D急性缺血性脑血管病的他汀治疗北京PPT文档.ppt

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1、例1,患者徐水山，男，51岁，工人。主诉：头晕5天，言语不清、吞咽困难1天。现病史：患者于2012年4月23日在家中休息时突然出现头晕、头昏，无视物旋转、耳鸣、听力下降、恶心、呕吐、言语不清、肢体麻木无力等症状。当时去附近诊所，给予甘露醇、丹参注射液静滴治疗4天，头晕症状无好转。4月27日患者到淮南莫医院查头颅CT示：两侧基底节区多发性腔隙性脑梗死。后患者回诊所行颈椎推拿按摩及刮痧治疗，症状较前逐渐加重，头晕伴恶心，并出现口齿不清、吞咽困难，测血压为200/120mmHg，口服硝苯地平片，血压降至150/100mmHg，症状仍无改善。4月28日来我院就诊。,高血压病史10年，不规则口服硝苯地平

2、片，未监测血压；2型糖尿病史2年，未规则治疗，未监测血糖；无吸烟、饮酒嗜好；否认家族遗传病史；父亲有高血压史。,既往史,入院时体格检查：,BP 160/100mmHg(L)，155/95mmHg(R),HR:82次/分，右颈动脉闻及轻度杂音，左侧(-)，心肺(-).神志清楚，对答切题，言语不清，构音障碍，饮水呛咳，右侧眼裂左侧，右侧瞳孔直径2 mm，左侧3mm，对光反射正常，眼球运动正常，右侧额纹较左侧浅，左侧鼻唇沟略浅，伸舌左偏，右侧软腭低、悬雍垂右偏、右侧咽反射（-），右侧面部出汗障碍。左侧肢体肌力-级，右侧级，四肢肌张力、腱反射正常对称，双下肢病理征（+）。右侧面部及左侧肢体针刺觉减退。

3、脑膜刺激征（-），右指鼻试验（+），右跟膝胫试验（+），昂伯氏征（+）。,辅助检查,2012-04-27 淮南莫医院查头颅CT示：两侧基底节区多发性腔隙性脑梗死（无CT片）。2012-04-28 我院查头颅MRI示：脑干急性期脑梗死（延髓），两侧侧脑室旁、右侧基底节区多发性腔隙性脑梗死。,2012-04-29 1.血常规、尿常规、大便常规+隐血正常 2.血凝全套、肝肾功能均正常 3.空腹血糖 6.8 mmol/L；糖化血红蛋白 6.3%，4.血脂分析：甘油三酯 1.71mmol/L，胆固醇 4.92 mmol/L，高密度脂蛋白 1.40mmol/L，低密度脂蛋白 2.74 mmol/L；5.同

4、型半胱氨酸 23.73umol/L(正常0-15)。,辅助检查,2012-05-03 颈部血管彩超示：右侧颈动脉中内层最厚约1.1mm，左侧颈动脉中内层最厚约1.3mm，双侧颈动脉壁弹性降低，血流充盈尚可，频谱峰值降低，阻力指数增高。双侧颈动脉管腔内可见斑块回声，右侧大小约1.51.2mm，左侧大小约112.8mm。双侧颈动脉壁硬化伴斑块形成。,辅助检查,2012-05-04DSA检查,诊断 1.脑干梗死（延髓背外侧综合征）（大动脉粥样硬化型）发病机制：动脉-动脉栓塞 2.多发性脑梗死（大动脉粥样硬化型）发病机制：动脉-动脉栓塞 低灌注栓子清除障碍 载体动脉斑块堵塞穿支 3.高血压病3级（极高

5、危组）4.空腹血糖受损 责任血管：右侧椎动脉、双侧颈动脉系统危险因素：高血压、空腹血糖增高 高同型半胱氨酸血症,处理,双抗+强化他汀：阿司匹林肠溶片 0.1、氯吡格雷 75mg、阿托伐他汀 40mg qd；1周后停阿司匹林；活血化瘀、清除自由基、神经营养：5%GS 250ml加入银杏叶注射液10ml，静滴，qd7天；依达拉奉30mg 静滴，每日2次，qd10天；叶酸、vitB6口服；对症治疗 鼻饲药物及流质、控制血糖、监测血压等。康复治疗：吞咽障碍、肢体功能,预后,患者在我科住院治疗25天，拔除胃管，可自行进食、行走。症状明显好转出院。,出院时体格检查：,BP 145/80mmHg(L)，14

6、7/80mmHg(R),神志清楚，对答切题，言语不清，构音障碍，右侧眼裂略左侧，右侧瞳孔直径2.5mm、左侧3mm，对光反射正常，眼球运动正常，双侧额纹对称，右侧面部出汗。左侧鼻唇沟略浅，伸舌左偏，右侧软腭低、悬雍垂略右偏，右侧咽反射减弱，左侧肢体肌力-级，右侧级，四肢肌张力、腱反射正常对称，双下肢病理征（-），右侧面部及左侧肢体针刺觉减退。右指鼻试验（），右跟膝胫试验（），昂伯氏征（+）。,2012-05-28 血、尿常规正常，大便隐血（-）；肝肾功能、肌酶正常；血脂：甘油三酯 2.99mmol/L，胆固醇 3.40mmol/L，高密度脂蛋白 1.06mmol/L，低密度脂蛋白 0.98mm

7、ol/L。HCY：15.38umol/L,实验室检查：,例3,孙洪兰，女，58岁，退休工人。主诉：言语不清、右侧肢体无力6天。现病史：患者于2011年3月19日早晨6点左右起床后感口齿不清，右侧肢体无力。右手无力逐渐加重至不能持物，右下肢抬腿困难，需要家人搀扶，无头晕、头痛、饮水呛咳、感觉障碍、意识障碍等。当时至附近某医院住院治疗，诊断为脑梗死，给予阿司匹林肠溶片、辛伐他汀片、降压及输液等治疗。患者症状未见好转，于3月25日就诊我科，收住院进一步治疗。,既往史：高血压病史5年，血压最高达180/100 mmHg，不规则口服利血平片，未监测血压；无烟酒嗜好；否认家族遗传病史和脑血管疾病史。,入院

8、时体格检查：,BP 144/82mmHg(L)，145/80mmHg(R),颈部杂音(-),HR72次/分，律齐，无杂音，两肺(-)。神志清楚，对答切题，言语不清，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右侧肢体肌张力、腱反射减低，肌力-级，左侧肢体肌张力、腱反射正常，肌力级，右下肢病理征（+），右面部及肢体浅感觉较右侧差，颈软，布氏征（-），克氏征（-）。,辅助检查：,2011-03-19 外院头颅MRI示：左侧脑室旁、基底节区梗塞灶。MRA:左侧大脑中动脉M1段狭窄。,辅助检查：,2011-03-25 我院查头颅MRI示：左侧脑室旁、左侧基底节区梗

9、塞灶。,辅助检查,2011-04-02双侧颈动脉彩超：右侧颈动脉NMT1.4mm，左侧1.5mm；双侧颈动脉管壁可见斑块回声：右侧约2.21.5mm，左侧1.31.3mm，双侧颈动脉血流边缘欠规则。,辅助检查：,2011-03-25 血常规、尿常规、大便常规+隐血、血凝全套、肝肾功能、空腹血糖均正常；血脂分析：甘油三酯 1.06mmol/L，胆固醇 4.20 mmol/L，高密度脂蛋白 1.22 mmol/L，低密度脂蛋白 2.50mmol/L；血同型半胱氨酸 17.39umol/L。,2011-04-03 头颈部MRA示：左侧大脑中动 脉M1段狭窄约95%，右椎动脉狭细，V1、V5段局部有明

10、显狭窄，右小脑上动脉近端狭窄，左椎动脉优势供血。,诊断：脑梗死（大动脉粥样硬化型）高血压病1级（极高危组）发病机制：混合性 动脉-动脉栓塞 低灌注栓子清除障碍 载体动脉斑块堵塞穿支责任血管：左侧大脑中动脉危险因素：高血压 高同型半胱氨酸血症,治疗：,入院后立即停用降压药物;给予双抗+强化他汀治疗：拜阿司匹林肠溶片 0.1，氯吡格雷 75mg，阿托伐他汀40mg qd；并同时给予活血化瘀、清楚自由基、营养神经、维持血压（145/80mmHg）等治疗：0.9%NS 250ml加入丹参注射液0.4，静滴，每日1次；0.9%NS 100ml加入必存30mg，静滴，每日2次。预后患者在我科住院治疗20天

11、后，基本痊愈出院。随访至今无TIA/脑梗塞反复。,出院时体格检查：,BP 150/82mmHg(L)，155/80mmHg,心肺(-).神志清楚，言语欠清，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，右侧鼻唇沟浅，伸舌偏右，右侧肢体肌力-级，左侧肢体肌力级，四肢肌张力、腱反射正常对称，右下肢病理征（+），右侧浅感觉略较左侧减退，颈软，布氏征（-），克氏征（-）。,2011-04-17 复查肝肾功能正常，乳酸脱氢酶468U/L(正常109-245)，肌酸激酶39U/L（正常26-140）；2011-04-17血脂分析：甘油三酯0.70 mmol/L，胆固醇 3.40mmol/L，高

12、密度脂蛋白 1.34mmol/L，低密度脂蛋白 1.74 mmol/L；2011-05-20：甘油三酯 1.02 mmol/L，胆固醇 2.67mmol/L，高密度脂蛋白 1.38mmol/L，低密度脂蛋白 1.54 mmol/L；:乳酸脱氢酶378U/L，肌酸激酶76U/L；2011-08-4肌酶：乳酸脱氢酶203U/L，肌酸激酶49U/L。改阿托伐他汀（立普妥）20mg qd。2011-11-20血脂分析：甘油三酯 1.10 mmol/L，胆固醇 2.38mmol/L，高密度脂蛋白 1.47 mmol/L，低密度脂蛋白 1.62 mmol/L；,讨论,二例患者入院后均予强化他汀、联合拜阿司

13、匹林和氯吡咯雷（波立维）双重抗血小板治疗，以及清除自由基、对症、康复等综合治疗，患者病情控制好转，预后良好。例1出院随访1月、例2随访1年余，至今未再发生缺血事件，患者服药安全性好，未出现明显副作用。,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010“从二级预防的角度看，对脑卒中患者进行科学的危险分层尤为重要，比如，采用 Essen脑卒中危险评分1。”,中国缺血性脑卒中和TIA二级预防指南2010.中华神经科杂志.2010;43(2):154-160CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-39,多血管床病变ESSEN3分高危患者！,Diener

14、 HC,et al.Expert Opin Pharmacother,2005,6(5):755-764.缺血性卒中/TIA二级预防中抗血小板药物规范化应用的中国专家共识.中华内科杂志,2009,48(3):256-258,基于CAPRIE亚组6431例缺血性卒中患者，ESSEN评分6的卒中极高危患者比例较低（仅96例患者，占1.4%），未纳入 卒中高危2：动脉粥样硬化性缺血性卒中以及既往有脑梗死病史、冠心病、糖尿病或周围血管病 斑块易损或动脉-动脉栓塞是导致脑动脉粥样硬化性缺血性卒中的重要发病机制2,ESSEN3分的高危患者，预防卒中复发波立维优于阿司匹林1,对于多血管床病变患者，波立维比A

15、SA多降低14.9%的相对风险！,1.CAPRIE Steering Committee.Lancet,1996;348:1329-392.Ringleb PA,et al.Stroke,2004;35:528-532,CAPRIE：,终点事件年发生率相对危险降低(%),患者包括缺血性脑卒中,心肌梗死 或外周动脉疾病氯吡格雷75mg/d vs.阿司匹林325mg/d联合终点：卒中、心梗、血管性死亡与阿司匹林相比，氯吡格雷治疗组不增加出血风险,2010中国缺血性卒中二级预防指南推荐(IA)：氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著,IA,对于非心源性栓塞性缺血性卒中患者，除少数情况需要抗凝治疗，

16、大多数情况均建议给予抗血小板药物预防缺血性卒中复发抗血小板药物的选择以单药治疗为主，氯吡格雷(75 mg/d)、阿司匹林(50325 mg/d)都可以做为首选药物有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，尤其对于高危患者获益更显著不推荐常规应用双重抗血小板药物。但对于有急性冠状动脉疾病(例如不稳定型心绞痛，无Q波心肌梗死)或近期有支架成形术的患者，推荐联合应用氯吡格雷+阿司匹林,IA,IA,非心源性缺血性卒中的抗栓治疗,中国缺血性卒中和TIA二级预防指南2010，中华神经科杂志 2010；43（2）：154160,雅典的一项在1228例首发急性非心源性缺血性卒中患者中开展的回顾性研究，比较氯吡格雷和阿司

17、匹林治疗对5年生存率的影响,2011最新研究：氯吡格雷 vs.阿司匹林对5年生存率的获益比较,Milionis HJ,et al.Archives of Medical Research 2011 doi:10.1016/j.arcmed.2011.09.001,雅典一项在1228例首发急性非心源性缺血性卒中患者中开展的回顾性研究，比较了氯吡格雷和阿司匹林对5年生存率的影响。,长期波立维积极治疗较阿司匹林显著提高5年生存率,*复合心血管事件:卒中复发,心梗,不稳定心绞痛,冠脉血运重建,主动脉瘤破裂,外周动脉粥样硬化血管病变,猝死,一项1228例首发急性缺血性卒中患者的回顾性研究显示氯吡格雷比A

18、SA提高生存率的优势，且早在卒中后6月即已体现(97%vs.93.8%,p=0.045)。ASA平均剂量为104mg/d，氯吡格雷剂量为75mg/d，严重出血24例，ASA组21例(2.4%)，氯吡格雷组3例(0.9%)。,Milionis HJ,et al.Archives of Medical Research 2011 doi:10.1016/j.arcmed.2011.09.001,其它缺血性卒中或TIA,脑卒中/TIA预防中抗血小板治疗的分层用药,只有危险因素的高危人群（一级预防）,缺血性卒中或TIA，伴有1.动脉粥样硬化性动脉狭窄2.有重要危险因素（糖尿病、冠心病、代谢综合征、持续

19、吸烟）,脑动脉支架或其他成形动脉-动脉栓塞事件,临床描述,阿司匹林氯吡格雷,治疗方案,危险分层,极高危,高危,中度高危,中危,氯吡格雷,阿司匹林或氯吡格雷,阿司匹林,他汀稳定逆转斑块的机制：多效性,LDL-C 和 TG HDL-C,损伤进程斑块稳定性,脂质核心 氧化反应 炎症反应 泡沫细胞形成,抑制免疫反应 C-反应蛋白 炎性细胞因子,炎症/免疫激活,Landmesser U et al.Circulation.2004;110:1933-1939.Shishehbor MH et al.Circulation.2003;108:426-431.Mason JC et al.Circ Res.

20、2002;91:696-703.Schartl M et al for the German Atorvastatin Intravascular Ultrasound Study Investigators.Circulation.2001;104:387-392.Tsimikas S et al for the Myocardial Ischemia Reduction With Aggressive Cholesterol Lowering Study Investigators.Circulation.2004;110:1406-1412.Reinares L et al.Clin D

21、rug Invest.2002;22:1-8.Rosenblat M et al.Arterioscler Thromb Vasc Biol.2004;24:175-180.Kinlay S et al for the Vascular Basis Study Group.Am J Cardiol.2002;89:1205-1207.,高胆固醇血症患者N=30 随机给予饮食控制或阿托伐他汀(10 mg/d，治疗3天),0,1,2,3,Placebo,Atorvastatin,Berore,After,P0.01,0,10,20,30,40,50,Placebo,Atorvastatin,Bef

22、ore,After,43+15,45+12,46+15,32+6,血小板CD40L表达(AU),2+1,2+1,2+1,1.4+0.4,P0.05,凝血酶原片段 F1+2(nM),安慰剂,阿托伐他汀,安慰剂,阿托伐他汀,治疗前治疗后,治疗前治疗后,Sanguigni V,et al.Circulation 2005,CD40L炎性介质:可表达在活化血小板表面凝血酶原片段F1+2:血栓前状态分子标志物,阿托伐他汀具有一定的抗凝作用,大剂量阿托伐他汀组 血小板选择素 表达显著降低,J Am Coll Cardiol 2007;49:103542,阿托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,阿

23、托伐他汀40mg,阿托伐他汀10mg+依折麦布,血小板P选择素,大剂量阿托伐他汀的抗血小板作用更强,他汀早期/快速获益机制：-多效性,Ray KK et al.J Am Coll Cardiol.2005;46:1425-1433.,降脂以外作用机制(早期/快速作用),血脂相关(长期/较慢作用),内皮功能不全/激活,抑制,高凝/血小板激活,抑制,抑制,抑制,抑制,炎症/免疫激活,他汀,肝脏,胆固醇合成,斑块破裂/血栓栓塞,富含脂质的斑块,血栓,脂核,他汀,立普妥80mg/日显著降低卒中患者心脑血管事件风险,随机、双盲、安慰剂对照研究，随访4.9年6个月内发生过卒中/TIA的患者，n=4731，

24、立普妥80mg vs 安慰剂主要终点：首次发生致死性或非致死性卒中的时间建立在充分的抗血小板和抗高血压基础上的有利证据！,16%,P=0.03,23%,P0.001,35%,P=0.003,The SPARCL Investigators.N Engl J Med 2006;355:549-559.,阿托伐他汀能降低各类缺血性卒中亚型再发卒中风险,16,30,19,15,13,出血性亚组,HR:0.70(0.49,1.02),HR:0.81(0.57,1.17),HR:0.85(0.64,1.12),HR:0.87(0.61,1.24),HR:3.24(1.01,10.4),各卒中亚型再发卒中

25、风险的变化,Goldstein et al.Neurology.2007;Dec12 e-pub,阿托伐他汀用于有卒中病史患者的获益/风险,20,16,12,8,事件(%),阿托伐他汀N2365,4,阿托伐他汀N2365,安慰剂N2366,安慰剂N2366,11.2%,13.1%,14.1%,17.2%,P=0.03,P=0.002,主要冠脉事件,缺血性卒中,出血性卒中,无法归类的卒中,0,卒中,卒中和主要冠脉事件,The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559,卒中后72小时内尽早启动他汀治疗 显著改善近远期预后,Stroke p

26、ublished online Mar 3,2011;DOI:10.1161/STROKEAHA.110.596734,90,80,60,40,28,20,0,7,.6,.7,.8,.9,存活的可能性,时间（天）,*p=0.001,*p=0.002,*p0.0001,*p0.0001,*p=0.006,*p=0.003,.1,非他汀治疗,卒中前他汀治疗,卒中后急性期他汀治疗,卒中后72小时内尽早启动他汀治疗 有助于改善功能预后,1,2,3,5,0.2,0.4,0.6,0.8,4,卒中后7天,卒中后90天,卒中后1年,2.06(0.94-4.41),P=0.06,OR(95%CI),1.88(0

27、.91-3.91),P=0.09,1.69(0.84-3.39),P=0.14,功能预后更好,功能预后更差,Stroke published online Mar 3,2011;DOI:10.1161/STROKEAHA.110.596734,卒中后72小时内启动他汀治疗与功能预后改善(MRS 0-2分)的相关性,强化他汀治疗更多降低卒中风险,Stroke 2007;38:3198-3204Lancet Neurol 2009;8:45363,SPARCL-LDL-C亚组分析：依据指南，将LDL-C降幅50%或LDL-C降至70mg/dl，则卒中风险降低更多,LDL-C降幅50%,LDL-C降

28、至70mg/dl,卒中风险,31%(p=0.002),卒中风险,28%(p=0.0018),2009荟萃分析,强化 vs 标准降脂,卒中风险,13%(p=0.009),SPARCL全部人群卒中风险降低16%（p0.03）,SPARCL:立普妥80mg/日治疗5年显著降低卒中患者的心脑血管事件风险,16%,卒中,2010 中国缺血性卒中防治指南 伴有多种危险因素的缺血性卒中应强化他汀治疗,中华神经科杂志.2010;43(2):1-7.,肝脏和肌肉不良事件,阿托伐他汀n/N(%),安慰剂n/N(%),*连续2次测量,The SPARCL Investigators.N Engl J Med.2006;355:549-559,谨供参考 谢谢！,