3解热镇痛药和非甾体抗炎药文档资料.ppt
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1、第三章解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents,作用机制-选择性地抑制环氧合酶(COX)和(或)脂氧化酶(LOX)的活性,阻断或减少前列腺素类(PGs)和(或)白三烯类(LTs)的生物合成与释放,从而发挥解热、镇痛、抗炎作用。作用于下丘脑体温调节中枢,抑制前列腺素的生物合成解热抑制外周组织前列腺素的生物合成镇痛抑制白三烯的生物合成抗炎,解热镇痛药和非甾体抗炎药作用机制示意图,致痛物质,H+,Ca2+,K+组织胺5-羟色胺缓激肽前列腺素P物质,致炎物质,区别,第一节 解热镇痛药Ant
2、ipyretic Analgesics,作用使发热的体温恢复正常缓解疼痛(钝痛)分类水杨酸类:阿司匹林乙酰苯胺类:扑热息痛吡唑酮类:安乃近,一、水杨酸类,早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮(水杨苷)可以减轻疼痛。1838年,从水杨树皮中提取水杨苷水解氧化得到水杨酸,1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。,水杨酸的酸性比较强(pKa3.0),即使将其制成钠盐后,对胃肠道的刺激仍比较大。1886年,水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年首次合成得到乙酰水杨酸,但40年后(1899年)才由拜耳公司的Dreser应
3、用于临床,改名为阿司匹林(Aspirin),至今已有100多年的历史。,水杨酸苯酯,乙酰水杨酸,典型药物:*阿司匹林(Aspirin),化学名:2-(乙酰氧基)苯甲酸;2-(Acetyloxy)benzoic acid 又名乙酰水杨酸。,合成,无水操作 反应终点控制:Fe3+(水杨酸显紫堇色),水杨酸、酚,主要杂质及检测,游离水杨酸、酚类、酯类、酸酐类,紫堇色,酯类,不溶,酸酐类杂质-乙酰水杨酸酐,是引起哮喘,荨麻疹的过敏原物质,限量控制在0.003%以下,用色谱法检测。,性质,水解性,阿司匹林在干燥空气中稳定,遇湿、酸、碱、受热、微量金属离子催化时分子中的酯键易被水解,生成水杨酸和醋酸。,“
4、邻助效应”:酯、酰胺键邻近部位有亲核性基团存在时,由于分子内催化作用使水解速度异常加快的现象称为邻基促进或邻助效应。,乙酰水杨酸,酸性,可作为酰化试剂,醌类(有色)淡黄色红棕色黑色,湿、酸、碱、受热微量金属离子催化,临床应用,具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等,是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。对血小板有特异性的抑制作用,可抑制血小板中血栓素(TXA2)的合成。而TXA2具有血小板聚集作用,并可引起血管收缩形成血栓,因此,本品还可用于心血管系统疾病的预防和治疗。,缺点:刺激胃肠道,引发出血,游离-COOH,酸性PG(抑制胃酸分泌
5、,保护胃粘膜)合成受阻血栓素合成受阻出血,结构改造,掩蔽-COOH,方法:,成盐成酯5位加氟代苯成酰胺,赖氨匹林,水杨酰胺,二氟尼柳,贝诺酯,阿司匹林铝,二、乙酰苯胺类,乙酰苯胺(Acetanilide)曾以“退热冰”(Antifebrin)的商品名作为解热镇痛药在1886年引入临床。虽然退热效果良好,但不久就发现其毒性较大,后退出了使用。,苯胺在体内代谢得对氨基酚,具有解热镇痛作用,但毒性仍较大。,合成了对氨基酚的衍生物,其中最满意的是非那西丁(Phenacetin)。自1887年起,曾广泛用于临床。在上一个世纪中期,发现长期服用,对肾脏及膀胱有致癌作用,对血红蛋白与视网膜有毒性,各国先后废
6、除使用。我国在1983年废弃了该品的单方,于2003年6月又停止了含有Phenacetin的复方制剂(APC)的使用。,另一个对氨基酚的衍生物是对乙酰氨基酚(Paracetamol),其作用与Phenacetin类似,1893年上市,但直到1949年发现是非那西丁的活性代谢物后,才得到广泛的使用。现是在苯胺类药物中使用最多的一个,也是解热镇痛药物的主要品种。良好的解热镇痛作用,但是无抗炎作用,可用于对阿司匹林过敏的患者。,典型药物:*对乙酰氨基酚(Paracetamol),化学名:N-(4-羟基苯基)乙酰胺 N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide又名醋氨酚(Acetamino
7、phen),扑热息痛,性质,为白色结晶,微带酸性,在水中略溶。干燥空气中很稳定,潮湿时会水解成对氨基酚,并进一步氧化成醌型化合物(黄色红棕色暗棕色)。保存:密封、避光。遇酸、碱加速水解。其水溶液在pH6时最为稳定,t1/2为21.8年(25)。鉴别,代谢途径:,主要与硫酸或葡萄糖醛酸结合成酯,排出体外。少部分经肝脏氧化代谢成N-羟基衍生物,进一步转化为有毒性的乙酰亚胺醌,其可被肝中的谷胱甘肽结合而失去活性。超量服用对乙酰氨基酚,会对肝肾造成严重损害,应立即洗胃,并口服5%的乙酰半胱氨酸等含巯基的化合物解救。,中毒如何解救?,拼合原理(combination principles):是指将两种化
8、合物的结构拼合在一个分子内,或者将两个药物的基本结构兼容在同一分子内,以期减小两种药物的毒副作用,求得二者作用的联合效应。,前体药物,体内分解成乙酰水杨酸和对乙酰氨基酚,具有解热镇痛和抗炎作用,对胃肠道刺激性下降,适合老人和儿童。,贝诺酯(扑炎痛),非甾体抗炎药(NSAIDS)是一类具有抗炎作用和解热、镇痛作用药物。临床上用于治疗胶原组织疾病,例如风湿、类风湿性关节炎,骨关节炎等。此类药物的化学结构与皮质激素类抗炎药物不同,因此被称为非甾体抗炎药。作用机制与其在体内抑制前列腺素和白三烯的生物合成有关。,第二节 非甾类抗炎药(Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug
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