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1、指导书：基因与疾病讲义汇编 教材科购买参考书：生物化学（第六版第七版）基因与疾病入门 陈胜湘 编著 2003，7 是基因在致病吗？（美）菲利普R赖利著 王学峰 吕洋翻译2006，6 遗传咨询 李巍 何蕴韶 编著 2003，4 临床遗传学 韩骅 蒋玮莹主编 2010，7 医学遗传学（光盘版）原著 Nussabaum Mclnnes Willard 主编 张咸宁 左伋 祁鸣 成绩计算：10平时 30 综述或作业 60期末考试,第一章 基因的遗传基础人类染色体与染色体病基础,基因（核酸）染色体 个体核型（染色体组成）（基因座 基因图）,一、基因的遗传基础,（一）核酸nucleic acid)的分子结

2、构（DNA和RNA）为遗传信息的载体。碱基：嘌呤碱、嘧啶碱 DNA：含A、G、T、C；RNA：含A、G、U、C。戊糖：DNA为D一脱氧核糖，RNA为D一核糖。碱基与戊糖相连形成核苷nucleoside，磷酸：戊糖侧链再与磷酸分子结合形成核苷酸(nucleotide)。DNA或RNA分子多聚核苷酸链，核苷酸以3，5一磷酸二酯键相连。5游离磷酸基团(称为5端)3游离羟基(称为3端)。,（二）DNA双螺旋结构（Watson-Crick 1953）两股方向相反的DNA链相互缠绕形成双螺旋结构(double helix)，戊糖和磷酸组成螺旋的骨架位于外侧，碱基位于内侧，按AT、GC的碱基配对原则相互以氢

3、键相连。,（三）染色体的基本结构单位核小体(nucleosome),核小体：组蛋白组成八聚体(H2A、H2B、H3、H4各2分子)，外面盘绕175圈DNA(约140 bp)，两个核小体之间以60 bp的DNA双螺旋与组蛋白Hl形成的细丝相连；,组蛋白密码,还有其他代替H3和H2A的特异组蛋白，他们在基因组DNA中可行使其特殊功能；组蛋白H3、H4也可被翻译后修饰，使得核小体的特性发生改变。主要组蛋白和特异组蛋白的构成及其修饰方式称为。不同细胞具有不同的组蛋白密码，从而决定了DNA的不同包装方式，不同基因表达调控及其它基因组功能。,（四）染色单体 每6个核小体绕成一圈形成空心螺线管。再进一步折叠

4、和多级螺旋化形成在长度上被压缩了近万倍的中期染色单体。染色体是细胞核的基本物质。组成染色体的基本物质是DNA分子。,线粒体基因母系遗传线粒体DNA16kb 编码37个基因其基因突变引起的疾病多为母系遗传方式（散在其它方式）,（五）RNA：略,信使RNA(mRNA)、转运RNA(tRNA)、核糖体RNA(rRNA)、细胞内小RNA（snRNA/snoRNA/scRNA),二、基因的概念,“基因”(gene)的概念于1899年由丹麦遗传学家约翰逊首次提出，以代替早年孟德尔提出的“遗传因子”的概念。基因：DNA或RNA分子中特定的核苷酸序列，是遗传信息的载体和遗传物质的最小功能单位。,根据其是否具有

5、转录和翻译功能可以把基因分为：第一类:编码蛋白质的基因，具有转录和翻译功能，包括编码酶和结构蛋白的结构基因以及编码阻遏蛋白的调节基因；第二类:只有转录功能而没有翻译功能的基因，包括tRNA基因和rRNA基因；第三类:不转录的基因，它对基因表达起调节控制作用，包括启动基因和操纵基因（统称为控制基因）。,三、基因的结构和功能,不同基因的大小各异，一个表达基因含编码区和非编码区。编码区(被分隔)称为外显子(exon)。非编码区:外显子之间的序列称为内含子(intron)(加工中被剪切)。还包括5和3端的序列，通常含转录调控和加工序列（启动子、增强子、mRNA多聚A加尾信号等）发现特定的外显子剪切增强

6、子(exonic splicing enhancer，ESE)参与剪切过程。,四、遗传信息的传递,中心法则:细胞分裂前，DNA以半保留复制形式将DNA复制后，使遗传信息由亲代细胞传递到子代细胞。转录:按碱基配对原则将DNA分子遗传信息拷贝到mRNA中。翻译:mRNA分子中的遗传信息根据遗传密码规律指导多肽链的合成 起始密码子与终止密码子之间的所有密码子构成所编码多肽链的开放阅读框(open reading frame，ORF)。此外，(RNA病毒)通过逆转录成为DNA，再按上述中心法则实现遗传信息由DNA到蛋白质的转化。,五、基因突变,（一）突变(mutation)：指遗传物质(染色体或基因)

7、受理化因素的影响或在DNA复制、细胞分裂过程中发生的可遗传的变异。通常改变了基因的DNA序列或染色体的结构或数目。染色体结构或数目的突变又称染色体畸变，导致染色体病。狭义的基因突变：指个别基因的结构所发生的变异。可表现为基因中某一位点碱基的改变（点突变point mutation)或基因大片段序列的改变(gross mutation)。,（二）基因突变的分类及其效应,1.分类（1）点突变()错义突变(mis-sense mutation)因碱基置换改变了密码子的编码性质，编码出与野生型蛋白质不同AA序列的蛋白质。这种突变通常发生在密码子的第一和第二个碱基。密码子第三个碱基的改变很少引起所编码A

8、A的不同，这种不引起编码氨基酸改变的基因突变又称为同义突变(same-sense mutation)或沉默突变(silent mutation)。,()无义突变(nonsense mutation)因碱基置换将密码子变成终止密码子，导致蛋白质的合成提前结束。这种突变所得到的mRNA较不稳定，合成的蛋白质常因缺少C一末端而无功能，引起较严重的症状。终止密码突变：（2）碱基的插入与缺失（）移码突变(frameshift mutation)由于一个或几个碱基(不是3个或3的倍数)的插入或缺失，导致阅读框架的改变，使得所编码的蛋白质在突变点以后的序列与野生型完全不同，甚至提早出现终止密码子。整码突变：

9、插入与丢失前后氨基酸组成和顺序不变,()延长突变(elongation mutation)因碱基置换或移码突变，使原来的终止密码子变成某个AA的密码子，而使肽链合成延续下去，直到下一个终止密码子出现，又称为终止密码突变。()拼接突变(splicing mutation)因mRNA剪切加工时，内含子两端拼接识别序列(GT-AG)或外显子拼接增强子(ESE)的突变，导致正常的外显子拼接错误，常引起大片段的缺失或插入，而改变了所编码蛋白质的性质。另一种常见的拼接突变发生在内含子中间序列的点突变，产生一个可被识别的拼接信号，又称隐含拼接突变(cryptic splicing mutation)。,()

10、转录加工突变 因mRNA转录启动子、增强子、沉默子、位点控制区、多聚腺苷酸加尾信号等的突变，导致mRNA不能正常转录或加工，仅出现少量或完全缺乏具生物学功能的转录产物。,（3）大片段突变,（）缺失(deletion)、插入(insertion)、重排(rearrangement)等。这类突变导致基因结构的显著变化，所编码的蛋白质也因此失去正常生物学功能。引起大片段基因突变的原因有拼接突变、转座子插入、染色体错配与不等交换等。已报道30多种基因，因转座子的插入突变而导致相应的疾病。（）错配联会和不等交换：在减数分裂时，同源染色体配对联会，姐妹染色体单体交换，某种原因导致配对不准确，交换后出现基因

11、的重复和缺失。,（）动态突变(dynamic mutation)有些短串联重复序列(short tandem repeat，STR)，尤其是三核苷酸重复，位于基因的编码或非编码序列中，它们的重复次数在一代代传递过程中会发生明显变化，从而导致某些遗传病的发生。如脆性x综合征、强直性肌营养不良、Huntington病等。基因组印迹和单亲二体导致的非经典孟德尔遗传现象，可作为基因突变的特例，见后章节详述。,2基因突变的后果,（1）有利突变 突变给个体的生育或生存带来一定好处。（2）中性突变 突变对个体不产生可察觉的效应。（3）遗传多态现象 指的是突变对个体虽无危害，但是引起个体差异的重要原因。这种差

12、异可体现在DNA、mRNA、蛋白质、染色体等不同水平，分别称为DNA多态性、转录本多态性、蛋白质多态性和染色体多态性等。可以此作为基因定位、个人身份鉴定、药物反应性、疾病易感性、器官移植等的重要依据.（4）导致遗传病突变通常导致蛋白质无功能，又称零突变(null mutation)。截至2002年4月止，已明确超过1 200个基因的突变可导致疾病效应：（5）致死突变 突变导致死胎、流产或死产：,基因突变可发生于个体发育的任何阶段。体细胞突变(somatic mutation)：体细胞生殖细胞突变(germline mutation)：生殖细胞 体细胞突变仅在其子代细胞中传递，不遗传给后代。（多

13、数肿瘤的发生由体细胞突变引起）生殖细胞的基因突变遗传给下一代。,3.诱变剂和DNA修复,自发突变:突变的发生可因DNA复制中碱基的错误掺入引起,这种出错的概率很低.(细菌1/1010bp，高等生物高些)理化因子称为诱变剂(mutagen)，导致核酸错误配对：理化因子（化学诱变剂/物理诱变剂）基因突变频率:指该基因突变个体占观察个体总数的比例，通常用突变数代百万个配子来表示。按每个基因平均突变频率来估计，每个人出生时要从其父方或母方接受13个新的突变基因。,DNA修复：,切除修复、直接修复、错配修复及SOS修复等。如果机体的DNA修复功能缺陷，则可导致细胞死亡或基因突变的发生。如着色性干皮病（常

14、染色体隐性遗传皮肤病），为缺乏DNA修复酶(主要为核酸内切酶)而致。有趣的是，基因突变具有可逆性的特征，称为回复突变。这对该基因在群体中的遗传平衡很重要，同时在一定程度上减低了突变发生率。,六、基因表达的表观遗传学调控,表观遗传：指DNA序列不发生变化但基因表达发生了可遗传的改变 基因组含有两类遗传信息：传统上的遗传信息：DNA序列所提供的遗传信息；表观遗传信息：提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令表观遗传学：主要是对染色质重塑、DNA甲基化及组蛋白修饰、X染色体失活、非编码RNA调控等多方面进行研究。,1.DNA甲基化修饰,结构基因含CpG结构，2CpG和2GpC中两个胞嘧啶5位

15、碳原子通常被甲基化，且两个甲基基团在DNA双链大沟中呈特定三维结构。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而调控基因表达,2.组蛋白修饰,组蛋白为小分子碱性蛋白 具有两个活性末端：羧基端：与组蛋白相互作用，DNA缠绕有关氨基端：富含赖氨酸，与其他调节蛋白和DNA作用有关，存在极度精密的变化区（甲基化/乙酰化/磷酸化/ADP核糖基化，是组蛋白密码的基本组成元素）组蛋白甲基化修饰稳定；其他修饰方式灵活影响染色质的结构和功能,3.RNA干扰,在进化过程中高度保守的，由双链RNA诱发的、同源mRNA高效特异性降解的现象。属转录后基因沉默,4.染色体

16、重塑chromosome remodeling,染色体位置和结构的变化 主要涉及：核小体的置换或重新排列，它改变了核小体在基因启动子区的排列，增加了基因转录装置和启动子的可接近性。其与组蛋白N端的修饰有关，修饰直接影响核小体的结构，并为其他蛋白质提供了和DNA作用的结合位点。重塑类型：含有组蛋白乙酰化转移酶和脱乙酰酶的化学修饰；依赖ATP的物理修饰，利用ATP水解释放的能量解开组蛋白和DNA结合，使转录得以进行。,5.基因组印记genomic imprinting,遗传印记genetic；亲本印记parental 指基因根据亲代来源不同有不同的表达，印记基因的存在能导致细胞中两个等位基因的一个

17、表达而另一个不表达。孟德尔遗传定律中涉及性状的基因和染色体无论来自何方，传递所产生的表型效应应该是完全相同的。例外：机体只表达来自亲本一方的等位基因，而另一亲本方的等位基因沉默,（1）基因组印记的产生 DNA甲基化（共同标记）为主要原因（CpG甲基化)哺乳动物基因组中 1%CpG位点中70%80%为甲基化CpG（mCpG），其干扰了转录因子的结合或直接抑制RNA聚合酶活性抑制基因表达。父系印记基因：当某个印记基因来自父本时是沉默的，来自母本时是激活的；反之为母系印记基因。（2）印记基因的主要特征：占人类基因组5%，在胎儿的生长和行为发育中起着至关重要的作用，人中已确定的约80余种 依据亲本来源

18、，进行等位基因表达，使两个亲本基因组具有不同的功能 富含CpG岛，易于被高度甲基化修饰 大多成簇排列，印记基因之间存在共线性作用关系 具有一个或几个印记控制区 修饰状态在子代细胞中保持，以保证基因的表达模式,（3）基因组印记的功能和影响 哺乳动物在长期进化过程中形成的自我监护机制，使特定的基因失活 正常发育所必需，也与人类疾病密切相关 既控制质量性状基因的表达，亦影响数量性状的表型值 为“获得性遗传”提供了解释：即环境变化可以引起基因印记的修饰，并传给下一代，进化也可能是通过环境引起基因印记修饰来选择或灭活某些基因来完成的 印记基因的异常表达可引发多种先天性人类疾病及增加肿瘤易感性（4）印记基

19、因异常表达导致机体发生异常方式 印记基因丢失 印记基因改变 印记基因之间序列突变,6.X染色体失活,二倍体细胞保持一条X染色体有活性，其余X染色体全部失活Lyon假说要点：a.正常雌性哺乳动物体细胞中的两个X染色体之一在遗传形状表达上是失活的；b.在同一个体的不同细胞中，失活的X染色体可来源于雌性（或雄性）亲本；c.失活现象发生在胚胎发育早期，失活一旦发生体细胞都是同一来源的染色体,（2）X染色体失活发生的时间和特征,人类女性X染色体失活发生在胚胎早期约1516天，细胞数约5000个，失活是随机的。失活X染色体特征：细胞分裂前期发生早期浓缩；在细胞间期以X染色质形式出现；失活X染色体的DNA复制比不失活的X染色体延迟；基因活性受抑制。,表观遗传学与人类疾病,基因组印记与脐疝-巨舌-巨人综合征BWS：与11号染色体IGF2（父本表达的等位基因）和CDKN1C（母本表达的等位基因）两个印记基因的印记状态及异常表达有关；基因印记与癌症：抑癌基因中有活性的等位基因失活提高了癌症易感性 IGF2基因印记丢失将导致多种肿瘤的发生,