慢性乙型肝炎诊治文档资料.ppt

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1、Introduction,HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,pre-S1 pre-S1蛋白pre-S2 pre-S2蛋白S HBsAgpre-C HBeAgC HBcAgP DNAPX HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute(6 months),HBeAg,Chronic(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,Years,Source:CDC and Prevention,T

2、iter,Weeks of Exposure,慢性乙肝的病毒标志,transmitting,Perinatal,percutaneous and sexual exposureClose person-to-person contact(open cuts and sores,especially among children in hyperendemic areas)Risk of developing CHB after acute exposure:90%in newborns 25-30%in infants and children under 5 5%in adults,Grou

3、ps at high risk for HBV infection who should be screened,Individuals born in areas of high or intermediate prevalence rates for HBV including immigrants and adopted children-Asia:All countries-Africa:All countries-south pacific islands:All countries-Middle East(except Cyprus and Israel)-European Med

4、iterranean:Malta and Spain-The Arctic(indigenous populations of Alaska,Canada and Greenland)-South America:Ecuador,Guyana,Suriname,Venezuela and Amazon regions of Bolivia,Brazil,Colombia and Peru-Eastern Europe:All countries except Hungary-Caribbean:Antigua and Barbuda,Dominica,Granada,Haiti,Jamaica

5、,St.Kitts and Nevis,St.Lucia,and Turks and Caicos-Central America:Guatemala and Honduras,Other groups recommended for screening-U.S.born persons not vaccinated as infants whose parents were born in regions with high HBV endemicity(8%)-Household and sexual contacts of HBsAg-positive persons-Persons w

6、ho have ever injected drugs-Persons with multiple sexual parteners or history of STD-Men who have sex with men-Inmates of correctional facilities-Individuals with chronically elevated ALT or AST-Patients undergoing renal dialysis-All pregnant women-Persons needing immunosuppressive therapy,Recommend

7、ations for infected persons regarding prevention of transmission of HBV to others,Persons who are HBsAg-positive should:-Have sexual contacts vaccinated-Use barrier protection during sexual intercourse if partner not vaccinated or naturally immune-Not share toothbrushes or razors-Cover open cuts and

8、 scratches-Clean blood spills with detergent or bleach-Not donate blood,organs or spermsChildren and adults who are HBsAg-positive:-Can participate in all activities including contact sports-Should not be excluded from daycare or school participation and should not be isolated from other children-Ca

9、n share food,utensils or kiss others,Counseling and Prevention of Hepatitis B,No effective specific dietary measuresAlcohol(20g/d in F;30g/d in M):a risk factor for cirrhosisSexual and household contacts of carriers:HBV vaccinationNewborns of HBV(+)mothers:HBIG and HBV vaccineThose remain a risk for

10、 HBV infection:tested for response to vaccine Postvaccination testing:9-15 m in infants of carrier mothers and 1-2m after the last dose in others hemodialysis patients:follow-up testing of vaccine responders annuallyHBcAb(+)donor organs for HBV seronegative recipients:Non-hepatic solid organs transp

11、latation:6-12 m prophylactic therapy Liver transplantation:life-long antiviral therapy,HBV感染病程和预后,围产期感染：大部份HBeAg(+)者高DNA，ALT正常免疫耐受多在青春期发展为HBeAg(+)的慢乙肝HBeAg血清学转换伴ALT升高者，HBeAg清除率约每年8-12%HBeAg的清除往往伴随ALT的升高67-80%患者HBeAg转换后HBV DNA检测不出，ALT正常，肝活检炎症及坏死程度轻微4-20%患者可出现一次或多次的HBeAg逆转发生转换后约10-30%可伴有HBV DNA及ALT升高H

12、BeAg的清除可减少肝硬化发生，提高生存率多数HBeAg(-)CHB者存在Pre-C/C 区变异HBsAg血清学转换0.5%HBsAg(+)者可有HBsAg清除，多数产生HBsAb半数者仍HBV DNA(+)预后改善有报道数年后进展为HCC者（年龄大，转换前已有肝硬化）,HBV相关疾病的危险因素,肝硬化 年龄、基因型C、高HBV DNA水平、嗜酒、HCV/HDV/HIV共同感染HCC 男性、家族史、年龄(感染超过40年)、HBeAg复燃、肝硬化、genotype C、C区变异、HCV共同感染、黄曲霉素、嗜酒,HBV感染者的评价与对策,HBV慢性感染者评估,初始评价询问病史及体格检查 肝病及HC

13、C家族史 实验室检查：血小板、肝功能、PT HBV检查：HBeAg/HBeAb,HBV DNA 排除共同感染：HCV/HDV/HIV HCC筛查：AFP、B超有指征者肝活检,HBV感染路线图,HBsAg(+),HBeAg(+),HBeAg(-),ALT1ULN,ALT1-2ULN,ALT2ULN,3-6mo ALT6-12mo HBeAg,3mo ALT6mo HBeAgConsider bx if persistent or age40,Rx as needed,1-3mo ALT,HBeAgTreat if persistent Liver bx optitionalImmediate R

14、x if jaundice or decompensated,*HCC surveillance if indicated,ALT1-2ULNHBV DNA 2,000-20,000IU/mL,ALT2ULNHBV DNA 20,000IU/mL,ALT1ULNHBV DNA 2,000IU/mL,Treat if persistentLiver bx optitional,3 mo ALT&HBV DNA consider bx if persistentRx as needed,3 mo ALT 3 then 6-12 mo if ALT still 1ULN,HCC监测,HBV携带者中H

15、CC高危人群每6-12月随访B超高危人群：亚洲男性(40y)、亚洲女性(50y)、肝硬化、HCC家族史、非洲人种(20y)、40年携带史、反复ALT升高、HBV DNA2,000 IU/mL亦可同时检查AFP无B超或经济条件不允许时可单独查AFP,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,慢性乙型肝炎由HBV持续感染引起的慢性炎症坏死性肝病，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性两种HBsAg阳性6个月血清HBV DNA1105拷贝/ml（HBeAg阴性者可波动于104-105拷贝/ml）ALT/AST水平持续性或间隙性升高肝活检显示中重度炎症坏死,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,非活动性

16、HBsAg携带状态肝内持续性HBV感染不伴显著的、进行性的坏死炎症病变HBsAg阳性6个月HBeAg阴性，而抗HBe阳性血清HBV DNA110拷贝/mlALT/AST水平持续正常肝活检证实无明显肝炎,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,乙型肝炎缓解以前有HBV感染，不伴活动性病毒感染或疾病进展的病毒学、生化或组织学证据已知有急性乙型肝炎或CHB史或存在HBcAbHBsAbHBsAg阴性血清HBV DNA检测不到（水平很低但采用敏感的PCR法可能检测到）ALT水平正常,慢性乙型肝炎感染临床名词定义和诊断标准,乙型肝炎的急性恶化或“再燃”转氨酶活性间歇性升高超过ULN的10倍和基线值的2倍乙

17、型肝炎的再活动在已知的存在非活动性携带者状态或乙型肝炎缓解的个体中，重新出现肝脏的炎症坏死改变HBeAg清除以前HBeAg阳性的个体中HBeAg消失HBeAg血清学转换HBeAg+HBeAb-者转换为HBeAg-HBeAb+HBeAg逆转在HBeAg阴性个体重新出现HBeAg，HBeAb阳性,慢性乙型肝炎的治疗,治疗目标：持续性抑制HBV复制，缓解肝脏病变。最终达到预防肝硬化、肝衰竭及HCC的目的。,CHB抗病毒治疗反应的定义,生化学应答BR:ALT降至正常病毒学应答VR:HBV DNA降至检测下限以下，同时HBeAg阳性者阴转初始无应答(不适用于干扰素治疗者)：24w治疗后HBV DNA降低

18、2 log10 IU/ml病毒学复发 virologic relapse：停止治疗后相隔至少4周检测两次及以上HBV DNA增加超过1 log10 IU/ml组织学应答HR：HAI降低至少2分，同时纤维化指标同治疗前相比无恶化完全应答CR：达到BR和VR且HBsAg转阴,抗病毒治疗的耐药,是目前核苷类抗病毒药物（NA）存在的主要问题与治疗前HBV DNA水平、病毒抑制快慢、治疗时间及是否有既往NA用药史有关以拉米夫定耐药率最高，恩替卡韦和替诺福韦耐药率最低耐药株毒性相对野生株复制能力较弱耐药株的出现可导致初始治疗失败，甚至可致肝炎再燃及肝功能失代偿多种NAs之间有交叉耐药严格掌握NA适应征是预

19、防耐药的最有效方法耐药株一旦出现，无论撤药与否，均将持续存在,From:R.Edwards,T.Shaw,V.Sozzi&S.Locamini.2005.HepDART,核苷类药物治疗中与耐药相关的名词定义,病毒学突破virologic breakthrough获得VR后，在持续治疗中HBV DNA增加1 log10 IU/ml病毒反弹 viral rebound获得VR后，在持续治疗中HBV DNA20,000 IU/ml或超过治疗前水平生化学突破 biochemical breakthrough获得BR后，在持续治疗中ALT超过正常水平基因型耐药 genotypic resistance体

20、外检测到导致对NA耐药的突变位点表型耐药 phenotypic resistance将检测到的变异通过体外实验证实降低对NA的敏感性,几种NAs的耐药位点,IFN-&pegIFN-,干扰素,高ALT水平低DNA滴度：最重要的预测疗效指标HBsAg(-)者：治疗终止后约有半数复发，甚至有5年后再发者，持续应答率仅15-30%延长治疗时间可增加持续应答机率对于无应答者，再次治疗应答率仍很低不适用于失代偿期肝硬化,长期随访,约8090%HBeAg清除可维持48年，但大部分血清DNA仍维持阳性。欧洲和美国的研究显示：HBeAg清除后5年约12-65%者出现HBsAg清除。HBeAg/HBsAg的清除可

21、降低发生肝硬化、HCC的风险，提高生存率。,治疗剂量和疗程普通干扰素,皮下注射推荐剂量：Adult:5MU per day or 10MU tiwChildren 6MU/m2 tiw(maximum 10MU)推荐疗程：HBeAg(+):16-24 weeksHBeAg(-):at least 12 months(24months?),治疗剂量和疗程peg-IFN2a,180mcg i.h.q.w.48w在、期临床试验中亦有用90mcg及24周时间治疗发现效果相当者。,pegIFN-2a treatment in HBeAg(+)patients,Lau GK,et al.N Engl J

22、Med.2005 Jun 30;352(26):2682-95.,pegIFN-2a treatment in HBeAg(-)patients,Marcellin P,et al.N Engl J Med.2004 351(12):1206-17,干扰素的副作用,流感样症状胃肠道症状脱发骨髓抑制肝功能异常，甚至肝衰竭精神症状自身免疫性疾病,干扰素不良反应及处理,Hoofnagle JH.N Engl J Med 1997;336:347-356,干扰素治疗的禁忌证,核 苷 类 药 物,种类,拉米夫定 lamivudine 阿德福韦 Adefovir 恩替卡韦 entecavir 替比夫定 t

23、elbivudine 替诺福韦 tenofovir 恩曲他宾 entricitabine 克拉夫定 clevudine,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,Predictors of response in HBeAg(+)patients,拉 米 夫 定,拉米夫定治疗HBeAg阳性慢乙肝5年结果,Guan,et al.2002,拉米夫定治疗HBeAg阴性患者4年,Gaia et al.Alime

24、nt Pharmacol Ther.2004;20:287.,0,患者%,22,74,42,94,n=,83,66,60,39,8,34,40,59,0,100,12,24,36,48,75,50,25,N=94,0/7 肝癌应答者中,疗程（月）,拉米夫定治疗后 HBeAg反应持久性,随访中位月（范围）反应持久的比例,非亚洲国家37(5-46)30/39(77%*)亚洲国家 89 50%60%,*增加反应持久性的因素：HBeAg转换后继续巩固治疗 年龄轻 在低水平DNA滴度时停药 基因型B/C*对于HBeAg(-)者，LAM治疗1年后病毒持续抑制率不到10,拉米夫定耐药,最常见为病毒的YMDD

25、模体变异（rtM204V/I），常常伴有rtL180M。YMDD变异的易感因素：男性亚洲人种长期使用lamivudine(14-32%1y 60-70%5y)治疗前高HBV DNA水平开始治疗后HBV DNA清除情况常常伴有ALT的升高，甚至可出现暴发性肝炎,Yuen MF,et al.Hepatol,2001,34:785-791,野生型(n=221),YMDD变异(n=209)(49%),随机化之后的时间(月),0,5,10,15,20,25,0,6,12,18,24,30,36,疾病进展的患者%,安慰剂(n=215),YMDD变异,野生型,安慰剂,5%,13%,21%,Liaw et a

26、l,NEJM 2004,拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展,安慰剂(n=215)拉米夫定(n=436),诊断HCC的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的5个病例:HR=0.47;P=0.052,Liaw et al,N Engl J Med 2004,351:1521-1531.,拉米夫定应用降低了HCC的发生,5%,10%,阿 德 福 韦,初始治疗HBeAg(+)人群,Marcellin P,et al.N Engl J Med.2003 348(9):808-816.,HBeAg转换,16,48,*,P0.05 between ctrl&ADV 10 mg o

27、r ADV 30mg,不同剂量ADV 治疗48周末指标,55,初始治疗HBeAg(+)人群,DNA滴度分别为：0.6,3.5,4.8 log10 copies/ml(P0.001 placebo vs either dose of ADV)ADV 30mg组中8%出现肾毒性推荐ADV 10mg qd(5年HBeAg转化率约48%),初始治疗HBeAg(-)人群,Hadziyannis S,et al.Gatroenterol.2006 131(6):1743-1751.,*,P0.01,ADV 治 疗 48 周 末 指 标,阿德福韦持续疗效,HBeAg持续阴转率：随访150(13-252)周，

28、41/45(91%)获得持续阴转(Wu IC et al.Clin Infect Dis 2008)HBeAg(-)者，ADV治疗1年后病毒持续抑制率8%(Hadziyannis S,et al.N Eng J Med 2005)长期治疗后：HBsAg阴转率5%(4-5年后)纤维化程度下降 3%仍发展为HCC,(Hadziyannis S,et al.Gastroenterology 2006),阿德福韦耐药,常见有N236T,A181V/T5年耐药率约为20%更多见于拉米夫定耐药后改用阿德福韦单药治疗人群。与替诺福韦有交叉耐药拉米夫定/恩替卡韦有效,恩 替 卡 韦,初始治疗HBeAg(+)人

29、群,Chang TT,et al.N Engl J Med.2006 354(10):1001-1010.,80,HBeAg转换,18,21,*,*,*,P0.01,LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标,初始治疗HBeAg(-)人群,Lai CL,et al.N Engl J Med.2006 354(10):1011-1020.,*,P0.01,LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标,拉米夫定耐药人群治疗,Sherman M,et al.Hepatol.2008 48(1):99-108.,*,P0.01,LAM/ETV 治 疗 48 周 末 指 标,7.8%患者出现恩替卡韦耐

30、药恩替卡韦不作为首选治疗LAM耐药人群,恩替卡韦持续疗效,74例HBeAg(+)患者治疗48周后达到HBeAg阴转并且有病毒学应答。停药24周后DNA阴转率39%，ALT正常化79%，HBeAg阴转率77%257例HBeAg(-)患者治疗48周后出现病毒学应答。停药24周后仅7%维持DNA阴转。,恩替卡韦耐药,耐药率51%,耐药率16%,耐药率7%,耐药率3.6%,LAM耐药人群治疗5y,LAM耐药人群治疗96w,LAM耐药人群治疗48w,初始治疗96w,Tenney DJ,et al.HEPATOL 2009;49:1503-1514Leung N,et al.HEPATOL 2009;49

31、:72-79Sherman M,et al.GASTROENTEROL.2006;130(Suppl 2):A765Colonno R,et al.HEPATOL.2004;44:1656-1665,恩替卡韦耐药,Two-hit mechanism因拉米夫定耐药而转为恩替卡韦治疗时，应停用拉米夫定。阿德福韦/替诺福韦有效,替 比 夫 定,初始治疗HBeAg(+)人群,Lai CL,et al.N Engl J Med.2007 357(25):2576-2588.,*,P0.01,LAM/LdT 治 疗 48 周 末 指 标,*,Liaw YF,et al.Gastroenterol.2009

32、 136(2):486-495.,初始治疗HBeAg(-)人群,Liaw YF,et al.Gastroenterol.2009 136(2):486-495.,*,P0.01,LAM/LdT 治 疗 48 周 末 指 标,*,Lai CL,et al.N Engl J Med.2007 357(25):2576-2588.,替比夫定耐药,YMDD耐药（M204I）,核苷类药物,核苷类药物,核苷类药物使用剂量,几种CHB治疗方法比较,CHB治疗推荐意见,CHB治疗推荐意见,病毒耐药的处理,联合用药,PegIFN-lamivudine与单用lamivudine比较：更高的病毒学应答率停药后更好的

33、持久应答耐药率低对于治疗IFN-无应答者效果类似与单用pegIFN-比较：停药后持久应答并不增加仍有一定的耐药率,联合用药,lamivudineadefovir与单用lamivudine比较作为初始用药并不具有病毒学方面优势，且不能完全避免lamivudine的耐药。与单用adefovir比较一项小规模的研究显示，对于拉米夫定耐药的代偿性肝病人群，联合用药在降低HBV DNA并不优于单用adefovir，但可降低肝炎再燃，且可降低adevovir的耐药率。,联合用药,Lamivudinetebivudine作为初始用药治疗HBeAg(+)患者不及单用tebivudine,特殊人群用药,HBV+

34、HCV共同感染目前研究较少，尚无统一治疗意见有限资料显示，IFN-+ribavirin对HCV RNA抑制效果与单纯HCV感染者类似。有发现原来HBV DNA(-)者撤药后HBV DNA复制,特殊人群用药,HBV+HDV共同感染治疗终点为抑制HDV复制，从而降低ALT水平，减少肝脏炎症坏死程度。目前发现唯一治疗HDV有效药物为IFN-。大剂量的IFN-(9MU tiw)可能效果更好。尽管治疗后大部分病人出现病毒学再发，但可获得长期组织学改善。Lamivudine无效,特殊人群用药,HBV+HIV共同感染IFN-治疗效果较单纯HBV感染者差，推荐用于CD4细胞500/l者有效的NAs有lamiv

35、udine,emtricitabine,tenofovir治疗适应征同CHB，若存在ALT反复波动或轻度升高时应行肝活检。对于未行且将来也预计不会HAART者应进行非针对HIV的抗病毒治疗，如pegIFN-或adefovir。（Telbivudine不适用）对于已经HAART且所用药物不含抗HBV者，可使用pegIFN-或adefovir。,对于计划同时抗HBV及HIV者建议：lamivudine+tenofovir 或 emtricitabine+tenofovirLamivudine 耐药者应加用tenofovirHAART方案改变时，在新的抗HBV药物起效前，原抗HBV药物不可停药，除非

36、患者已有HBeAg血清学转换，且强化治疗时间充分。,使用免疫抑制或细胞毒药物人群,约20-50%出现病毒学复发和ALT升高HBV感染高危人群治疗开始前应检测HBsAg及anti-HBcHBV携带者在治疗开始前应预防性抗病毒HBV DNA2,000IU/ml治疗终点同普通人群预计疗程较短(12月)，且治疗前HBV DNA(-)者可选用lamivudine或telbivudineTenofovir 或entecavir更适用于预计疗程较长者避免使用IFN-HBsAg(-)HBcAb(+)者密切随访，一旦HBV DNA(+)，立即抗病毒,急性乙型肝炎,仅在暴发性肝炎及重症迁延患者中抗病毒如预计治疗时间短可选用lamivudine或telbivudine；否则建议entecavir治疗应维持到HBsAg清除或肝移植时。不推荐adefovir禁用IFN-,Thank You!,