细胞应激文档资料.ppt
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1、stress,细胞应激的概念,是细胞对环境因素导致大分子损伤的一种防御反应,目的是对抗伤害、修复损伤、增加对损伤的耐受性,以最终保护细胞和/或通过细胞死亡过程最终除去损伤后不能修复的细胞。,细胞应激反应的特点和基本模式,细胞的应激反应包括一系列高度有序事件。,细胞应激高度保守(细菌、酵母、植物、动物等都有);,有害刺激/应激原,常见细胞应激的类型,(一)热应激(二)氧化应激(三)低氧应激(四)内质网应激(五)基因毒应激,(一)热应激(热休克反应),1962年,Ritossa等将培养的果蝇幼虫由25移至30环境中,30 min后在果蝇唾液腺的多丝染色体上观察到了蓬松或膨突(puff)现象,提示该
2、区带基因转录加强,并可能有某些蛋白质合成增加。,生物细胞在热应激(或其他应激)状态下所表现的以基因表达变化为特征的一种防御适应反应称为热休克反应(heat shock response,HSR)。,1974年,Tissieres采用聚丙烯酰胺凝胶电泳从遭受热休克的果蝇唾液腺中分离出6种新的蛋白质,命名为热休克蛋白。,热休克蛋白(heat shock protein,HSP),后来发现,除热休克外,许多对机体有害的应激因素,如低氧、缺血、活性氧、基因毒物质、ATP缺乏、酸中毒、炎症、以及感染等也可诱导HSP的生成,故HSP又被称为应激蛋白(stress protein,SPs)。,按照分子量分:
3、Hsp110,Hsp90,Hsp70以及小分子量的Hsps按生成方式分:组成型和诱导型 与热应激关系最为密切的是诱导型的Hsp70。,HSP的分类,HSP的诱导,热休克、氧化应激、缺血/氧、重金属等多种应激原可激活热休克因子(heat shock factor,HSF)。HSF是参与热休克反应和诱导热休克蛋白表达的主要转录因子。活化的HSF三聚体转入核内,与靶基因启动子区中的热休克反应元件(heat shock response element,HSE)结合而诱导一系列基因,如Hsp70、Hsp90和Hsp27、HSBP1、IL-6、IL-10、细胞泵如多药耐药1蛋白(ABCB1)等基因的转录
4、。,HSP的诱导与调节,HSP的结构,HSP具有N端的高度保守的ATP酶区和C端的底物识别序列,后者易于结合蛋白质的疏水结构区。,HSP的功能,1.分子伴侣(molecular chaperon),分子伴侣是细胞一类保守蛋白质,可识别肽链的非天然构象,促进各功能域和整体蛋白质的正确折叠。但自身并不成为被折叠的蛋白质的一部分。,已知多种应激原可导致蛋白质变性,使之成为伸展的(unfolded)或错误折叠的(misfolded)多肽链,其疏水区域可重新暴露在外,因而较易形成蛋白质聚集物,对细胞造成严重损伤。,HSP能识别和结合新合成的尚未折叠或因有害因素破坏了其折叠结构的肽链结合,并依赖其N端的A
5、TP酶活性,利用ATP促成这些肽链的正确折叠、移位、修复或降解。,HSP response to stress,泛素是一个使蛋白质降解的分子标签。机体在试图清除某些异常蛋白质(如变性蛋白、错误折叠蛋白等)之前,先将这些蛋白质标上泛素标签,然后经蛋白酶体将其降解。,2.调控蛋白转归,2004年10月16日瑞典皇家科学院将本年度诺贝尔化学奖授予以色列科学家阿龙切哈诺沃、阿夫拉姆赫什科和美国科学家欧文罗斯,以表彰他们在泛素调节的蛋白质降解研究领域中的卓越成就。,泛素碳端水解酶,泛素E3连接酶,作为损伤/危险相关分子模式(DAMPs),通过模式识别受体,引发炎症反应。,3.介导炎症反应,当机体受到损伤
6、时,DAPM从支离破碎的细胞释放出来,这些成分,对于免疫系统来说,作为机体已受到损伤的危险信号。,DAPM为细胞的组成部分:如高迁移率族蛋白(HMGB1);热休克蛋白;钙结合蛋白 S100等。,损伤/危险相关分子模式(damage-associated molecular patterns,DAMPs),外源性Hsp的功能,应激时,当HSP从受损细胞中释放出来时,这种Hsp作为危险信号”(danger signal),能被单核/巨噬细胞、树突状细胞(DC)、血管内皮细胞上的模式识别受体所识别,导致细胞合成和释放出各种促炎因子,如NO、TNF-a、IL-1、IL-6、IL-10等,增强细胞的免疫
7、功能,并参与炎症反应。,(二)氧化应激(oxidative stress),是由活性氧(reactive oxygen species,ROS)增多和/或清除减少导致ROS相对超负荷引起的细胞应激反应。,活性氧(reactive oxygen species,ROS)及自由基,氧自由基的生成,图.氧自由基的生成,体内ROS的清除,生理状态下,GSH/GSSG维持在高比率,而在氧化应激时,GSH氧化成GSSG,GSH/GSSG比率下降,故可借以评估脂质过氧化损伤情况。,在缺血缺氧、缺血再灌注损伤、化学性放射性损伤、炎症、肿瘤、重金属等病理情况下以及老化等过程中,ROS产生增多,而清除能力不足,结
8、果导致ROS和氧自由基增多。,ROS或自由基,通过靶基因起效应,激活转录因子,激活信号转导通路,MAPK和AKT通路等,清除ROS修复细胞损伤细胞凋亡,氧化应激,ROS激活的信号转导通路,MAPK家族成员,包括ERK、JNK和p38通路PI-3K/AKT信号通路PLC-PKC通路,PLC-Ca2+通路激活鞘磷脂酶(SMase),紫外线、电离辐射、活性氧、细胞因子等 应激原?Rac,cdc42 Ras PAK/GCK MEKK1/2 MEKKs Raf MAPKKKSEK1/JNKK MKK3/6 MEK1/2 MAPKKSAPK/JNK p38MAPK ERK1/2 MAPKc-Jun等 AT
9、F-2 CHOP等 c-Myc等 转录因子,鞘磷脂酶(SMase),Smase,中性Smase(细胞膜上),酸性Smase(溶酶体)。,ERK通路,细胞凋亡,促进细胞增殖炎症反应,SAPK/JNK,Nrf2-参与氧化应激的重要转录因子,在生理条件下,Nrf2与Keap1结合被扣押在胞浆,并易于被泛素化降解,因此Nrf2蛋白的半寿期只有20分钟,在细胞内维持低水平。在氧化应激过程中被激活的一些蛋白激酶,如ERK和p38以及PKC等可使Keap1和Nrf2磷酸化。导致二者结合的亲和性下降并与其解离,之后Nrf2转入核内与靶基因启动子中的抗氧化反应元件(antioxidant response el
10、ements,AREs)相互作用,调节血红素加氧酶-1、谷胱甘肽S-转移酶A2和NAD(P)H醌氧还酶-1(NQO1)等靶基因的转录。,氧化应激激活的转录因子Nrf2,上述信号转导通路能够激活多种转录因子,如Nrf-2、NF-B、AP-1、ATF-2、NF-IL6等。诱导MnSOD、CAT和GSH-Px等的表达,从而清除ROS,具有特异性细胞保护作用。NF-B还能上调多种抗凋亡基因,如Bcl-XL,c-FLIP,cIAPs等的表达,发挥抗凋亡和促细胞存活的作用。,氧化应激激活的靶基因及生物效应,氧化应激也可以诱导细胞凋亡。如激活的JNK可通过激活转录因子AP-1,上调具有促凋亡作用的基因表达,
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