[临床医学]紫杉醇与胃癌.ppt

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1、紫杉醇与胃癌,主要内容,一、胃癌基础知识二、胃癌化疗方案及策略进展三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值四、全国胃癌实验,一、胃癌基础知识,胃癌概述病因学胃癌的分型分期胃癌的临床表现胃癌的诊断胃癌的辅助检查胃癌的治疗胃癌的预后,一、胃癌基础知识,胃癌概述 恶性肿瘤之一，居世界第二，居我国各类肿瘤的首位。我国的胃癌发病率以西北最高、东北及内蒙古次之、华东及沿海又次之，中南及西南最低。每年约有17万人死于胃癌，接近全部恶性肿瘤死亡人数的1/4，且每 年还新增2万以上的胃癌病人。胃癌以4060岁多见,男多于女约为2:1。其发病原因不明,可能与多种因素,如生活习惯、饮食种类等有关,也与慢性胃炎、胃息肉以及长期幽

2、门螺杆菌(HP)感染等有一定的关系。临床特点：三高:发病率高30-70/10万,转移率高50%,死亡率高30/10万。三低:早诊断率底10%,切除率底50%,5年生存率低50%。,一、胃癌基础知识,病因学 目前认为下列因素与胃癌的发生有关：（一）环境因素（二）遗传因素（三）免疫因素（四）癌前期变化 1.胃的癌前期状态（1）慢性萎缩性胃炎：（2）恶性贫血：（3）胃息肉：（4）残胃：（5）良性胃溃疡：（6）巨大胃粘膜皱襞症（Menetrier病）：2.胃的癌前期病变（1）异形增生与间变：（2）肠化生：,一、胃癌基础知识,胃癌的分型分期 胃癌的分型（一）胃癌的发生部位（二）具体形态分型 1.早期胃癌

3、 可分隆起型（息肉型）、浅表型（胃炎型）和凹陷型（溃疡型）三型 2.中晚期胃癌（1）蕈伞型（或息肉样型）、（2）溃疡型、（3）浸润型、（4）混合型、（5）多发癌：（三）组织分型 腺癌、未分化癌、粘液癌（即印戒细胞癌）、特殊类型癌：（四）转移途径 1.直接播散 2.淋巴结转移 3.血行转移,一、胃癌基础知识,胃癌的分型分期 胃癌的分期（一）1.1 UICC/TNM分期法 UICC/TNM系统它使用胃壁的浸润度（T）、原发病灶附近转移的胃周围淋巴结（N）和是否存在远处转移（M），包括胃周围以外的淋巴结，作为分期的标准。（二）1.2 日本分期法,一、胃癌基础知识,胃癌的分型分期胃癌临床分期现状TNM

4、分期 占总体%5年生存率%18%5671%15%37%AGC 27%66%1118%1623%39%5%局部进展与转移期胃癌(AGC)6080%,是当今治疗难题,一、胃癌基础知识,胃癌的临床表现(一)胃癌各期症状 1、早期 70以上无明显症状，可逐渐出现类同于胃炎或胃溃疡的症状：饱胀不适或隐痛、泛酸、嗳气、恶心，偶有呕吐、食欲减退、消化不良、黑便等。2、进展期 症状见胃区疼痛，上腹部饱胀感、沉重感、厌食、腹痛、恶心、呕吐、腹泻、消瘦、贫血、水肿、发热等。(二)胃癌病人体征 绝大多数胃癌病人无明显体征，部分病人有上腹部轻度压痛(三)胃癌常见并发症,一、胃癌基础知识,胃癌的诊断(一)实验室检查(二

5、)X线表现气钡双重造影(三)纤维内窥镜检查(四)脱落细胞学检查(五)B超(六)CT检查 胃癌与其他恶性肿瘤相鉴别：,一、胃癌基础知识,胃癌的辅助检查（一）胃肠X线检查 1.早期胃癌的X线表现 2.中晚期胃癌的X线表现（二）内镜检查 1.早期胃癌 2.中晚期胃癌（三）胃液检查（四）生物学与生物化学检查,一、胃癌基础知识,胃癌的治疗（一）手术治疗 1 根治性切除术：2姑息性切除术：3短路手术：（二）化疗 胃癌术后配合化疗与单纯性手术比较，前者生存期要长，术后复发较少。（三）放疗 放射并发症较多，甚至引起部分功能丧失；对于晚期肿瘤患者，放射治疗效果并不完好。（四）中医治疗（五）免疫治疗,一、胃癌基础

6、知识,胃癌的预后 1.与胃壁的浸润程度相关：2.与胃癌的淋巴结转移相关：3.与肿瘤的生长方式相关：,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进胃癌的化疗策略发展,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%70%，5年生存率只有20%50%，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化

7、疗的演进：胃癌化疗早期进展:胃癌化疗开始于20世纪60年代，5Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到21%。70年代联合化疗开始出现，其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA(5Fu、阿霉素)、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别。80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33%44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、

8、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。就目前的期临床试验结果而言，联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进：胃癌化疗新药进展紫杉醇(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。单药治疗总反应率在17%29%。Kornek等联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%，中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%，中位生存期达14个月。,二、

9、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进：胃癌化疗新药进展口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达)属5Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5脱氧氟胞苷(5DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5脱氧氟脲苷(5DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进：胃癌化疗新药进展替吉奥(S1、TS1)：是FT207(喃氟啶)的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(O

10、xo)=10.41。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49%。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进：胃癌化疗新药进展伊立替康(irinotecan,CPT11)：伊立替康是拓扑异构酶(TOPO)抑制剂，能使TOPO失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%43%。I/II期临床研究14显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反应率为32.5%，中位生存期为9.6个月。,二、胃癌

11、化疗方案及策略进展,胃癌化疗的演进：胃癌化疗新药进展奥沙利铂(oxaliplatin、LOHP)：奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。De Vita F等16联合应用奥沙利铂、5Fu和亚叶酸钙(FOLFOX)治疗了61例进展期胃癌。治疗总反应率达38%，中位生存期为11.2月。一多中心II期临床试验联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率为50%(95%CI：0.3870.724)，中位生存期为8.5个月。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌的化疗策略发展：当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量，使患者受益。如胃癌病灶有完全

12、切除的可能，化疗药物也有其应用的理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌的化疗策略发展：1.辅助化疗 微小亚临床转移灶是胃癌术后复发的根源，理论上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析发现辅助化疗并不延长患者生存期(OR 0.88，95%CI：0.781.08)。1999年Earle等对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小作用(OR 0.88，9

13、5%CI：0.660.97)。2002年，Hu等分析了14个辅助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定(OR 0.56，95%CI：0.400.79)。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的期临床随机试验加以验证。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌的化疗策略发展：2.新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以在最早期杀死或抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。自

14、1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受关注。2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗(MAGIC)试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中，503例、期胃癌患者随机接受了外科手术、手术+手术前后各3个周期ECF的化疗。与外科手术组比较，化疗+手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分期大部分为T1和T2，完全切除率也较高(79%vs69%，P=0.018)。手术+化疗组患者的疾病无进展时间明显延长(P=0.0001，危害比=0.66;95%CI：0.530.81)，5年生存率明显提高(36%vs 2

15、3%)。,二、胃癌化疗方案及策略进展,胃癌的化疗策略发展：3.辅助性放化疗 对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局部作用。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇简介紫杉醇药理作用机制紫杉醇在肿瘤化疗中的应用紫杉醇对胃癌的治疗效果紫杉醇的不良反应及注意事项综述：紫杉醇在胃癌治疗中的价值,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇简介紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。它可以从红豆杉树皮或枝叶中提

16、取，是继阿霉素和顺铂后的又一抗癌新药。1992年，美国BMS公司（Bristol Myers Squibb)研制的紫杉醇产品在美国获得FDA批准上市。其最初获准适应症为晚期卵巢癌二线治疗，随后又批准应用于治疗乳腺癌。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇简介 紫杉醇的发现历史1963年美国化学家瓦尼（M.C.Wani）和沃尔（Monre E.Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验 中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低

17、，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T.McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇简介化学结构式,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇药理作用机制 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂或纺锤体毒素，与目前用的化疗药物作用机制不同。它是诱导和促进微管的装配，具有聚合和稳定微管的作用，致使快速分裂的肿瘤细胞在有丝分裂阶段被牢牢固定，从而癌细胞复制受阻断而死亡。同位素示踪表明,紫杉醇只结合到聚合的微管上,不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细

18、胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇在肿瘤化疗中的应用,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇在肿瘤化疗中的应用其它各种肿瘤：头颈癌、食管癌、胃癌、大肠癌、肝癌、黑色素瘤、精原细胞瘤、淋巴瘤、骨肉瘤、脑瘤、。放射治疗中的增敏作用。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇对胃癌的治疗效果 治疗胃癌的安全性与治疗其它肿瘤相似。II期试验结果显示，单药紫杉醇对胃癌具有中等程度的抗瘤活性。单药治疗初治胃癌有效率约为4%-17%，对复治胃癌同样有效。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇对胃癌的

19、治疗效果紫杉醇单药有效率:20-22.2%PTX+5-FU+CDDP联合,有效率65%PTX+CDDP+VP-16,有效率100%PTX:(1)30-50mg/m+0.9NS(5%GS)500ml,5h 静点(2)135-175mg/m CDDP:20mg/m+NS500ml,2h静点 5-FU,750mg/m G+CSF支持,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇对胃癌的治疗效果（单药）,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇对胃癌的治疗效果（联合用药）紫杉醇可与多种化疗药物联合组成治疗胃癌的联合化疗方案，对初治和复治胃癌都有较高的有效率。,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇对胃癌的治疗效果目

20、前，在转移性胃癌的治疗中没有一种方案明确优于其他的治疗方案-有一些治疗方案可以获得极高的缓解率，但同时也被证实存在难以耐受的毒性最近的资料显示DOC/PTX/OXA/CPT11/CAPE/S-1是有效的治疗药物EOX,DOC/PTX+CAPE/S-1/FU是最有前途的治疗方案需要更多的研究来证实和确认更为安全且更为有效的治疗方案,三、紫杉醇在胃癌治疗中的价值,紫杉醇的不良反应及注意事项 不良反应1、过敏反应：发生率为39%，其中严重过敏反应发生率为2%。多数为1型变态反应，表现为支气管痉挛性呼吸困难，荨麻疹和低血压。几乎所有的反应发生在用药后最初的10分钟。2、骨髓抑制：为主要剂量限制性毒性，

21、表现为中性粒细胞减少，血小板降低少见，一般发生在用药后810日。严重中性粒细胞发生率为47%，严重的血小板降低发生率为5%。贫血较常见。3、神经毒性：周围神经病变发生率为62%，最常见的表现为轻度麻木和感觉异常，严重的神经毒性发生率为6%。4、心血管毒性：可有低血压和无症状的短时间心动过缓。肌肉关节疼痛：发生率为55%，发生于四肢关节，发生率和严重程度呈剂量依赖性。5、胃肠道反应：恶心，呕吐，腹泻和黏膜炎发生率分别为59%，43%和39%，一般为轻和中度。6、肝脏毒性：为ALT，AST和AKP升高。7、脱发：发生率为80%。8、局部反应：输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。,三、紫杉醇在胃癌治

22、疗中的价值,紫杉醇的不良反应及注意事项 注意事项1.紫杉醇应在有经验的医师指导下使用，正确处 理并发症的发生。2.治疗前预防性用药，防止过敏反应。对紫杉醇或其他用聚氧乙烯化蓖麻油配制的药物有过敏反应者和孕妇禁用。3.紫杉醇不能用于中性白细胞计数1，500/mm 患者的治疗。4.治疗期间，对发生严重过敏反应者给予适当处理，并不得继续用药。,五、全国胃癌实验,紫杉醇联合卡培他滨并卡培他滨维持治疗对照卡培他滨联合顺铂治疗复发/转移性胃癌的临床研究 北京大学临床肿瘤学院 北京肿瘤医院 沈琳,五、全国胃癌实验,实验背景：本实验由北京肿瘤医院沈琳教授主办，罗氏公司，海南海药股份有限公司共同协办。具体工作委

23、托泰格医院科技有限公司（CRO公司）执行。试验将在2010年底结束。共计320例病人，所有病人都买了保险。课题含金量高，主办方高度重视。配合度高。有利于特素进药及上量。,五、全国胃癌实验,试验组:PACX(4个周期)-卡培他滨-PDmGC随机分组 对照组:XP PD或6个周期卡培他滨联合紫杉醇（PACX）:卡培他滨:1000mg/m2,bid，d114，q3w 紫杉醇:80mg/m2，d1，d8，q3w4周期后序贯卡培他滨单药（X）:1000mg/m2，bid，d114，q3w卡培他滨联合顺铂（XP）:卡培他滨:1000mg/m2,bid，d114;q3w 顺铂:80mg/m2，d1;q3w根据需要使用对症治疗药物：如止吐、G-CSF等不得同时使用其它抗肿瘤药物（含中药）,给药方案：,谢谢！,