8细胞增殖分化异常与疾病3精选文档.ppt
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1、200多种细胞 约1014个细胞,1个细胞,2,3,200多种细胞 约1014个细胞,1个细胞,“细胞凋亡”,胃癌手术后肿瘤细胞转移患者(患者处于恶液质状态),瘤细胞为什么会发生?,6,细胞增殖的概述,细胞增殖异常与疾病,细胞周期及其调控,细胞周期调控异常与疾病,调控细胞周期与疾病的防治,细胞增殖(cell proliferation),细胞分化(cell differentiation),细胞通过生长和分裂使细胞数目增加,使子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程。,细胞通过分裂增殖产生结构和功能上有特定差异的子代细胞的过程。,两者关系:相互关联 但有所不同,基因型相同 细胞表型不同,8,生命延
2、续的保证生长发育的基础维持细胞数量稳态,细胞增殖分化生物学意义,参与创伤修复,细胞周期(cell cycle),指细胞从一次分裂结束,到下一次分裂终了的过程或间隔的时间。,细胞增殖是通过细胞周期来实现,G1期:DNA合成前期 S期:DNA合成期 G2期:DNA合成后期 M期:有丝分裂期,图1 细胞周期过程,特点:单向性阶段性检查点微环境影响,机体活细胞分类:周期性细胞(连续分裂细胞)G0期细胞(休眠细胞)终端分化细胞(不分裂细胞),2001年10月8日美国人LelandHartwell、英国人Paul Nurse、TimothyHunt因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖,利兰.哈
3、特韦尔 保罗.诺斯 蒂莫西.亨特,Controlling Genes CDKs cyclins,细胞周期的调控,13,细胞周期自身调控,CDK cyclinCDI,检查机制,“检查站关卡”,周期素(cyclin)“油门”,特点:呈周期性波动,功能:激活相应CDK,驱动该期前进,Cyclin至少有8种,分三大类,:cyclin D,E等,:cyclin A等,:cyclin B等,性质:属丝氨酸/苏氨酸蛋白酶类型:CDK家族有9种成员(CDK19)CDK的激活是细胞周期运行的直接动力-CDK与相应的cyclin结合才能被激活-不同阶段有相应的cyclin/CDK,周期素依赖性激酶(CDK)“引擎
4、”,Cyclin周期变化图,细胞增殖异常,不同阶段的cyclin/CDK复合物,CDK1/CycB,CDK活性的影响因素,CDK,20,Ink4 Kip,结构特点,组成成员,作用特点,周期素依赖性激酶抑制因子(CDI)“刹车”,可特异性抑制CDK的活性,21,在生物进化过程中,细胞发展出一套保证细胞周期中DNA复制和染色体分配质量的检查机制。,细胞周期检查点(checkpoint)“关卡”,22,G1/S检查点,S/G2期检查点,细胞周期检查点,G2/M检查点,M/G0检查点,P53促进CDI中的P21cip1表达,当DNA损伤后,使P53磷酸化,磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转录,P
5、21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合,抑制CDKs的激活,阻滞G1/S的过渡,为DNA修复提供足够时间。,【Check mechanism】,24,其它因素,细胞外信号对细胞周期的调控,促cyclinD的合成及下调CDI的合成,抑制信号:TGF-等,增殖信号:肽类生长因子等,下调cyclin和CDK等表达,诱导CDI产生,G1期存在一个“限定点”(restriction point),它决定细胞是否进入周期。这主要受细胞外信号的调控。,27,丝/苏氨酸蛋白激酶型受体,TGF-,TGFR,细胞膜,胞浆,胞核,TGF-途径对细胞增殖的负调控作用,28,驱动机制,检查机制,自 身 调
6、 控,胞外信号 调控,细胞周期调控,29,细胞周期调控异常,恶性肿瘤、家族性红细胞增多症、前列腺肥大等,糖尿病肾病、神经退行性疾病、再生障碍性贫血等,细胞周期调控异常与疾病,30,细胞增殖过度与肿瘤,肿瘤细胞恶性增殖的机制,细胞周期调控异常与疾病,31,驱动机制,检查机制,CDI,-,肿瘤细胞恶性增殖的机制,1细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达(Over expression of cyclins)肿瘤的发生与cyclin(D、E)过量表达有关。【Cyclin D1(Bcl-1)过表达原因】(原癌基因)基因扩增(Cyclin D1过表达的主要机制)乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin
7、 D1基因扩增过度。,细胞增殖异常,染色体倒位(Chromosome inversion)Cyclin D1基因倒位于甲状旁腺启动子控制下 Cyclin D1蛋白合成 染色体易位(Chromosome translocation)甲状旁腺腺癌 Bcl-1 t(11:14)(q13:q32)易位 Cyclin D1受Ig重链基因增强子影响 Cyclin D1表达,(p15:q13),细胞增殖异常,细胞增殖异常,细胞增殖异常,黄芪和三七主要有效成分配伍对氧化损伤所致的细胞凋亡及其活性氧、线粒体膜电位的影响纳米雄黄对肺癌A549细胞增殖影响及其机制的探讨丹参酮A磺酸钠对胰腺癌BX-PC-3细胞系增殖
8、与细胞周期调控因子表达的影响,39,细胞凋亡异常与疾病,概述,细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,41,核固缩或碎裂凋亡小体形成(apoptotsis body),细胞皱缩出芽染色质边集,炎症反应,无炎症反应,apoptosis,细胞肿胀细胞结构全面 破坏,细胞凋亡与坏死形态学改变的差别,43,细胞凋亡的生化改变,内源性核酸内切酶的激活,DNA片段化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,凋亡蛋白酶caspase的激活,核小体,30nm,染色质的基本结构,细胞凋亡的生化改变,内源性核酸内切酶的激
9、活,DNA片段化,DNA双链在核小体连接区被核酸内切酶切割而断裂成180-200bp或其整倍数的片段。,电泳呈特征性的“梯”状条带(ladder pattern),“梯”状条带(ladder pattern),坏死条带,细胞凋亡的生化改变:,内源性核酸内切酶的激活,凋亡蛋白酶caspase的激活,灭活凋亡抑制蛋白分解与细胞骨架构成相关的蛋白直接作用于细胞结构使之解体瓦解核结构成核碎片,含半胱氨酸的门冬氨酸特异水解酶(cysteine-containing aspartate-specific protease),细胞凋亡异常,表1 细胞凋亡与细胞坏死的比校,凋亡 坏死,性质 生理性或病理性,特
10、异性 病理性,非特异性,诱因 较弱刺激 强烈刺激,凋亡小体 有 无,基因调控 有 无,形态变化,生化特点,52,细胞凋亡异常与疾病,概述,细胞凋亡的过程与调控,细胞凋亡失调与疾病,细胞凋亡与疾病的防治,细胞凋亡异常的发生机制,53,细胞凋亡的过程与调控,apoptosis,凋亡过程与调控,凋亡过程,+受体,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡诱导因素,死亡信号,凋亡相关基因激活,DNase激活Caspases激活,巨噬细胞吞噬分解凋亡细胞,基因激活,apoptosis,凋亡过程与调控,凋亡过程,受体,cAMPCa2+神经酰胺,凋亡相关基因激活,信号转导,细胞膜,细胞核,Dnase激活Caspases
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