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1、,抗肿瘤药物知识结构三维体系,抗肿瘤药物,不良反应,作用机制,分类,前言,从人类诞生伊始，肿瘤便一直伴随,美国科学家在12万年前的穴居人肋骨中发现了最古老的人类肿瘤（骨纤维异常增殖肿瘤）,2250年历史的男性木乃伊进行研究后发现，其骨盆和腰椎之间有高密度的圆形肿瘤,中国古代医学家,1676年，荷兰人Antony Van leeuwenhoek 发明了显微镜。由此使医学家认识到肿瘤是一种细胞疾病。,广义的“癌”（cancer）：泛指所有恶性肿瘤，包括癌、肉瘤、白血病等狭义的癌（carcinoma）：指上皮来源的恶性肿瘤乳腺癌、食道癌、结肠癌肉瘤（sarcoma）：间叶或结缔组织来源的恶性肿瘤骨肉

2、瘤、纤维肉瘤、脂肪肉瘤,肿瘤（tumor）,良性肿瘤,恶性肿瘤,流行病学,中国,-2012中国肿瘤登记年报,2012中国肿瘤登记年报覆盖了全国29个省、采纳了72个肿瘤登记处数据、覆盖人口8500万，以反映2009年我国肿瘤登记覆盖地区恶性肿瘤的发病和死亡水平。,中国肿瘤发病率和死亡率总体情况,每10万人中有286人患癌；一生中有22%的概率患癌症,每10万人有181人患癌死亡；一生中有13%的概率患癌死亡,每分钟就有6人被确诊为癌症，平均每5位癌症患者有3人死亡,总体肿瘤发病率和死亡率较高,中国肿瘤发病率和死亡率（按性别）,相比女性，男性癌症发病率和死亡率都高,肿瘤发病率：男女之比1.3:1

3、；肿瘤死亡率：男女之比1.65:1,患癌人群中，因患癌而死亡的概率，男性(71%)比女性(54%)高,一生中，男性患癌症概率为26%，女性19%,一生中，男性因患癌死亡概率为17%，女性为9%,中国肿瘤发病率和死亡率（按地域）,城市人口与农村人口相比，癌症发病率要略高，但一生中因患癌症死亡率要低：,发病率：城市与农村之比1.2:1；死亡率：城市与农村之比1.02:1,一生中，城市患癌症概率为22.23%，农村21.76%,一生中，城市患癌死亡概率为12%，农村为15%。,患癌人群死亡的概率，城市人口(60%)比农村人口(71%)低,中国肿瘤发病率和死亡率（按年龄）,发病率：50岁以上随年龄增加

4、而大幅上升，50岁以上占全部发病的80%以上；80-85岁最高,死亡率：60岁以上随年龄增加而大幅上升，60岁以上约占全部死亡的63%以上；85岁以上达到最高,中国排名前十肿瘤病种的发病率和死亡率（总体情况）,发病率与死亡率最高的均是肺癌,排名前十病种的发病率占比76.39%,排名前十病种的死亡率占比84.27%,中国排名前十肿瘤病种的发病率（按性别）,男性发病率最高的是肺癌，其次为胃癌、肝癌,女性发病率最高的是乳腺癌，其次为肺癌、结直肠癌,抗恶性肿瘤药物,20世纪40年代以前没有发现化学结构明了的肿瘤化学治疗药物,移植性动物肿瘤模型的建立和纯种动物的发现为抗肿瘤药物研究提供先决条件20世纪初

5、到30年代，肉瘤180，Walker癌肉瘤256，艾氏腹水瘤等动物模型相继建立。,化疗药物诞生：来源于化学战剂,空袭巴里是纳粹德国的轰炸机在1943年12月2日对意大利巴里的盟军部队及舰只的空中攻击行动。美国一艘被摧毁的船上秘密运载的芥子气泄露了出来，导致许多人中毒死亡。在治疗及尸检的时候医生发现他们均表现出不同程度的淋巴和骨髓抑制，白细胞都显著减少。,环磷酰胺、长春碱、铂类、蒽环、依托泊苷、紫杉醇.陆续用于临床，肿瘤的化疗时代开始,抗肿瘤药物研发历程,1,2,3,4,5,1940-50s氮芥甲氨蝶呤,TKI单抗,1980-90s紫杉醇吉西他滨,1960s5-FU环磷酰胺,1970s蒽环铂类,

6、基因治疗,外科手术,药物分类,根据作用周期或时相,根据作用机制,根据化学结构和来源,双击添加标题文字,根据作用周期或时相,氟尿嘧啶(5-FU)甲氨蝶呤(MTX)长春碱和紫杉类,烷化剂铂类抗生素,根据作用机制,干扰转录过程和阻止RNA合成(抗肿瘤抗生素),影响DNA结构与功能(烷化剂,抗肿瘤抗生素,拓扑酶抑制剂,铂类),调节激素平衡(激素类及抗激素类）,干扰蛋白质合成与功能(抗肿瘤植物药),干扰核酸生物合成(抗代谢药),2011年新编药物学（第17版）收编的抗肿瘤药物通用名98个，将其按来源及结构分为6个大类。,作用机制,还原,合成,转录,翻译,不良反应,共有的不良反应,骨髓抑制,多数化疗药物都

7、有不同程度的骨髓抑制，一般是中性粒细胞减少，其次出现血小板减少骨髓抑制明显的药物有：紫杉醇、长春瑞宾、铂类、蒽环、多数抗代谢药无骨髓抑制的药物：激素类，博来霉素，门冬酰氨酶,胃肠道反应,恶心、呕吐：顺铂、环磷酰胺、阿霉素、甲氨喋呤等。腹泻：5-FU、马法兰等 便秘：长春新碱,毛囊损害,皮肤及毛发损害，脱发,越活跃的组织，对化疗药物越敏感,特有的毒性反应,心肌毒性：蒽环类、顺铂、三尖杉酯碱,膀胱毒性：环磷酰胺（出血性膀胱炎）,肺毒性（肺纤维化）：博来霉素、环磷酰胺、白消安,神经毒性：长春新碱、紫杉醇、门冬酰胺酶,肝脏毒性：MTX、羟基脲、CTX、鬼臼毒素类,部分药物还可能导致过敏：博来霉素、门冬

8、酰胺酶、紫杉醇,目前常用的抗肿瘤药物(细胞毒）基本作用于异常代谢通路的下游，依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差，疗效有限，靶向药物的诞生，是肿瘤药物治疗的里程碑。,第一个上市的肿瘤靶向单抗,CD20抗原是一种B细胞分化抗原，仅位于前B细胞和成熟B细胞，它在95%以上的B细胞性淋巴瘤中表达，而在造血干细胞、血浆细胞和其他正常组织中不表达。,1997年12月FDA批准利妥昔单抗上市，用于恶性淋巴瘤的治疗。,通过ADCC、CDC作用与化疗药物协同作用,ADCC抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用；CDC补体依赖的细胞毒性作用,补充,抗体药物的命名,美国FDA

9、对生物学抗体的命名方法是:mab=单抗；xi=嵌合体；zu=人源化；li=免疫调节；tu=抗肿瘤；ci=心血管；U=人；O=鼠,例如,英夫利西单抗(infliximab)：xi：人鼠嵌合、li：免疫调节、mab：单抗-人鼠嵌合的具有免疫调节作用的单克隆抗体,阿达木单抗(adalimumab)：u：全人源、li：免疫调节、mab：单抗-全人源的具有免疫调节作用的单克隆抗体,利妥昔单抗（rituximab)：xi：人鼠嵌合、tu：抗肿瘤、mab：单抗-人鼠嵌合的具有抗肿瘤作用的单克隆抗体,第一个上市的TKI,伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细

10、胞的增殖和存活。,2001年5月FDA的批准伊马替尼上市主要用于治疗慢性髓性白血病（CML），随后有用于胃肠道间质肿瘤。,第9号染色体上的Abl原癌基因与第22号染色体上的Bcr基因相互易位形成融合基因，引起蛋白激酶持续性激活。,利用肿瘤组织或细胞所具有的特异性结构分子作为靶点,主要针对肿瘤细胞内一些特有的生物学标志或信号传导通道中重要的蛋白质,为了与传统的细胞毒药物(cytotoxic drugs)区别，这类药物又被称为细胞增殖抑制药(cytostatic drugs),靶点设计疗效,筛选疗效靶点,肿瘤靶向药物的定义,靶向药物的核心，即为特异性的靶点,一种肿瘤、一个靶点、一个药物一个药物、一

11、个靶点、多种肿瘤,细胞信号转导肿瘤新生血管生成,细胞周期、DNA损伤修复系统、泛素化-蛋白酶体系统、肿瘤代谢,就是针对性地瞄准一个靶位进行治疗“有的放矢的治疗”,器官靶向,把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。,细胞靶向,利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向,分子靶向,利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学上的差异，包括基因、酶、信号传导等，影响其功能，抑制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡,肿瘤分子靶向治疗药物分类,2004 年NCI分类Small molecular drugs Mon

12、ocolonal antibodies Apoptosis-inducing drugs Angiogenesis Cancer vaccines Gene therapy,小分子药物单克隆抗体抗凋亡药物抗血管抑制剂肿瘤疫苗基因治疗,目前临床上使用的靶向药物,表皮生长因子受体（EGFR）无疑是目前靶向药物的热点,EGFR 可被配体激活，EGFR活化可导致受体的二聚体化，从而启动细胞内信号传导反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程，主要影响为：*抑制细胞凋亡*促进细胞增殖*促进细胞的去分化*促进血管生成*促进细胞的转移和侵袭,Baselga.Eur J Cancer 2001:37 Suppl

13、4:S16-S22.,EGFR与肿瘤高度相关性,The epidermal growth factor receptor,表皮生长因子受体（EGFR）是隶属于erbB家族，其家族成员包括：EGFR（erbB1或HER1）、erbB2（HER2）、erbB3（HER3）、erbB4（HER4）,McAb作用机制细胞外结合受体抗体复合物细胞内摄取抑制表皮生长受体因子信号传道可能促进免疫反应,TKI作用机制细胞内结合阻止酪氨酸酶的激活抑制表皮生长受体因子信号传导,J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799,Erbitux西妥昔单抗Cetuxim

14、ab,70%人源，30%鼠源,95%人源，5%鼠源,泰欣生尼妥珠单抗Nimotuzumab,100%人源,Vectibix帕尼单抗Panitumumab,小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂如:厄洛替尼及吉非替尼,Anti-EGFR-Mab(Her1),Folkman,J.Tumor angiogenesis:therapeutic implication.N.Engl.J.Med.1971.285：1182-1186.,Judah Folkman 教授肿瘤血管生成理论之父,抗血管生成药物,抗肿瘤血管生成,血管内皮生长因子（VEGF）对肿瘤定植、远端转移有决定性作用,The vascular end

15、othelial growth factor,J Clin Oncol,Vol 21,Issue 14(July),2003:2787-2799,主要分布于肿瘤血管内皮表面，调节肿瘤血管的生成并影响微血管的数量,VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3,主要分布于肿瘤血管内皮表面及原发性肿瘤细胞表面，调节肿瘤血管的生成,分布于淋巴管内皮表面，调节肿瘤淋巴管的生成,VEGFR,VEGF旁分泌、自分泌方式特异性地刺激血管内皮细胞增殖和迁移,Avastin使非小细胞肺癌（非鳞癌）生存期延长,两个关键点,注重个体化治疗,J Guillermo Paez科学杂志2004年,Thomas Lynch新英格

16、兰医学杂志2004年,EGFR基因型突变对疗效的影响,有效人群、无效人群、毒性人群,Her2受体与曲妥珠单抗（赫赛汀）,正常乳腺组织细胞的Her-2基因在细胞膜表达Her-2受体,某些乳腺癌，Her-2 基因过表达，过量Her-2受体促进癌细胞生长,Herceptin为阻断Her-2受体的抗体，阻断肿瘤细胞的生长,Her2-：无治疗靶点,K-ras变异和恶性肿瘤的抗-EGFR 治疗,常规化疗药物目前仍不可替代,传统的治疗手段仍然是临床治疗第一选择，化疗药以产品数量计占有最大的癌症治疗市场化疗药市场在2004-2013年内会显示稳定的成长，年均增速8.8%,对绝大多数肿瘤有效,1470亿美元,2

17、200亿美元,联合优势降低有效药物剂量减少毒性 克服细胞毒类药物对细胞内某些信号通路激活对抗肿瘤作用造成的影响,目前临床常用靶向药物仍以联合常规化疗药物为主要治疗方案,化疗理论基础,细胞周期,方案形成,询证,表皮，呼吸、消化、生殖道粘膜上皮，淋巴造血细胞等也属于增殖细胞群,神经元、骨骼肌、心肌细胞,化疗药物代谢动力学,细胞增殖动力学,细胞周期和临床用药细胞周期S期细胞对CCSA敏感M、G1、G2期细胞对CCNSA 和放疗敏感CCSA：连续用（时间依赖性）CCNSA：大剂量应用(剂量依赖性）先用CCNSA，后用CCSA药物，如FOLFOX4，CHOP方案,奥沙利铂 85mg/m2 iv gtt

18、d1 2h（CCNSA先用，剂量依赖，一次给药）亚叶酸钙 200mg/m2 iv gtt d1 2h氟尿嘧啶 400mg/m2 iv d1、d2（CCSA）氟尿嘧啶 600mg/m2 泵入（连续22h）d1、d2（CCSA后用，时间依赖，连续用）,例：FOLFOX4,Gompertzian增殖曲线在肿瘤的初期，肿瘤细胞群生长呈指数式，即倍增时间短。随着肿瘤体积的增大，倍增时间逐渐延长。,在细胞生长的初始阶段，细胞的增殖比起细胞的丢失要快，但细胞增殖速度很快减慢。这与细胞增殖的分子调控、细胞凋亡及组织几何学有关，对正常细胞及恶性细胞均适用,Norton-Simon剂量密集假说化疗后，肿瘤体积缩小

19、的速度与肿瘤再生长的速度成正比。化疗前肿瘤负荷越小，对数杀伤作用越强；但如果细胞未被完全消灭，则肿瘤组织生长回原来大小的速度也越快即残余肿瘤细胞生长速度也越快。,提示：实体瘤很多细胞处于G0期，对药物敏感度较低，故提高化疗剂量强度不能杀死这些细胞在常规治疗间歇期，这些细胞重新回到细胞循环周期中只能通过反复化疗和剂量密集化疗来杀死这些细胞,瘤体越大，增长越慢，瘤体越小，增长越快，合适的剂量密度关乎疗效,实例：一项期临床前瞻性随机试验（C9741）比较剂量密集疗法和传统模式疗法，序贯疗法和联合化疗在淋巴结阳性的原发性乳腺癌患者的疗效,P=0.58,P=0.010,DFS(N=1973),OS(N=

20、1973),P=0.013,P=0.48,结果显示剂量密集化疗和传统3周化疗相比提高了无病生存率（RR=0.74，P=0.010）和总生存率（RR=0.69，P=0.013）,关于高剂量化疗增加剂量可以杀死更多肿瘤细胞，但是化疗间歇期肿瘤细胞增殖也增快,关于交替化疗耐药性学说认为交替化疗可以降低肿瘤细胞对后用方案的耐药性，但交替化疗使同一化疗方案间歇期延长，从而影响了疗效。,交替化疗不是剂量密集化疗！,化疗用药顺序,三个原则相互作用原则：化疗药物的相互作用，是否会增加疗效或毒性刺激性原则：刺激性大者先用细胞动力学原则：CCNSA先用，CCSA后用，如FOLFOX4,例：阿霉素和紫杉醇先用阿霉素

21、，后用泰素（因两者的代谢均在肝内羟基化，合用紫杉醇可能使阿霉素清除率减少，增加心衰发生率）,顺铂和紫杉醇顺铂和紫杉醇合用时，顺铂会延缓泰素的排泄，因此须先用紫杉醇,顺铂和长春瑞滨长春瑞滨刺激性大先用，后用顺铂,依据基因多态性调整药物使用，制定个体化的治疗方案，是未来抗肿瘤药物的用药趋势,例：UGT1A*28相关的伊立替康疗效,Innocenti et al,J Clin Oncology 22:1-7,2004,UGT1A：尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A,询证医学与肿瘤化疗,肿瘤的发生、转移机制未明，对化疗药物的反应千差万别，化疗药物种类繁多、化疗方案多样、新药频出。我们如何给患者选择获益最大的

22、方案？,晕,循证医学是目前最有效也最科学的方法！,例：蒽环在乳腺癌患者辅助化疗中的治疗地位,Node-positive,pre-and perimenopausal patients with lumpectomy or mastectomy from 1985-1993(N=710),C 75 mg/m2 PO QD Days 1-14E 60 mg/m2 IV Days 1 and 8 F 500 mg/m2 IV Days 1 and 8every 4 weeks x 6*,C 100 mg/m2 PO QD Days 1-14 M 40 mg/m2 IV Days 1 and 8 F

23、600 mg/m2 IV Days 1 and 8 every 4 weeks x 6,Levine MN,et al.J Clin Oncol.1998;16:2651-2653.,蒽环优于CMF,更大样本的临床试验,+统计学差异(p0.05),NIH 共识申明,“与不含蒽环类药物相比较，辅助化疗中含有蒽环类（例如阿霉素或表阿霉素）能显著改善预后”,例：非小细胞肺癌一线方案的荟萃分析13个随机试验(其中12个150例),分析结果表明：各方案中位生存时间和1年生存率无显著差异，但每种方案的毒副反应有所不同，我们应根据具体情况选择个体化的治疗方案。如果患者血小板较低，应避免卡铂+健择方案；当患者

24、有糖尿病时，则应避免用含紫杉醇药物,支持治疗,癌痛,不良反应对抗,反对的声音：发达国家可治愈的肿瘤在50以上，近5年来美国的癌症死亡总数在逐渐下降。我国大约有2030左右的肿瘤可以彻底治愈，这一比例仍然在提高。,仔细想想：无论国外还是国内，对肿瘤治愈贡献最大的不是层出不穷的“新技术”，而是传统手术对早期病灶的切除；在美国治愈的50肿瘤患者中，医疗制度的改善、科学知识的普及和全民的保健起了决定作用。,人类对大量中晚期肿瘤的治疗仍然处于在黑暗中摸索的状态,医院：不少中晚期癌症患者和患者家属面临着“人财两空”的结局，迁怒于医院和医务人员。能活就活（家属的意愿、“新方案”、各种“高大上”的支持治疗）,

25、患者：你在观察，我在体验！我就是一个能够喘气的瘤子我们想得到的：治疗、关怀、贡献、优逝,“你知道她的眼睛是什么颜色么？-一个失去了妻子的丈夫对经治医生的诘问,回头看看，我们已经走的太久太远，竟然忘了为什么出发,医学有时似乎主要由对发展它的技术能力感兴趣的精英所领导，而他们很少考虑医学本身的目的和价值，甚至个体的痛苦。,治疗价值？,肿瘤治疗需要人文关怀！,诊断,中期,早期,晚期,死亡,既往观念,现在观念,姑息治疗,WHO定义姑息治疗医学是对那些对治愈性治疗不反应的病人完全的主动的治疗和护理控制疼痛及有关症状，并对心理、社会和精神问题予以重视其目的是为病人和家属赢得最好的生活质量姑息治疗同样适用于

26、早期肿瘤病人，将姑息治疗与抗肿瘤治疗相结合,确保抗肿瘤治疗只用于可获益阶段-WHO控制肿瘤纲要,姑息治疗的三个阶段,目的改善癌症患者的生存质量；帮助癌症患者以较平静的心境和较强的毅力面对困难；帮助癌症患者积极生活直至死亡；帮助癌症患者家属面对现实，承受打击,既不促进也不推迟死亡，反对放弃治疗；反对过度治疗；反对安乐死；反对任何不尊重生命的做法,主要内容疼痛(64%)厌食(34%)便秘(32%)疲倦(32%)呼吸困难(31%)疼痛以外其他症状的处理虚弱、乏力、恶心、呕吐、咳嗽、口干、腹泻、便秘、呼吸困难、吞咽困难、焦虑、抑郁等,生活质量：早期姑息治疗组优于标准治疗组,抑郁状况：早期姑息治疗组低于

27、标准治疗组,Jennifer S,et al.New Engl J Med 2010;363:733-42.,早期姑息治疗可以延长非小细胞肺癌患者生存期超过2个月,生存期（中位数）:,早期姑息治疗（11.6月）标准治疗（8.9月）,疼痛是组织损伤或潜在组织损伤所引起的不愉快感觉和情感经验,世界卫生组织（WHO）和国际疼痛学会（IASP）,什么是疼痛？,将疼痛列为心率、血压、脉搏、呼吸之外的第五大生命体征；,美国疼痛学会,“慢性疼痛本身就是是一种疾病”,第10届IASP，与会专家达成共识,以时间的不同分类,以性质的不同分类,癌痛-原因,躯体因素社会-心理因素恐惧、焦虑、抑郁、愤怒、孤独,临床评估

28、,要点相信患者对疼痛的主诉；估计疼痛程度；评估患者精神状态；详细记录疼痛病史；,对患者疼痛程度疼痛评估是疼痛控制的关键点，是规范化使用止痛药物的基础！,仔细进行体检；搜集其他有关资料；首次镇痛方法因人而异；治疗疼痛后的再评估。,疼痛程度评估在评估过程中，患者的主述是医师的主要依据,划一条横线(一般长为10cm)，一端代表无痛，另一端代表最剧烈疼痛，让患者自己在线上的最能代表其疼痛程度之处打叉。自无痛端至患者划线的交叉点间的距离(mm)作为疼痛指数。,常用评估方法-VAS,无痛,最痛,疼痛程度,划线处,常用评估方法-NRS,常用评估方法-VRS,109876543210,重 持续性剧烈疼痛，睡眠

29、严重受到干扰，必须使用镇痛药，自主神经紊乱或被动体位中 持续性疼痛，睡眠受到干扰，要求使用镇痛药轻 可忍受的疼痛，能正常生活，睡眠基本不受干扰无,解释每一张脸孔代表所感受疼痛的程度，要求患者选择能够代表其疼痛程度的表情Wong-Baker 脸适用于3岁及以上人群或认知能力障碍的成年人,评估常用方法-脸谱法,三阶梯方案的指导原则,按阶梯给药,按时给药,口服给药,注意具体细节,剂量个体化,按阶梯给药,STEP-1,STEP-2,STEP-3,NSAIDs(对乙酰氨基酚、阿司匹林)辅助用药,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物,轻度疼痛,一阶梯药物疼痛控制不佳时,重

30、度疼痛,辅助用药因其药理作用相对独立，故可存在于所有阶梯用药中,Step-1,Step-2,Step-3,按时给药误区：痛的时候再吃，好了就马上停药，不会成瘾还节省费用。,过量镇痛疼痛,浓度,时间,过量镇痛疼痛,浓度,时间,不按时,按时,口服给药口服是癌痛治疗的最佳选择，能口服的患者尽量选择口服。患者依从性高，利于长期服药（肿瘤疼痛是长期过程）；药物吸收规律，血药浓度稳定；不易成瘾及产生耐药（不产生瞬时峰）；简单、经济、方便，易于调整剂量；疗效确切、安全性高；,剂量个体化评分相似的患者使用同一种药物，剂量相差数倍。麻醉药品的敏感度个体间差异很大，所以阿片类药物并没有标准量。凡能使疼痛得到缓解的

31、剂量就是正确的剂量；个体化剂量滴定的关键是详细观察、剂量充分并及时调整剂量；,SFDA,“对癌症患者镇痛使用吗啡应由医师根据病情需要和耐受情况决定剂量”（即不受药典中关于吗啡极量的限制）。-中国药典（2000年版）临床用药须知中补充内容。,注意具体细节误区：只要把痛止住就行了，其他的方面没有必要刻意追求。对用止痛药的患者要注意监护，密切观察其反应，目的是要患者能获得最佳疗效而发生的副作用最小；应有如下体现：止痛药（剂量调整）；辅助用药（是否合用，不良反应）；爆发痛用药（剂量确定、剂型选择）；预防不良反应用药（泻药、纳络酮）。,WHO基本原则 按阶梯给药尽量口服按时给药个体化注意具体细节,WHO

32、三阶梯与NCCN 指南,新的NCCN指南按阶梯给药二阶梯弱化尽量口服按时给药短效阿片滴定灵活个体化注意具体细节,癌痛综合征的其他干预措施；阿片类药物的用药原则、处方、滴定和维持；阿片类药物副作用的处理；神经病理性疼痛的辅助镇痛药物；社会心理支持；患者与家属宣教；非药物治疗；非甾体类抗炎药；对乙酰氨基酚处方；改善疼痛处理的专科会诊；介入治疗策略.,弱化二阶梯用药，提示癌痛患者避免使用曲马多、可待因,为何弱化第二阶梯？,曲马多为弱阿片受体激动剂，有部分去甲肾上腺素和5-HT再摄取抑制作用，用于轻中度疼痛为避免中枢毒性，推荐的日剂量上限400mg/天即使是最大剂量，曲马多的镇痛效果依然不如吗啡,13

33、版NCCN指南中剂量转化表删除曲马多的换算率,可待因发挥镇痛作用需代谢为吗啡，吗啡-6-葡糖苷酸等相当一部分人群不进行此代谢，可待因无法发挥镇痛作用；对于这类人群应避免使用可待因,占肝脏酶总量的2%9%,却参与20%30%药物的代谢,包括抗抑郁药、抗心律失常药、抗精神病药、镇痛药等,剂量滴定之所以称这种剂量调整方式为滴定，是因为它与化学中的滴定反应有共同点-即用分割的小剂量来找出合适的总量,国内滴定研究表明：90%的患者仅需1-2轮滴定至完全无痛，没有患者滴定超过4轮(4小时),病例（来源于教学案例）患者男，53岁，以“直肠癌治疗后3年，右下肢酸麻痛1周”为主诉步行入院。患者3年前于外院诊断为

34、“直肠癌”，予行手术治疗和术后化疗。入院前1周出现腰骶部及右下肢酸麻痛，在家自行服用“英太青”，症状反复，夜间略明显，影响休息。入院前30分钟出现腰骶部剧烈疼痛。本次入院后，完善辅助检查，诊断考虑：“直肠癌根治术后、化疗后腰骶部骨转移”。,疼痛评估部位：腰骶部性质：酸麻痛程度：剧痛，NRS 8分持续性缓解方式：无放射痛：无,连续观察24小时：患者自觉舒适疼痛评分维持于2分以下没有明显的不良反应对疼痛治疗满意,计算出前24小时口服吗啡的总量为60mg转换成美施康定60mg/24h，即30mgq12h口服同时处方爆发性疼痛剂量：即释吗啡 10mg（前24小时吗啡总量的10%20%）,止痛性放射治疗

35、、帕米膦酸二钠、果导、胃复安及维生素B6、精神、心理及社会因素的支持爆发性疼痛给予止痛药的第六天出现一次爆发性疼痛（放射治疗的第三天），考虑放射性水肿。处理：给予爆发性疼痛的处方剂量，配合地塞米松10mg抗炎抗水肿治疗。经处理后，疼痛很快得到缓解。,化疗药物,生长活跃,骨髓造血细胞,皮肤及附属器,消化道粘膜,治疗作用,化疗相关性呕吐（CINV）,脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎虚弱，精神抑郁无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗更改治疗方案,恶心、呕吐最令肿瘤患者恐惧的经历,增加家属的心理负担加重经济负担增加护理工作量,化疗药物致吐风险分级,呕吐发生机制,发生机制异常复杂，至今仍未彻底阐明,呕吐的类型,d

36、1,d2,d3,d4,d5,d6,d7,急性呕吐用药后数分钟到数小时内出现，一般24小时内缓解，一般用药后5-6小时最高峰,迟发性呕吐用药24小时后出现，常见于DDP，CBP，奥沙利铂,CTX和ADM。DDP引起的迟发性呕吐常于给药后48-72小时达最高峰，可持续6-7天。,呕吐的类型,d1,d2,d3,d4,d5,d6,d7,预期性呕吐在前一次化疗中出现恶心/呕吐的病人，在下一次化疗开始前就出现恶心/呕吐。属条件反射，发生率18%-57%，常以恶心为主，年轻人发生率高于老年人。,突破性呕吐指在给予预防性止吐治疗后仍出现的且需解救治疗的呕吐。,难治性呕吐指预防性或解救性止吐治疗均失败的病人。,

37、影响呕吐的因素化疗药物的种类，剂量，给药途径和方法既往化疗史性别：女性病人呕吐重年龄：年轻人呕吐重，儿童和老年人呕吐轻乙醇暴露：常大量引酒者呕吐轻,参与呕吐的神经递质,参与呕吐的神经递质,多巴胺受体阻滞剂：甲氧氯普胺，多潘立酮,5HT3受体拮抗剂（司琼类）,NK-1受体拮抗剂：阿瑞吡坦,VB6,抗组胺药（苯海拉明）,氯丙嗪,糖皮质激素、苯二氮卓、屈大麻酚.,补充足够的水及电解质仍然是最好的、最安全的治疗方法之一,5-HT3受体拮抗剂通过阻断5-HT3受体而发挥止吐作用,第一代5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体的亲和力相似，半衰期均9小时对急性恶心/呕吐疗效确切对迟发性呕吐控制不佳对预期性恶心

38、/呕吐控制不佳常见的不良反应：头晕/头痛、腹部不适、便秘、嗜睡、腹泻、偶有转氨酶升高,第二代5-HT3受体拮抗剂与5-HT3受体的亲和力较已有的其它5-HT3拮抗剂强30-100倍药物血浆半衰期长达40小时对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显好于第一代拮抗剂,神经激肽1（NK-1）受体拮抗剂存在于中枢神经系统的孤束核和最后区里存在于胃肠道内的神经元里，少部分与5-HT共同存在于嗜铬细胞参与了致吐过程，通过NK1受体发挥作用阿瑞吡坦（Aprepitant）为NK1受体的拮抗剂，阻断P物质的结合位点与5-HT3受体拮抗剂和地塞米松联合增加对高致吐

39、性化疗药物引起的急性和迟发性呕吐的疗效通常不单独应用,2个随机试验证实常规的止吐方案联合Aprepitant增加对高剂量顺铂所致急性和迟发性呕吐的控制,对照组（n=516),Aprepitant组（n=522）,昂丹司琼 32mg,d1地塞米松 20mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4,Aprepitant 125mg,po,d1，80mg,d2-4昂丹司琼 32mg,d1地塞米松 12mg,iv,d1,8mg,po,bid,d2-4,Cancer.2005 Aug 15;104(4):864-8,糖皮质激素止吐机理不明，地塞米松最常用急性呕吐增加5-HT3受体拮抗剂的疗效5-20

40、%推荐用法:化疗前静脉单次12-20mg迟发性呕吐:控制率45左右地塞米松 8mg,po bid.不良反应体液潴留,情绪改变,失眠,胃溃疡,血糖升高,止吐治疗-高致吐方案NCCN推荐三药联合方案,d1,d2,d3,d4,Aprepitant，125mg，口服昂丹司琼 16-24 mg PO or 8-12 mg(最大 32 mg)IV帕洛诺司琼 0.5mg PO 或 0.25 mg IV Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下，q4 orq6h,Aprepitant 80 mg,口服,地塞米松:8 mg,口服 or IV，d 2-4 Lorazepam 0.5-2

41、mg PO or IV or 舌下，q4 orq6h,止吐治疗-中致吐方案NCCN推荐二、三药联合方案,d1,d2,d3,d4,5-HT3受体拮抗剂+地塞米松或：Aprepitant（选择病人）+5-HT3受体拮抗剂+地塞米松,Aprepitant 80 mg,口服,地塞米松:8 mg,口服 or IV，d 2-4 Lorazepam 0.5-2 mg PO or IV or 舌下，q4 orq6h,可视情况选择下列方案,地塞米松 8mg,po/iv,qd,或4mg,po/iv,bid(首选）5-HT3受体拮抗剂单药口服或静脉胃复安 0.5mg/kg,po/iv,q6h,或20mg,qid苯海

42、拉明 25-50mg,po/iv,q4-6h,止吐治疗-轻度/轻微致吐一般不推荐预防止吐药物如化疗后出现恶心/呕吐，推荐以地塞米松或胃复安止吐方案地塞米松 12 mg PO or IV daily丙氯拉嗪10 mg PO or IV 每4或6h胃复安 10-40 mg PO or IV 每4或6h劳拉西泮 0.5-2 mg PO or IV 每4或6h prnH2受体阻滞剂或质子泵抑制剂,骨髓抑制,定义化疗所致骨髓中的血细胞前体的活性下降化疗副反应中最常见和最严重的一种主要表现为白细胞和血小板的减少，对红细胞的影响较小,因粒细胞平均生存时间最短，约为6-8小时，因此骨髓抑制常最先表现为白细胞下

43、降;血小板平均生存时间约为5-7天，其下降出现较晚较轻;而红细胞平均生存时间为120天，受化疗影响较小，下降通常不明显,分度世界卫生组织抗肿瘤药物急性及亚急性毒性反应分度标准,多数化疗药物所致的骨髓抑制，通常见于化疗后1-3周，约持续2-4周逐渐恢复，并以白细胞下降为主，可有伴血小板下降，少数药如吉西他滨、卡铂、丝裂霉素等则以血小板下降为主。,特点,血小板,红细胞,粒细胞,化疗停药后一周左右出现，至停药10-14日达到最低点，在低水平维持2-3天后缓慢回升，至第21-28天恢复正常，呈U型,比粒细胞降低出现稍晚，也在两周左右下降到最低值，其下降迅速，在谷底停留时间较短即迅速回升，呈V型,出现的

44、时间更晚，程度也较轻,临床主要对抗药物：集落刺激因子,集落刺激因子（colony stimulating factor,CSF）刺激不同造血细胞系或不同分化阶段的细胞形成细胞集落分类粒细胞CSF（G-CSF）巨噬细胞CSF（M-CSF）粒细胞和巨噬细胞CSF（GM-CSF）多重集落刺激因子（multi-CSF,又称IL-3）红细胞生成素（EPO）,剂量密集型化疗方案的药物支持基础,CSF在肿瘤化疗中的作用有效地防治化疗导致的中性粒细胞减少减轻化疗后粒细胞减少的严重程度缩短化疗后中性粒细胞减少的持续时间降低由于中性粒细胞减少引起的感染等并发症的发生几率使化疗可以按计划如期进行，提高了化疗的安全性

45、，并且使患者可以接受足量化疗,用药原则,一般不需要处理，多可自行恢复,动态观察,必须进行药物干预,预防性用药目的:最大限度减少化疗引起的骨髓抑制适应症曾发生过骨髓抑制,特别是IV度骨髓抑制历史化疗剂量密度增加时特殊情况年龄大于65岁,全身营养状况差大范围放疗骨髓受侵开放性伤口或活动性感染,治疗性用药化疗后出现骨髓抑制通常，WBC在20000，NEU在10000-15000时，可以开始升白治疗治疗终点安全度过白细胞最低点而开始回升后下次化疗方案开始前至少48小时,化疗前和化疗期间不能同时用药，不难理解，如果在化疗前或化疗期间用药,由于CSF 动员骨髓的造血细胞增殖，骨髓对化疗特别敏感，导致严重骨

46、髓抑制。,特别注意,化疗药物的外渗,定义发疱剂或刺激性药物外渗漏至皮下组织，可能引起疼痛、溃疡或坏死化疗药物对血管和组织的刺激程度不同，其外渗的后果和处理方法也不一样。国内外学者一致认可依据化疗药物对血管的刺激性将其分为非发疱剂、刺激性药物和发疱剂三大类。,安吖啶、MMC、米托蒽醌局部冷敷1h，后每日数次，每次15min，DMSO局部使用，每天4-6次，7天长春碱类病灶周围皮下或皮内注射透明质酸酶（1500IU/ml溶于10mlNaCl），热敷（干敷），第一次1h，以后4次/d，每次20min顺铂干燥冷敷1h，后每天4-6次，每次15min，DMSO局部使用，每天4-6次，7天,蒽环冷敷+DM

47、SO（既往）进展-右雷佐生（Savane）不推荐DMSO联用，d1d2:1000mg/m2，d3:500mg/m2,疗效有限，预防为主！,蒽环类药物心脏毒性防治专家共识Expert Opinion on The Prevention and Cure of Anthracyclines Cardiotoxicity（2011 中国版）(Chinese Version 2011),药物心脏毒性并非小概率事件,蒽环类药物的最大累积剂量,阿霉素累积剂量与心衰发生的关系,Ann.Intern.Med.1979;91:710-717.,Cancer 2003;97:2869-2879.,8 个心脏保护药

48、物的随机对照研究N-acetylcysteine(1 study;54 pts),phenetylamines(2 studies;100 pts),coenzyme Q10(1 study;20 pts),vitamin E C N-acetylcysteine(1 study;14 pts)L-Carnitine(1 study;40 pts)Carvedilol(1 study;50 pts)Amifostine(1 study;28 pts)Dexrazoxane(10 studies;1619 pts).,Cochrane Database Syst Rev.2011;6:CD003

49、917,除右丙亚胺，其他心脏保护药物对蒽环所致心脏毒性都无明显的保护作用。,右丙亚胺（DZR）使用方法及注意事项使用时间第1次使用蒽环类药物前联合应用DZR，可以有效预防蒽环类药物心脏毒性。使用剂量推荐DZR:ADM=20:1,DZR:DNR=20:1,DZR:EPI=10:1,DZR:MIT=50:1使用方法用专用溶媒乳酸钠配置后，再用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液稀释至200ml,快速静脉输注，30分钟内滴完，滴完后即刻给予蒽环类药物。,蒽环类药物心脏毒性重在预防！,小结生物学性、心理学性、社会学性,药物仅仅涵盖生物学方面，肿瘤如是，其它疾病也是！,谢谢 您的聆听！,Thanks,期待与您交流！,