-不良事件-与III期临床研究(NUCB 3026)结果比较,研 究

31、结 论,贺普丁治疗有效地抑制HBV复制，治疗12个月末，HBVDNA转阴率达到80%贺普丁治疗使大多数病人ALT 正常化，治疗12个月末，ALT复常率为72 贺普丁治疗可促进HBeAg血清转换，治疗12个月末，18%治疗前ALT异常的病人实现HBeAg血清转换贺普丁治疗一年，54%进入肝脏组织学评估的病人获得肝脏组织学改善。治疗前ALT异常组较ALT正常组组织学改善显著。在治疗过程中实现HBeAg血清转换的病人，其肝脏组织学改善尤其显著贺普丁治疗的安全性和耐受性好,中华传染病杂志，2003，11(2):103-108,请思考：,请简述贺普丁的作用机理及药代动力学？请简述3026临床观察的相关数

32、据？,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响-NUCB3017,研究设计,拉米夫定1(给药研究期),拉米夫定,无拉米夫治疗期(0-12 月),012345,Bx=肝活检Y=YMDD 变异检测,BxBxY,01,BxYYY,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,改善(%),35/63,7/63,1/10,恶化(%),5/9,5/10,坏死炎症评分改变(2 分)(开放标签治疗24个月后与治疗前的比较),3/22,8/22,17/22,1/22,2/9,

33、Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,桥状纤维化改变(治疗前与治疗24个月之后),12/19,3/33,1/2,5/9,5/6,1/2,3/11,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,桥状纤维化改善的患者比例(%),桥状纤维化进展的患者比例(%),桥样纤维化改善（HBV YMDD 变异患者）,治疗前,治疗24月,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,治疗24个月的肝硬化改善与肝硬化进展的患者比例,治疗期17%(11/63)的患者

34、有肝硬化证据73%(8/11)的患者出现肝硬化的改善所有4组的患者均获得肝硬化改善:无 YMDD变异2/3YMDD 变异 2 年2/2只有1 例患者(1/52;2%)出现肝硬化进展(YMDD 1 年),Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,肝硬化改善（野生型HBV感染者）,治疗前,治疗24月,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,研 究 结 论,组织学结果显示，延长贺普丁治疗可以获得肝脏坏死炎症病变以及纤维化进程的持续改善或稳定即使出现YMDD变异的病人，仍然获得最初的组织学应答在某

35、些YMDD变异时间较长的病人可能需要增加其他治疗，以维持贺普丁治疗获得的组织学益处,Dienstag J et al.Gastroenterol.2003;124:105-17,贺普丁延缓乙肝相关肝硬化患者的临床进展及降低肝癌发生率-NUCB4006,YF Liaw,JJY Sung,WC Chow,K Shue,O Keene,G Farrell CALM 研究小组.*,*覆盖台湾,香港,中国大陆,新加坡,泰国,马来西亚,澳大利亚,新西兰,菲律宾等41个中心,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,Liaw et al.N Engl J Med

36、.2004;351:1521-1531.,入选标准,年龄 16 岁 血清 HBsAg(+)6 个月HBeAg 和/或 HBV DNA(+)Ishak 纤维化评分 4*未曾接受过拉米夫定治疗,*由独立的病理学家评估(Huang SN),Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,临床终点,Child-Pugh 评分上升 2肝细胞肝癌自发性细菌性腹膜炎肾功能不全 静脉曲张出血,由临床终点委员会评估/确认,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,终止研究,研究由包括一名独立的统计学家*在内的独立DSMB（Da

37、ta and Safety Monitoring Board)监控提早终止研究的顺序设计:DSMB评估18个月,然后 6-12个月 疗效显著 无效 疗效不显著安全性因素本试验在第二次中期评估时终止,*主要疗效终点用Coxs 比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估(Whitehead 1997),Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,基线特征,*0.7 MEq/ml,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,疾病进

38、展发生率,*2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation,(18%),(7.8%),自发性腹膜炎 0 0,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,Child-Pugh 评分,延长2 sec,18%,8%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,8.8%,3.4%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,7.4%,3.9%,Liaw e

39、t al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,达到临床终点病人的基线Child-Pugh 评分,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,贺普丁长期治疗肝硬化患者的不良事件发生率与安慰剂类似-UCB4006,*仅列出发生5项或以上事件的系统,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,YMDD 变异对延缓疾病进展的临床意义,

40、疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,11%,18%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,研 究 结 论,贺普丁长期治疗延缓了慢性乙肝的疾病进展(p=0.001)贺普丁长期治疗降低了肝细胞癌的发生率(p=0.047)贺普丁长期治疗安全性良好及早治疗(CP6)获益更多即使在发生YMDD变异的患者中，发生疾病进展的比例仍比安慰剂组低,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,在慢性乙肝患者中贺普丁长期治疗的安全性,GASTROENTEROLOGY 2003;125

41、:17141722,研究方法,对全球多中心III期临床试验进行回顾性分析对998例HBeAg阳性、接受贺普丁最长达6年（中位疗程4年）治疗的代偿期慢乙肝患者以及200例接受安慰剂治疗1年的患者资料进行了分析。,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,研究目的,一级目标 肝炎发作肝功能失代偿肝病相关性严重不良反应（LDR-SAE)二级目标 比较发生和不发生拉米夫定耐药突变的两组病人中以上事件的发生情况,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,评估指标设定,肝炎发作：ALT水平上升超过3倍正常值上限(ULN).显著生化改变：血清胆红素增高

42、到 2 x ULN肝功能失代偿：出现以下情况中的一项或多项：腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症、静脉曲张出血或是肝性脑病.出现肝细胞肝癌(HCC)：根据研究者的报告.LDR-SAEs：当发生肝炎发作、显著生化改变和肝脏失代偿则定义为LDR,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,贺普丁治疗慢性乙肝患者1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似,贺普丁长期用药安全性良好,贺普丁最长达6年的安全性良好，观察的各项指标中贺普丁1至5年的不良事件发生率与安慰剂第1年相似在设定的观察目标中最为常见的不良事件是肝炎发作显著的生化学改变或肝病失代发生率不高于5%绝大多数肝炎发

43、作为一过性，且与HBeAg血清转换和发生拉米夫定耐药突变相关尚无证据表明随疗程延长会出现肝病相关的严重不良事件发生率升高无一例发生HCC。,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,YMDD变异,拉米夫定与YMDD变异,YMDD变异株是自然出现的对贺普丁敏感性降低的乙型肝炎病毒1在乙肝的慢性感染过程中，HBV会出现一些天然产生变异的亚种群，YMDD变异株就是在这些天然亚种中发现的2当贺普丁抑制野生型HBV时，原已存在于病人体内的YMDD变异株就可能变得更为普遍。1YMDD变异株的复制能力弱于野生株贺普丁不会直接引起病毒突变3,1.Allen MI,Deslaurie

44、s M,Andrews CW,et al.Hepatology 1998;1670-16772.Hannoun C,Horal P,Lindh M.J.Gen.Virol.2000;81:75-833.Ling R,Harrison TJ.J.Gen.Virol.1999;80:601-606,拉米夫定和野生型HBV,高亲和力,核苷酸,拉米夫定,负链单链DNA,抑制,HBV 多聚酶(野生型),M,D,Y,D,Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=天冬氨酸,拉米夫定和YMDD变异株HBV,核苷酸,拉米夫定,负链单链DNA,抑制减弱,HBV 多聚酶(变异株),亲和力降低,V,D,Y,D,Y=酪氨酸M=蛋氨酸D=

45、天冬氨酸,发生YMDD变异后病毒载量仍远低于基线值,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,YMDD变异后 ALT 值与基线值的比较,时间(周),ALT(xULN),A 中位=第50百分位B 第25到75百分位(50%的患者)C 第5到 95百分位(90%的患者),0,1,2,3,4,5,6,7,0,24,48,76,104,128,156,180,208,B,A,C,YMDD 变异无-YMDD 变异,232,260,11th International Symposium on Viral

46、Hepatitis and Liver Disease,2003,耐药突变后的治疗,建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物，并重叠13个月或根据HBV DNA检测阴性后撤换拉米夫定1 拉米夫定治疗中出现耐药，建议加用或改用阿德福韦酯2,1慢性乙型肝炎防治指南中华肝脏病杂志2005;13:881-8912 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al,APASL Guideline 2005,Peters MG et al,Gastroenterology 2004;126:91-101,拉米夫定耐药患者加用贺维力 HBV DNA中位改变,*p0.001 与拉米夫定比,

47、贺维力+拉米夫定*(n=20),贺维力(n=19)*,拉米夫定(n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA 改变(log10 copies/mL),换用贺维力单独治疗的患者中37%出现3级ALT升高,0.0,-3.6,-4.0,拉米夫定耐药代偿患者加用贺维力,Perrillo et al J Hepatol(abst);2004,2年结果,其他临床研究数据,2周内使HBV DNA水平下降97%,血清HBV DNA中位数变化(%),200-20-40-60-80-100,安慰剂(n=107)贺普丁100mg(n=322),治疗周数,0 4 8,12,贺普丁快

48、速抑制HBV DNA水平,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg血清转换患者(%),ALT 1 ULN(n=41),ALT 2 ULN(n=26),贺普丁治疗HBeAg阳性慢性乙肝5年的HBeAg血清转换结果NUCB-3018,Guan,et al.2002,贺普丁的疗效持久停药后21个月(中位数)随访,III期临床综合数据,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清 HBV DNA(pg/mL),0,0.5,1.0

49、,1.5,2.0,2.5,血清ALT(xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗,胆红素(xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白(%变化),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗,HBsAg阳性患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的转归,暴露后的时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,慢性肝炎,肝硬化,化

50、疗过程中HBV活跃复制-肝炎复发前病毒复制增强,W Yeo et al.J Med Virol 2001;65:473,1,开始用贺普丁,化疗疗程数,2,3,4,0,100,200,300,400,500,600,700,0,20,40,60,80,100,120,140,ALT,0,4,8,12,16,20,24,HBV DNA,ALT(IU/ml),HBV DNA(loge)基因组当量/ml,贺普丁减少化疗后乙型肝炎的复发和病人死亡,0/16,0/16,(9/29),(6/29),P=0.017,P=0.05,Li Lin Lim et al.Hepatology 2000;Vol 32,