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1、讲授内容,一、-内酰胺类抗生素的分类二、-内酰胺类抗生素的共性三、细菌的耐药性 四、青霉素类抗生素 五、头孢菌素类抗生素 六、非典型-内酰胺类抗生素,一、-内酰胺类抗生素的分类,青霉素类和半合成青霉素类头孢菌素类非典型的-内酰胺类-内酰胺酶抑制剂,二、-内酰胺类抗生素的共性,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸(6-APA),头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸(7-ACA),1.化学结构：-内酰胺环,2.抗菌机制：结合PBPs，抑制细胞壁合成。(1)抑制转肽酶的活性，致胞壁缺损崩解，触发细菌的自溶酶活性，菌体死亡(2)人体细胞没有细胞壁，不受-内酰胺类抗菌药物影响，故对人毒性较小。,二、-

2、内酰胺类抗生素的共性,葡萄球菌,给药后的葡萄球菌,三、细菌的耐药性,1.产生水解酶-内酰胺酶-药物水解（水解机制）例如：青霉素酶；头孢菌素酶2.酶与药物牢固结合-阻止药物进入靶位（牵制机制）例如：广谱青霉素类；第代头孢菌素3.PBPs 的改变 例如：耐甲氧苯青霉素的金葡菌，MRST 新的PBPs（PBP2）PBPs量增加 PBPs亲和力降低4.细胞壁和外膜通透性下降 外膜孔道蛋白（Omp）5.增加药物外排6.细菌缺乏自溶酶（金葡菌）,四、青霉素类抗生素,4.1 天然青霉素：青霉素G4.2 半合成青霉素：耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素 阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青

3、霉素 羧苄西林抗G-杆菌的青霉素 美西林,4.1 天然青霉素-青霉素 G,第一个用于临床的抗生素 结构 侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 性质 干粉稳定（1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制；（2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用,4.1 天然青霉素-青霉素 G,【体内过程】1、吸收：不耐酸，口服吸收少，肌注（t1/2 0.5h)或静滴。普鲁卡因青霉素（水悬剂 t1/2 24h）苄星青霉素（油剂 t1/2 15天）2、分布：脂溶性低，主要分布于细胞外液（关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、中耳液），不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度。3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏

4、排泄，90%经肾小管分泌。,【抗菌作用】球菌：敏感的葡萄球菌、草绿色链球菌、1.G+溶血性链球菌、肺炎球菌 杆菌：白喉、破伤风、炭疽杆菌 2.G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 3.螺旋体：梅毒、钩端、回归热螺旋体等,4.1 天然青霉素-青霉素 G,对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用，对-内酰胺酶不稳定。,4.1 天然青霉素-青霉素 G,呼吸系统、皮肤软组织感染、化脓性关节炎、心内膜炎等 流行性脑脊髓膜炎、淋病 白喉、破伤风+抗毒血清 钩端螺旋体病、梅毒、回归热 放线菌病,G+球菌G-球菌G+杆菌螺旋体放线菌,【临床应用】用于敏感菌所致的感染。,4.1 天然青霉素-青霉素 G,【不良反应】1.过敏反应

5、 主要不良反应 表现：药疹、血清病、过敏性休克（死亡率10）防治：（1）询问过敏史；（2）皮试；（3）专用注射器，药物新鲜配制；（4）避免饥饿时注射或局部用药；（5）作好抢救准备首选肾上腺素,1.第一次用药需作皮试；2.更换批号需重作皮试；3.停药3天以上重作皮试；4.皮试阳性者禁用青霉素5.新生儿用青霉素，皮试？,4.1 天然青霉素-青霉素 G,2.赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等。预防：初次小剂量给药 3.其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,青霉素G的特点：,优点：杀菌作用强；毒性低；价格便宜。缺点：不耐酸、不可口服；不耐

6、酶、耐药金葡菌90%；可引起过敏性休克。,4.2 半合成青霉素,耐酸的青霉素 青霉素V耐酶的青霉素 苯唑西林、氯唑西林广谱青霉素（耐酸，不耐酶）阿莫西林广谱抗绿脓杆菌的青霉素 羧苄西林抗G-杆菌的青霉素（抑菌）美西林,五、头孢菌素类抗生素,第一代：头孢噻吩、头孢唑啉、头孢氨苄、头孢拉定 第二代：头孢呋辛（西力欣）、头孢孟多、头孢克洛 第三代：头孢噻肟、头孢曲松（菌必治）头孢他定（复达欣）、头孢克肟（世福素）头孢哌酮（先锋必）第四代：头孢匹罗、头孢 吡肟（马思平）、头孢利定,五、头孢菌素类抗生素,1.抗菌谱广，作用强 2.对-内酰胺酶稳定 3.过敏反应发生率低,第一代头孢菌素,1.体内过程：组织

7、穿透力差，脑脊液浓度低；2.抗菌谱：对G+菌(含耐药金葡菌)作用强 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 3.酶稳定性：对青霉素酶稳定 4.不良反应：有肾毒性,1.抗菌谱 G+菌作用与第一代相仿或稍逊；G-菌比第一代强；铜绿假单胞菌无效 厌氧菌部分药物有效 2.对多种-内酰胺酶稳定 3.肾毒性较第一代降低,第二代头孢菌素,第三代头孢菌素,1.分布广，组织穿透力强，t1/2延长 2.G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第一代和第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强作用 对多种-内酰胺酶高度稳定 4.对肾脏基本无毒性,第四代头孢菌素,1.对革兰阴性菌作用较强 2.对-内酰胺酶尤其是超广

8、谱质粒、染色体介导的酶稳定 3.无肾脏毒性,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+G-第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌-内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强-内酰胺酶 产酶耐药G-铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G-基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,各代头孢菌素的特点小结,G+菌：强-弱 G-菌：弱-强 厌氧菌：无-有 铜绿假单胞菌：无-有 对-内酰胺酶稳定性：不稳定-稳定 肾毒性：大-无,临床

9、应用,第一代：G+菌尤耐青霉素的金葡菌及敏感菌所致的轻、中度感染(呼吸道、尿路、皮肤、软组织）第二代：产酶耐药G-杆菌感染以及敏感菌所致一般感染（肺部、胆道、尿路、菌血症）第三代、第四代：重症耐药革兰G-杆菌感染（严重的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎等）。,体内过程,1.吸收：多数药物要im、iv 少数药物可 po（头孢氨苄，头孢克罗等）2.分布：第三代、四代头孢菌素穿透力强，分布广，可透过血脑屏障 3.排泄：主要经肾脏排泄 注意：头孢哌酮、头孢克肟主要经胆汁排泄,不良反应,常见为过敏反应，罕见过敏性休克，但是用药前仍应详细询问过敏史，首次用药后密切观察20min。肾毒性胃肠道反应其它：低凝血酶

10、原血症-头孢孟多、头孢哌酮；二重感染-三代、四代头孢,交叉过敏反应,半合成青霉素,对青霉素过敏者中约有5%-10%对对头孢菌素类过敏,六、非典型-内酰胺类抗生素,化学结构：-内酰胺环 杂环 药物分类：（一）头霉素类（二）碳青霉烯类（三）氧头孢烯类（四）单环-内酰胺类抗生素（五）-内酰胺酶抑制剂,六、非典型-内酰胺类抗生素,（一）头霉素类 头孢西丁（Cefoxitin）头孢美唑（Cefmetazole）1、抗菌谱广，抗菌活性与二 代头孢类似，对G+菌作 用第1代头孢，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染,六、非典型-内酰胺类抗生素,（二）碳青霉烯类 亚胺培南（Imip

11、enem)、帕尼培南1、抗菌谱广，作用强，对多数G+、G-菌有效，对厌氧菌是-内酰胺类中作用最强者 2、不仅对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染,制剂：泰宁、泰能（Tienam）亚胺培南：西司他丁钠=1：1适应证：1.多种耐药革兰阴性杆菌感染；2.复数菌感染；3.需氧和厌氧混合感染；4.病原菌未明的免疫缺陷者感染。,六、非典型-内酰胺类抗生素,六、非典型-内酰胺类抗生素,（三）氧头孢烯类 拉氧头孢（Latamoxef）1、抗菌谱广，作用强、持久，与第三代头孢菌素相似 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆

12、菌作用强，脑脊液含量高。（四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南（Azthreonam）1、对G-杆菌高敏，G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 3、用于G-需氧菌所致感染。,六、非典型-内酰胺类抗生素,（五）-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸舒巴坦他唑巴坦作用：本身无明显抗菌作用，但能抑制内酰胺酶，与内酰胺类合用可增强后者的疗效 如：舒巴坦+氨苄西林 优立新 克拉维酸+阿莫西林 奥格门汀,本章难点青霉素G抗菌特点及过敏性休克的防治半合成青霉素的种类及代表药四代头孢的特点,大环内脂类、林可霉素类抗生素macrolides,lincomycins antibiotics,

13、一、大环内酯类抗生素,是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素第一代大环内酯类 红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素第二代大环内酯类 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素 罗他霉素第三代大环内酯类 泰里霉素 HMR3004,一、大环内酯类抗生素,【抗 菌 谱】1.抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 相似 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等 略广 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,一、大环内酯类抗生素,【临床应用】耐青霉素的轻、中度金葡菌感染及对青霉素过

14、敏的患者；军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原体感染、白喉带菌者首选；也可用于其他革兰阳性菌所致感染以及放线菌病、梅毒等的治疗。,一、大环内酯类抗生素,【抗菌的机制】抑制细菌蛋白合成 与核糖体的50S亚基结合；抑制肽酰基转移酶转肽过程；mRNA的移位过程。抗菌谱较窄为速效抑菌药。,一、大环内酯类抗生素,【耐药性机制】改变靶位结构：23S rRNA腺嘌呤甲基化。产生灭活酶：如：酯酶、磷酸化酶。主动流出增加：细菌通过主动流出系统将 药物泵出菌体外。降低胞膜的通透性：药物渗入菌体内减少。,细菌对红霉素易产生耐药性，但停药易恢复,一、大环内酯类抗生素,【体内过程】1.吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐

15、，静脉滴注用乳糖酸红霉素。2.分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障，红、阿霉素胆汁浓度高（10倍）。3.消除：主要经肝脏代谢，胆汁排泄。,一、大环内酯类抗生素,【不良反应】直接刺激反应：口服胃肠道反应(主要）静滴血栓性静脉炎。2.肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等处理：停药可恢复正常。3.伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,第二代大环内酯类,特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，生物利用度提高；血药浓度及组织浓度高；半衰期延长；抗菌谱更广，抗菌活性增强；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；不良反应较少

16、,二、林可霉素类抗生素,林可霉素（lincomycin 洁霉素）克林霉素（clindamycin 氯洁霉素）1.抗菌谱：较窄 G+球菌（耐青霉素金葡菌、链球菌、肺炎球菌）敏感的 G+杆菌（白喉杆菌）厌氧菌 克林霉素作用最强 部分G-球菌（脑膜炎奈瑟菌）2.抗菌机理：与核糖体50S亚基结合，阻止蛋白合成。注意：与红霉素竟争同一作用部位，合用产生拮抗作用。,二、林可霉素类抗生素,3.主要特点：骨组织分布浓度高 4.主要应用：金葡菌性急慢性骨髓炎，关节感染（首选）厌氧菌与需氧菌的混合感染。5.主要不良反应 胃肠道反应；伪膜性肠炎；中性粒细胞减少；肝功能异常,本章难点红霉素的抗菌机理红霉素首选用于军团

17、菌病、弯曲杆菌肠炎、支原体肺炎、衣原体肺炎、白喉带菌者,氨基糖苷类抗生素（Aminoglycoside antibiotics）,一、氨基糖苷类抗生素的共性,（一）化学结构相似（二）体内过程相似（三）抗菌谱相似（四）抗菌机理相似（五）耐药性相似（六）不良反应相似,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【基本结构】氨基糖苷类抗生素是由苷元和氨基糖分子通过氧桥连接而成。氨基糖+氨基环醇（苷元）氨基糖苷,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【体内过程】1.吸收：为有机强碱，口服难吸收，仅用于肠道感染和肠道消毒；2.分布：血浆蛋白结合率低，主要分布于细外液;在耳淋巴液和肾皮质中浓度高；可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障；

18、3.消除：不被代谢，原形肾小球滤过排泄,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌谱】G-菌 对 G-杆菌有强大的杀灭作用；对 G-球菌效差2.G+菌 对耐药金葡菌有效3、结核杆菌：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【抗菌机理】抑制蛋白质合成的全过程 静止期杀菌药 1.起始阶段：抑制30S亚基始动复合物和70S亚基始动复合物的形成 2.延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A位歪曲，mRNA错译，阻止移位；3.终止阶段：阻止终止密码子与A位结合；阻止70S 亚基的解离。,氨基糖苷类抗菌机理示意图,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【耐药性】1.产生钝化酶2.细胞膜通透性下降3.修饰

19、靶蛋白（P10蛋白）4.缺乏主动转运功能,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】耳毒性：损害第8对脑神经 前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐；耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低、甚至永久性耳聋 预防：询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力；避免与有耳毒性的药物合用（呋噻米）；H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】肾毒性 表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症等；预防：避免与肾毒性的药物合用，如第一代头孢菌素、万古霉素、多粘菌素等；肌毒性：氨基苷类可阻滞运动神经-肌肉接头 原因：可能与阻止Ca2+参与乙酰胆碱的释放所致防治：避免与肌松药合用；一旦发生可采用新

20、斯的明和钙剂抢救。,一、氨基糖苷类抗生素的共性,【不良反应】4、变态反应（以链霉素多见）表现：嗜酸性粒细胞、皮疹、药热、过敏性休克等特点：过敏性休克发生率低，但死亡率高防治：（1）皮试（2）葡萄糖酸钙+肾上腺素,【临床应用】（1）兔热病、鼠疫首选（2）结核病：+其他抗结核药（3）细菌性心内膜炎：+青霉素,链霉素（Streptomycin）,【不良反应】多而严重 第八对脑神经损害、过敏性休克、神经肌肉阻滞,1.对G-杆菌包括绿脓杆菌作用强，金葡菌有效，结核杆菌疗效差或无效；临床用于（1）一般G-杆菌感染本类药物中首选（2）绿脓杆菌感染：+羧苄（3）泌尿系手术前后预防感染，口服用于肠道感染及术前准

21、备（4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,庆大霉素（Gentamycin）,抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、绿脓杆菌均有效；对钝化酶稳定，不易产生耐药性 首选用于常用氨基糖苷类耐药菌株的感染,阿米卡星（Amikacin）,四环素类、氯霉素类抗生素tetracyclines,chloramphenicol antibiotics,四环素类,【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌 G+菌 青霉素；G-菌（布鲁氏杆菌、霍乱杆菌）2.四体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病（首选）衣 原 体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈 炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。支 原 体：支

22、原体肺炎、盆腔炎 螺 旋 体：回归热（多西环素首选）3.阿米巴原虫-土霉素（抑共生菌）,【抗菌机制】抑制蛋白质合成及增加细胞膜通透性【耐药性】质粒介导-药物摄入减少、泵出增加。,四环素类,四环素类,【不良反应】1.胃肠道反应 2.二重感染 敏感菌受抑，不敏感菌大量繁殖 真菌病、假膜性肠炎3.对骨、牙生长的影响4.其他,半合成四环素,特点（与天然者比较）：抗菌作用强 对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。穿透性好 米诺能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。口服基本不受食物及金属离子影响 t长，多西20 h，米诺14 h 不良反应基本同四环素，但米诺环素

23、可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。,氯霉素,【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌G+菌：PG、头孢菌素、四环素G-菌：大多肠杆菌、伤寒、副伤寒 首选，四体：立克次体、衣原体(强)；支原体、螺旋体有效,氯霉素,【抗菌机制】-抑制蛋白质合成-为速效抑菌药，作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近.,氯霉素,【药动学】吸收：口服吸收迅速、完全，不易肌注 分布：全身组织和体液，易通过胎盘、血脑屏障和 眼屏障，可用于细菌性脑膜炎。代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能降 低时，可蓄积中毒，为肝药酶抑制剂。排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。,氯霉素,【临床应用】1.伤寒、副伤寒及其它沙门菌属

24、感染：首选2.G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症3.沙眼、结膜炎,氯霉素,【不良反应】-毒性大，严格控制使用1.抑制骨髓造血机能2.灰婴综合征 3.其他二重感染 4.过敏反应 5.神经系统,抗菌药物的合理应用,抗生素与消炎药,抗生素 引起炎症的微生物消炎药 抑制炎症,合理用药的原则,1、根据致病菌和药物的特点选用药物 2、抗菌药物的预防性应用 3、抗菌药物的联合应用 4、肝肾功能障碍的患者合理用药 5、防止抗菌药的不合理应用,联合用药的目的,1.增强疗效 2.减少不良反应 3.延缓或减少耐药性产生 4.扩大抗菌谱,联合用药的适应证,病因未明的严重感染 如急性重症感染 单一药物难以控制的混合感染 如腹腔脏器穿孔单一药物难以控制的严重感染 如细菌性心内膜炎单用长期用药易产生耐药性 如抗结核药药物不易渗入的部位感染 青霉素+SD预防流脑联合用药使毒性较大的抗菌药减少剂量,联合用药的效果,药物分类：繁殖期杀菌药：青霉素类、头孢菌素类、万古霉素类 静止期杀菌药：氨基糖苷类、喹诺酮类、多粘菌素类 快效抑菌药：四环素类、氯霉素类、大环内酯类 慢效抑菌药：磺胺类+：协同+：相加或协同+：拮抗+：无关或相加+：无关或相加+：相加,