第06章细胞因子文档资料.ppt

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1、主要内容,1.CK的概述,2.CK的分类*,3.CK的受体,5.CK及其相关制剂临床应用,4.CK的生物学活性*,CK定义：是由机体多种细胞分泌的小分子蛋白质,通过结合细胞表面的相应受体发挥生物学作用。,1.概述,CK介导免疫细胞间的通讯,(1)直接(direct):,表面分子,(2)间接(indirect):,(一)细胞因子命名：(1)单核因子(monokine)(2)淋巴因子(lymphokine),(3)生物应答调节剂(BRM),biological response modifier,CK的种类,(二)CK的作用方式及特点,1.产生特点及特性(1)由抗原、丝裂原(mitogen)等刺激

2、物活化的细胞分泌.(2)是低分子量（1530kD）的蛋白或糖蛋白.,CKs的作用方式,2.作用方式:(1)自分泌(autocrine)(2)旁分泌(paracrine)(3)内分泌(endocrine),T,旁邻细胞,旁分泌,自分泌,内分泌(远端细胞),2.功能特点:,(1)多效性;(2)重叠性(3)拮抗性;(4)协同性(5)网络性(6)多源性,1.CK的多效性（Pleiotropy）,激活 Th2,IL-4,靶细胞,效应,Th,B,分化、增殖,肥大细胞,增殖,2.重叠性（Redundancy）,IL-2,IL-4,IL-5,激活Th2,B细胞,增殖,3.拮抗效应（Antagonism）,IL

3、-4,activated Th cell,B,封闭IgE,IFN-,4.协同性（Synergy）,IL-4,+,IL-5,激活 Th2,诱导IgE合成基因启动,B,5.CK的网络（CK network）,是指CK相互协同或拮抗作用，形成交织的调节网络。,6.不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的CK,一种细胞可产生多种CKs,2.CK的分类,1.白细胞介素(IL),2.干扰素(IFN),3.肿瘤坏死因子超家族(TNF),4.集落刺激因子(CSF),.生长因子(GF),.趋化性CK(chemokine),1.白介素（interleukin,IL）由白细胞产生又在白细胞间发挥作用的CK。目前已经有

4、IL129以上.,2.干扰素(interferon,IFN),(1)定义：具有干扰病毒感染和复制能力的CK。,(2）IFN种类：,型IFN,型IFN,型IFN:,IFN-/：.由浆细胞样树突状细胞、病毒感染细胞产生.主要功能是抗病毒，其次是抗肿瘤.促MHC-类分子表达,IFN的临床应用,IFN是第一个应用于临床的基因工程产品，目前IFN-、IFN-、IFN-都有基因工程产物，40多个国家使用干扰素制剂，治疗30多种疾病，主要用于临床肿瘤、病毒性感染等治疗。（1）治疗病毒性感染：IFN对慢性活动性乙型肝炎、慢性活动性丙型肝炎、单纯疱疹病毒性角膜炎、带状疱疹、慢性宫颈炎、新生儿巨细胞病毒性脑炎以及

5、鼻病毒和冠状毒引起的普通感冒有一定疗效。,型IFN:,IFN-：由淋巴细胞、单核巨噬细胞产生IFN-：成纤维细胞产生,型IFN:IFN-,1.由活化T细胞、NK细胞产生2.功能：激活巨噬细胞，抗病毒，促MHC分子表达和抗原提呈，抑制TH2细胞,3.肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF),（1）定义：一类能使肿瘤细胞发生出血坏死的物质（2）类型：TNF Super Family，18种,Garwell(1975),.TNF-：恶夜质素（cachectin）,.LT（TNF-）：淋巴毒素(lymphotoxin),表-.,TNF的生物学作用,A.杀瘤、抑制瘤B.免疫调节

6、作用C.促进炎症反应D.抗病毒作用E.致热作用F.引发恶液质,4.集落刺激因子(colony stimulating factor,CSF),刺激多能或不同分化阶段的造血干细胞增殖分化，在半固体培养基形成相应细胞集落（colony）的CK。,CSF举例,.生长因子(growth factor,GF),具有刺激细胞生长作用的CK,转化生长因子-家族,转化生长因子-（transforming growth factor-，TGF-)是属于一组新近发现调节细胞生长和分化的TGF-超家族。这一家族除TGF-外，还有活化素（activins)、抑制素（inhibins)、缪勒氏管抑制质（Mulleria

7、n inhibitor substance,MIS)和骨形成蛋白（bone morpho-genetic proteins,BMPs）。,TGF-的生物学作用,（1）抑制细胞增殖：抑制IL-3、GM-CSF、M-CSF所诱导小鼠造血前体细胞和LTBMC的集落形成，并降低巨核细胞对IL-3T和CSF的反应性。抑制ConA诱导或ConA与IL-2、IL-6联合诱导的胸腺细胞增殖。抑制丝裂原、同种异体抗原刺激的T细胞增殖或IL-2依赖的T细胞生长。抑制SAC刺激后IL-2依赖的B细胞增殖。,TGF-的生物学作用,（2）抑制CK产生：如抑制PBMC中IFN-和TNF-产生。（3）其它调节作用：促进成纤

8、维细胞、成骨细胞和雪旺氏细胞的生长。抑制上皮细胞、破骨细胞、内皮细胞生长和脂肪、心肌、骨骼肌的形成；拮抗EGF的某些生物学功能。促进细胞外基质（ECM）如胶原蛋白、纤粘连蛋白的表达和抑制ECM的降解。,.趋化性CK(chemokine)：（）是细胞因子家族中结构同源、分子量KDa的一组具有趋化作用的CK,(1)白细胞与造血基质细胞分泌(2)结合血管内皮细胞表面的受体(3)可对中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞有趋化和激活功能。,（）来源和功能,趋化性细胞因子（chemokine）,(一)趋化性细胞因子的结构,CXCR1-5,趋化性细胞因子结构图(1),R,E(gluta

9、mate);L(leucine)R(arginine);C(cysteine),CXC,SF,趋化性细胞因子结构图(),CCR7-SLCCCR7-ELC,T细胞区,B细胞区,HEV,基质细胞,Receptor of Chemokine,趋化性CK的作用,3.CK的受体(CK receptor),1.CK受体2.是跨膜蛋白，由胞膜外区、跨膜区和胞浆区组成,（一）CK受体的分类 1.免疫球蛋白基因超家族：2.I型CK受体家族3.II型CK受体家族：4.TNF受体家族：5.趋化因子受体家族,TNF R,chemokine R,4.CK的生物学活性,（一）抗细菌作用,由单核-巨噬细胞和NK细胞执行细菌

10、感染,中性粒细胞与炎症,(二)抗病毒免疫,由IFN行使：和型,2-5A合成酶蛋白激酶磷酸二酯酶,降解mRNA抑制多肽链延伸抑制转译,阻断病毒蛋白合成,抗病毒作用,抗病毒作用,(1)IFN-/、IL-15、IL-12(2)干扰病毒复制(3)增强NK和CTL的杀伤活性,表.IFN抗病毒功能,(三)调节特异性免疫应答1.调节正常免疫应答2.抗病毒和肿瘤,1.,CTL,2.促进杀伤,CTL,.抑制功能,IFN的临床应用,（2）抗肿瘤：IFN对多种肿瘤近期有良好疗效，如毛细胞白血病（hairy cell leukemia)、慢性髓样白血病、淋巴瘤、Kaposi氏肉瘤、黑素瘤、皮肤瘤、肾肉瘤、神经胶质瘤和

11、骨髓瘤等。IFN抗肿瘤的机理是：抑制肿瘤细胞增殖；诱导NK、CTL等杀伤细胞，并协同IL-2增强LAK活性；诱导肿瘤细胞表达NHC类抗原，增加对杀伤细胞的敏感性。,表4-9干扰素治疗肿瘤、病毒性感染及其他疾病的疗效,（四）刺激造血：由骨髓基质细胞和T细胞等产生刺激造血的CK，在血细胞的生成方面起重要作用（五）促进血管的形成,IL-3主要功能,G-CSF,5.CK及其相关制剂的临床应用,一、外源性CK治疗适应症1.肿瘤：INF-毛细血管白血病、病毒性肝炎、带状疱疹,2.血液病：G/GM-CSF-粒细胞减少症EPO肾性红细胞贫血,5.CK及其相关制剂的临床应用,二、CK拮抗治疗法1.感染性休克：拮抗TNF,IL-12.可溶性rTNF R治疗类风湿关节炎,CK临床应用存在下列问题,1.体内效果远不如在体外理想2.体内应用毒性反应相当严重3.CK的半衰期过短（以分钟计）,CK疗法可从以下几个方面加以改进,1.CK的局部应用2.诱导机体持续产生内源性CK3.CK导向疗法4.改进CK在体内的应用方案 5.联合应用优于单独用6.CK基因疗法,