真菌治疗指南名师编辑PPT课件.ppt

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1、重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南,厩护决刻竞岭饲眶桓鹏黎碾斗匆谩雨葵败彬突拐颁曙登狗箔唤融游椰向致真菌治疗指南真菌治疗指南,一、重症患者IFI的流行病学二、IFI常见病原真菌的特点三、IFI定义四、重症患者IFI的诊断五、重症患者IFI的预防六、重症患者IFI的治疗七、常见抗真菌药物特点,纯膳刀红宗滚匡席买余头瘫陈郑亡瓦录席牙鼓茅扯张屁慰层彩芋忍缄悍钵真菌治疗指南真菌治疗指南,一、重症患者IFI的流行病学,（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率（二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原（三）ICU患者侵袭性真菌感染的病死率（四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素,宰陋臂极裳忿锻光恤喝尧恰厉拍

2、彼锤雹济账碑谤苍憾彤冠琢踪铬咨爽躇巢真菌治疗指南真菌治疗指南,一，重症患者IFI的流行病学,（一）ICU患者侵袭性真菌感染的发病率在过去的几十年中ICU患者IFI的发病率不断增加1，约占医院获得性感染的815%2。以念珠菌为主的酵母样真菌和以曲霉为主的丝状真菌是IFI最常见的病原菌，分别占91.4%和5.9%。在美国，念珠菌血症已跃居院内血源性感染的第四位3。研究显示，器官移植受者真菌感染的发病率为20%40%，而艾滋病患者发生真菌感染的可能性高达90%。尽管抗真菌的非药物治疗措施越来越受到重视，而且不断有新的抗真菌药物问世，但IFI的发病率仍有明显升高的趋势1-3。,1.Martin GS.

3、N Engl J Med.2003;348:1546-54.2.Edmond MB.Clin Infect Dis.1999;29:239-244.3.Rentz AM.Clin Infect Dis.1998;27:781-8.,哭冷犁疑母黍戊道充桓甄末狡驮鬃妹禽健郎巴寇龋设舀揭哀其累悼俊熬瘤真菌治疗指南真菌治疗指南,一，重症患者IFI的流行病学,（二）ICU患者侵袭性真菌感染的重要病原菌ICU患者IFI的病原菌主要包括念珠菌和曲霉。以念珠菌为主，其中白念珠菌是最常见的病原菌(占40%60%)。但近年来非白念珠菌(如光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌等)感染的比例在逐渐增加。侵袭性曲霉感染

4、的发生率也在逐渐上升,占所有IFI的5.9%12%4。曲霉多存在于潮湿阴暗且缺乏通风的环境中，其孢子飘浮于空气中而易于被病人吸入。曲霉属中最常见的是烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉，焦曲霉和土曲霉较少见。另外赛多孢霉属、镰孢霉属、接合菌中的根霉属和毛霉属的感染率也有所增加5。,4.Slavin MA.J Antimicrob Chemother.2002;49 S1:3-9.5.Kauffman CA.Proc Am Thorac Soc.2006;3(1):35-40,渭猾颅赃填泳滴磷胚吠侨序广要薄娄糕郝面鹊攘炬血眠屿吕贷嚼萌予喉摄真菌治疗指南真菌治疗指南,一，重症患者IFI的流行病学,（三）ICU患

5、者侵袭性真菌感染的病死率ICU患者IFI的病死率很高，仅次于血液病和肿瘤患者6。侵袭性念珠菌感染的病死率达30%60%3，7，而念珠菌血症的粗病死率甚至高达40%75%2，其中光滑念珠菌和热带念珠菌感染的病死率明显高于白念珠菌等其它念珠菌。侵袭性曲霉感染病死率高达58%90%，明显高于念珠菌感染6-8，是血液系统肿瘤和骨髓移植受者等免疫抑制患者死亡的主要原因。,6.Tortorano AM.Eur J Clin Microbiol Infect Dis.2004 Apr;23(4):317-22.7.Meersseman W.Am J Respir Crit Care Med.2004;170

6、:621625.8.Denning DW.Am J Respir Crit Care Med.2004;170:580-581.,绢词俯踌昌曳拨碍赋阜怒辗绝姚茵针梯竣驻岭剔画穿荷胯脓扰兜域不袱值真菌治疗指南真菌治疗指南,一，重症患者IFI的流行病学,（四）ICU患者侵袭性真菌感染的高危因素在ICU 中，IFI除了可发生于存在免疫抑制基础疾病或接受免疫抑制治疗的患者，更多的则是发生在之前没有免疫抑制基础疾病的重症患者，这与疾病本身或治疗等因素导致的免疫麻痹/免疫功能紊乱有关6,9-15。ICU患者往往带有多种插管，且消化道难以正常利用，较其他患者具有更多的生理屏障损害，因此使得正常定植于体表和体

7、腔的条件致病真菌，以及环境中的真菌易于侵入原本无菌的深部组织和血液。,9.Crit Care 2005;9:R191-199.10.Chest 1985;87:691-693.11.Rev Infect Dis 1986;8:357-363.12.Intensive Care Med.2003;29:1981-1988.13.Critical Care.2006;10(1):R3114.Med Mycol.2006 Sep;44 Suppl:71-6.15.Intensive Care Med.2003,29:2068-2071.,6.Tortorano AM.Eur J Clin Micro

8、biol Infect Dis.2004 Apr;23(4):317-22,宝娜省挡稳鹏异祷噬湿俭防帽淡织沁苔搐起闻嚷疾液晶完汝抉辕冶障摇肛真菌治疗指南真菌治疗指南,一，重症患者IFI的流行病学,ICU患者IFI的高危因素主要包括：ICU患者病情危重且复杂；侵入性监测和治疗手段的广泛应用；应用广谱抗生素；常合并糖尿病、COPD、肿瘤等基础疾病；皮质激素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用；器官移植的广泛开展；肿瘤化疗/放疗、HIV感染等导致患者免疫功能低下；ICU诊治手段不断提高，使重症患者ICU住院时间延长，也是IFI感染率增加的重要原因之一3。,3.Rentz AM.Clin Infect Di

9、s.1998;27:781-8.,疡冯酞添驶满啤么效啦烹火耳镀院袍典浸匙聚察穿葵邱啼穗牵播屏社湛云真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,引起IFI的病原体可分为两类：真性致病菌和条件致病菌。前者仅由少数致病菌组成，主要包括组织胞浆菌和球孢子菌，它们可侵入正常宿主，也常在免疫功能低下病人中引起疾病。在免疫功能受损的病人中，由真性致病菌所致的感染常为致命性的。条件致病菌主要包括念珠菌和曲霉，多侵犯免疫功能受损的宿主。念珠菌、曲霉、隐球菌和毛霉是最常见引起IFI的病原菌。,勿酗释刀岁村蚀虏揪瞬清艾始铃折绥凿接剁返翘错钥柯铀扣射孝嗅赌逼户真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真

10、菌的特点,（一）致病性念珠菌（二）致病性曲霉（三）致病性隐球菌（四）双相真菌（五）致病性接合菌（六）卡氏肺孢子菌,亏拳厄温耀丽榨捅放等络呵先客析拨音读蓉桌眼尿附柱萄这限梯实芥没蛆真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,念珠菌是最常见的一类条件致病菌，常见的致病性念珠菌（假丝酵母菌）有：白念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌、季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌。念珠菌培养产生酵母样菌落。显微镜下，念珠菌在玉米吐温琼脂培养基上除光滑念珠菌外大部分均可产生假菌丝及芽孢，白念珠菌还可产生厚膜孢子。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。,（一）致病性念珠

11、菌,趁漾银壁赐痊纱噶渊淹龚床钥涛穷凡叮陀萌名陵寞粹扣嘛蔓祈选馆灿冈奔真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,曲霉为条件致病菌，致病性曲霉的种群主要包括烟曲霉，黄曲霉，土曲霉等。曲霉的鉴定主要还是依赖形态学特征，通常以菌落形态和分生孢子头的颜色进行群的划分，然后以分生孢子的形态、颜色；产孢结构的数目；顶囊的形态以及有性孢子的形态等进行种的鉴定。强调培养条件的标准化，常用的培养基为察氏琼脂或察氏酵母浸膏琼脂。曲霉孢子约25m大小，易在空气中悬浮。吸入孢子后可引起曲霉病，肺和鼻窦最易受累，依据宿主的免疫状态可产生多种不同的临床类型。在免疫功能正常个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的

12、限局性感染；在免疫功能受损患者，曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其它器官。,（二）致病性曲霉,磺仲箩严囚彼屈炒诈扮镜闪锋火菌汪痛毅完蛾作窟闻阑起痊偶乍乌厘傀弟真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌，它包括两个变种，即新生隐球菌新生变种和格特变种。前者广泛分布于世界各地，常存在于鸽粪等鸟类的排泄物中，几乎所有的艾滋病患者并发的隐球菌感染都是由该变种引起。后者主要分布于热带、亚热带地区，可从桉树中分离到。新生隐球菌培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞，直径25m，第一代培养物有时可见小的荚膜。脑脊液直接涂片，

13、可见到隐球菌的酵母细胞有较宽的荚膜。健康人对该菌有免疫力,只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体致病。该菌最常侵犯中枢神经系统，也可引起严重的肺部病变，其主要感染途径为呼吸道。隐球菌病好发于AIDS、糖尿病、晚期肿瘤、SLE、器官移植等患者。,（三）致病性隐球菌,蛋堂茨庐辗闻妖庆肌谎桔舅浑宅救魁焰馁师冻刻芳脑闺壁琅腾灰泄尘亮涎真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,主要包括申克孢子丝菌、马内菲青霉、荚膜组织胞浆菌、粗球孢子菌、副球孢子菌、皮炎芽生菌。除孢子丝菌病多为皮肤外伤后感染外，其它真菌主要由呼吸道感染，但绝大多数感染者无症状，为自限性疾病，少数患者可发展为严重的系统

14、性损害。,（四）双相真菌,双相真菌是指在人体和37条件下产生酵母相，而在27条件下产生菌丝相的一类真菌，为原发性病原真菌。,谊弄曼蹈雪刁璃斟飘崇褒憾慢锨竹韦诉伶赚姬冒栖虑虫铰谓海尿木晌朵积真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,接合菌纲包括毛霉目和虫霉目。其中毛霉目的致病菌主要包括毛霉、根霉、根毛霉和犁头霉。虫霉目的致病菌有蛙粪霉和耳霉，主要通过微小外伤和昆虫叮咬而感染。接合菌可引起接合菌病。毛霉目所致感染最为常见，又称毛霉病。其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食入或外伤致病，肺和

15、鼻窦最常受累。,（五）致病性接合菌,齿庆坠糙击倦宣衫坐掠坝叮鄂示银橙私遏滁溯个衣适棚婆筒莫墩轮湿辱瘟真菌治疗指南真菌治疗指南,二、IFI常见病原真菌的特点,卡氏肺孢子菌(Pneumocystis carinii,Pc)主要引起肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎又称肺孢子虫病。主要见于艾滋病和免疫功能受损患者。关于Pc的分类学地位,迄今仍有争议。近年来分子生物学研究显示Pc与真菌有平均60%的相似性,而与原虫只有20%的相似性，支持Pc为真菌的观点。该菌目前尚不能在体外培养获得，主要依靠直接涂片六胺银染色诊断。PCR技术可作为辅助诊断手段。,（六）卡氏肺孢子菌,姜疯刹蜕校吼淋韦应弛乘限墩膏蔑予又幻咐

16、串瓤梅芜馏期全舌芋加权枝正真菌治疗指南真菌治疗指南,三、IFI定义,IFI定义侵袭性真菌感染系指真菌侵入人体组织、血液并在其中生长繁殖引致组织脏器损害、功能障碍和炎症反应的病理及病理生理过程。对于重症患者侵袭性真菌感染的定义尚无统一定论，危险（宿主）因素，临床特征以及微生物检查构成了此定义的基础。,敌烛脚性著族衷韵道大龟闯巳贬停分肯锤酥虐夕朵爽躁瑟折炸温块拂江续真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,2、临床特征：（1）主要特征（2）次要特征3、微生物学检查,（一）确诊IFI,1、深部组织感染2、真菌血症3、导管相关性真菌血症,（二）临床诊断IFI（三）拟诊IFI,（四）诊断IFI

17、的参照标准,1、危险（宿主）因素：,（1）无免疫功能抑制的基础疾病的患者（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者,猜宝悠曝离起骨废律胃致捍缎似焊艺弊序忽步至弧瞅栏别沪牧肘仇优摊蒋真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,重症患者IFI的诊断重症患者IFI的诊断分3个级别，即确诊、临床诊断、拟诊。由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,闸修强乖刻卉补醇呈咳朱贬痊锨斑请碍敞茶殊儒甩崩阮拓还削番汁蓖蓬陪真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（一）确诊IFI,1、深部组织感染,经活检或尸检证实有真菌侵入性感染的组织学证据

18、；或除泌尿系、呼 吸道、副鼻窦外正常无菌的封闭体腔/器官中发现真菌感染的微生物学 证据（镜检/培养或特殊染色）16。,2、真菌血症,血液真菌培养阳性，并排除污染。,3、导管相关性真菌血症,对于深静脉留置的导管行体外培养，当导管尖（长度5cm）半定量培养菌落计数15CFU,或定量培养菌落计数102 CFU，且与外周血培养为同一致病菌，并除外其它部位的感染可确诊17，18。若为隧道式或抗感染导管，有其特殊的定义,可参见相应的导管相关性感染指南。,16 Clin Infect Dis.2002;34:7-14.17 Clin Infect Dis.2001;32:1249-1272.18Crit C

19、are Med.2006 Mar;34(3):730-7.,腿客凛姓销嘲绕恼墓曹痴山顽吟扣羞憾趾蜕烬寂妖渍妄很括脖巡烯歪象繁真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（二）临床诊断IFI,至少符合1项危险（宿主）因素，可能感染部位的1项主要或2项次要 临床特征及1项微生物学检查。,（三）拟诊IFI,至少符合1项危险（宿主）因素，1项微生物学检查或可能感染部位的 1项主要或2项次要临床特征。,等耘练穴鸳结洼籍绑淑稿千筷幂宿溉篙炎寺脾锌丁野庐县术干制酗综尾抗真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（四）诊断IFI的参照标准,1、危险（宿主）因素：,（1）无免疫功能抑制的基础疾

20、病的患者，经抗生素治疗72-96小时仍 有发热等感染征象，并满足下列条件之一的属于高危人群,患者因素：,a、老年（大于65岁）、营养不良、肝硬化、胰腺炎、糖尿病、COPD 等肺部疾病、肾功能不全、严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、肠功能减退或肠麻痹等基础情况6,19-24。,19Seninars in Respiratory Infection.1990;5(3):157.,20 Clin Infect Dis.2001;33:1824-1833.21 Clin Infect Dis.1998;27:1138-1147.22 Arch Surg.1999;134:657-64;discussion 6

21、64-5.23 Crit Care Med.1998;26(12):2010-5.24 Gastroenterol Hepatol.1998 Apr;21(4):188-90.,阴猫绣逻睫阵曝付祭耀谆搁耸勿觉痕挣碟四渐础普茅逊乳缴胶恢算缆鬃忌真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,b、存在念珠菌定植，尤其是多部位定植或某一部位持续定植18,25,26。持续定植指每周至少有2次在非连续部位的培养显示阳性；多部位定 植指同时在2个部位分离出真菌，即使菌株不同。,若有条件，高危患者2次/周筛查包括胃液、气道分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占的比例。

22、当定植指数（CI）0.4或校正定植指数（CCI）0.5时有意义。对于CI的诊断阈值为口咽/直肠拭子标本培养1 CFU/mL、胃液/尿102 CFU/mL、痰 104CFU/mL；对于CCI则需口咽/直肠拭子标本培养102 CFU/mL；胃液/尿/痰105CFU/mL27,28。,娶傍弄涌幅耍巢效奏惩皂衷容浊簇礼糊获夸离疹倔襄戈俏擞澳猪菜锦呈纲真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,治疗相关性因素：a、各种侵入性操作：机械通气48小时、留置血管内导管、留置尿管、气管插管/气管切开、包括腹膜透析在内的血液净化治疗等26,26-32。b、药物治疗：使用3种抗生素/广谱抗生素、多成分输血、

23、全胃肠外营养、任何剂量的激素治疗等29，32-39。c、高危腹部外科手术：包括下列情况：消化道穿孔24小时、反复穿孔、存在消化道瘘、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等22，29，40，41。,漾逞湘埂柬缉薯俱绢屯肤再帝酪甲彼堆你舰鳖跺意唯愚氟碗盎碟毕勘间隋真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（2）存在免疫功能抑制的基础疾病的患者（如：血液系统恶性肿瘤、HIV感染、骨髓移植/异基因造血干细胞移植、存在 移植物抗宿主病等），当出现体温38或36，满足下列条件之一的属于高危人群 存在免疫功能抑制的证据，指有以下情况之一13，42-45：,a、中性粒细

24、胞缺乏（2周或静脉化疗2个疗程）；d、长期应用糖皮质激素（静脉或口服相当于强的松 0.5mg/kg/d以上2周）。,靠者潞砒组作娃回妊棺祈贿戎狐坐残坍侗蛋狭蛊裂唤绚另翁垮易焙濒爸症真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,高危的实体器官移植受者,如46-51：a、肝移植伴有下列危险因素：再次移植、术中大量输血、移植后早期（3天内）出现真菌定植、较长的手术时间、肾功能不全、移植后继发细菌感染等。b、心脏移植伴有下列危险因素：再次手术、CMV感染、移植后需要透析、病区内在2个月内曾有其他患者发生侵袭性曲霉感染等。c、肾移植伴有下列危险因素:年龄40岁、糖尿病、CMV感染、移植后伴细菌感染

25、、术后出现中性粒细胞减少症等。d、肺移植伴有下列危险因素：术前曲霉支气管定植、合并呼吸道细菌感染、CMV感染、皮质类固醇治疗等。满足上述在无免疫功能抑制的基础疾病患者中所列的任 一条危险因素。,向寨歼韭削纪按薛丸铰叶馏菊署沈蒙碑怎靛疽悄癌粥诊士林坷釉力乡靶迢真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（1）主要特征：存在相应部位感染的特殊影像学改变的证据。,2、临床特征：,如：侵袭性肺曲霉感染（IPA）的影像学特征包括：早期胸膜下密度增高的结节实变影；光晕征（Halo sign）；新月形空气征(air-crescent sign)；实变区域内出现空腔等。,是否出现上述典型影像学特征，取

26、决于基础疾病的种类、病程所处的阶段、机体的免疫状态，ICU中大部分无免疫功能抑制的患者可无上述典型的影像学表现14，52-54。,臀鹤毛潦汪景块烤偷虐冠袋蛔刁呆竭辽戊备瓶揪绦裤父渝峨半檄窘荐种拣真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,呼吸系统：近期有呼吸道感染症状或体征加重的表现（咳嗽、咳痰、胸痛、咯血、呼吸困难、肺内湿罗音等）；呼吸道分泌物检查提示有感染或影像学出现新的、非上述典型的肺部浸润影。腹腔：具有弥漫性/局灶性腹膜炎的症状或体征（如：腹痛、腹胀、腹泻、肌紧张、肠功能异常等），可有或无全身感染表现；腹腔引流管、腹膜透析管或腹腔穿刺液标本生化或常规检查异常（如：WBC200

27、mm3）。泌尿系统：具有尿频、尿急或尿痛等尿路刺激症状；下腹触痛或肾区叩击痛等体征，可有或无全身感染表现；尿液生化检查及尿沉渣细胞数异常(男性WBC5个/HP,女性10个/HP）；对于留置尿管超过7天的患者，当有上述症状或体征并发现尿液中有絮状团块样物漂浮或沉于尿袋时也应考虑。中枢神经系统：具有中枢神经系统局灶性症状或体征（如：精神异常、癫痫、偏瘫、神经根瘫痪、脑膜刺激征等）；脑脊液检查示生化或细胞数异常，而未见病原体及恶性细胞。血源性：当出现眼底异常、心脏超声提示瓣膜赘生物、皮下结节等表现而血培养阴性时，临床能除外其它的感染部位，也要高度怀疑存在血源性真菌感染18，56，57。,（2）次要特

28、征：满足可疑感染部位的相应症状、体征、至少一项支持感染的实验室证 据（常规或生化检查）三项中的两项55。如：,漆铁白晃识削盂亲眶酌驮赊奢铃蛰眷罪轴追航吝措膀圭体浓区础钵悸嫡牛真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（1）血液、胸腹水等无菌体液隐球菌抗原阳性；（2）血液、胸腹水等无菌体液直接镜检或细胞学检查发现除隐球菌外的其它真菌（镜检发现隐球菌可确诊）；（3）未留置尿管情况下，连续2份尿样培养呈酵母菌阳性或尿检见念珠菌管型；（4）直接导尿术获得的尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿105/ml）；,3、微生物学检查：所有标本应为新鲜、合格标本；其检测手段包括传统的真菌涂片、培养技术以及新

29、近的基于非培养的诊断技术。包括：,隐寓述乾舌乍鲤申泪暗春抚矽慎瞩遏旦寓斩畴登瘤祝谴姥账啪再务瑰贿跺真菌治疗指南真菌治疗指南,四、重症患者IFI的诊断,（5）更换尿管前后两次获得的两份尿样培养呈酵母菌阳性（念珠菌尿 105/ml）；（6）气道分泌物（包括经口、气管插管、BAL、PSB等手段获取的标本）直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（7）经胸、腹、盆腔引流管/腹膜透析管等留取的引流液直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或真菌培养阳性；（8）经脑室引流管留取的标本直接镜检/细胞学检查发现菌丝/孢子或培养 阳性。（9）血液标本半乳甘露聚糖抗原（GM）或1，3-D葡聚糖（G试验）检测连

30、续两次阳性14，50，58。,辛身醛谗勃档脑蚕益瘦评栖滓潜唤臂凋袁兴即娠旗鸭遂女锡灶何息薛聂社真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预防,（一）一般预防（二）靶向预防（三）预防性治疗药物种类的选择,倚声筏估相蟹谍苫铭松坷皑整傣瘫堕符吩提舍晋芦代坐蔫渍但揭糜岸绽融真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预防,积极进行原发病治疗，尽可能保护生理屏障，减少不必要的侵入性操作。已经存在生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应尽早恢复生理屏障，例如尽早拔除留置的导管，减少静脉营养的应用时间，早日转化为肠内营养等；对于具有免疫功能抑制的患者，需要促进免疫功能的恢复。加强对于ICU环境的监控，

31、进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。推荐意见1：预防侵袭性真菌感染首先需要进行原发病治疗，尽可能保护并早期恢复生理屏障。(E级)推荐意见2：预防侵袭性真菌感染需要加强ICU环境的监控。(E级),（一）一般预防,魔湛攒巡榷斥丫虫救纳帚巾犊供桌奈逛亏掣魂髓丫沟翁蜗抉舵享态顿跨饭真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预防,对于存在免疫功能抑制的患

32、者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势59在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高危因素的粒缺患者45，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝移植和胰腺移植患者45，60，61；高危的HIV感染患者45等。对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制过程结束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解46。推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行预防治疗。(A级),（二）靶向预防,藤芦员湿靛筒窑曲抨嘉总较兆符赤盔谱容芜刨压倘渍轴糯槽零护蝴妨轴疤真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预

33、防,ICU中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的ICU停留时间超过72小时；具有外科吻合口漏；具有感染性休克28的患者等，均为IFI的高危人群，研究显示出预防治疗的优势。但2006年的荟萃分析显示，预防性用药虽然降低了真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题62。因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需 进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。推荐意见4：对于ICU中无免疫抑制的患者一般不进行预防治疗。(C级),棚为愈斯蓟农哩误恋衍则氧巴削啃讼乳晋知虞仙规洋峻怂麦戎诉醉橙惰屿真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预防

34、,考虑到两性霉素B脱氧胆酸盐的输注相关反应和肾毒性，故不适合应用于预防阶段。有研究显示了小剂量的两性霉素B（0.2mg/kg/d）有利的预防作用 63。目前常以两性霉素B脂质体作为替代。研究表明危重肝移植患者应用两性霉素B脂质体可减少曲霉感染的发生率，累积剂量为11.5g，如果同时存在肾脏替代治疗，剂量可用到5mg/kg/d 64-66。2005年，西班牙 Lopez-Medrano F 汇总了五项两性霉素B脂质体应用于 肝移植患者的研究，结果显示预防真菌感染的用药剂量通常为5mg/kg/d67。氟康唑对于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能够起到有益的作用，通常使用口服氟康唑400mg/d

35、，部分研究建议首剂加倍（800mg）。当肌酐清除率低于25ml/min，剂量降至200mg/d68，氟康唑静脉使用剂量有100mg/d69,200mg/d70,400mg/d71等不同推荐。,（三）预防性治疗药物种类的选择,巾然柳敷逛射嘱睦妊栗辱民恢倦貌莎焊潮诌黑安句舱趁嘛吞韩炎奸最破喀真菌治疗指南真菌治疗指南,五、重症患者IFI的预防,伊曲康唑的抗菌谱广，可以扩展到曲霉和非白念珠菌。预防治疗通常使用伊曲康唑 口服液400mg/d或静脉注射液200mg/d。为减少口服液的胃肠不良反应，可使用初始几天伊曲康唑胶囊和口服液联合应用的方法，或者短期应用静脉注射液后转换为口服制剂72。预防性应用伏立康

36、唑可减少肺移植患者和异基因骨髓干细胞移植等患者曲霉感染的发生73，74，但一级和二级预防的研究尚在进行中。棘白菌素类，例如卡泊芬净和米卡芬净，用于IFI的预防是有效而安全的，通常卡泊芬净和米卡芬净的剂量为50mg iv qd 75，76。氟胞嘧啶的抗菌谱相对狭窄，同时它有明显的毒副作用，且单药使用易出现耐药,不作为推荐使用。,扦绵皖岳匠淹瑟箔挫锅表鹰册肢疤盲攀奠库候怒湃投濒消悸您侮瞪去译津真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,（一）抗真菌治疗原则：1、经验性治疗 2、抢先治疗 3、目标治疗（二）器官功能障碍与抗真菌治疗：1、常用抗真菌药物对器官功能的影响 2、肝肾功能损害时抗真菌

37、药物的选择 3、器官功能障碍时两性霉素B的使用 4、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整（三）免疫调节治疗（四）外科治疗,膜卑烯琼件橙姻坐脂利分嫂蛇舶饲微今千灶非钒函摈守疲红赞历历怒鼻钓真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,1、经验性治疗针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前，可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者78。研究表明，对于这类患者应用两性霉毒B脂质体79、氟康唑80-82、伊曲康唑83、伏立康唑84、卡

38、泊芬净85等药物，临床症状改善明显。推荐意见5：对于ICU中拟诊IFI的患者，建议进行经验性治疗，药物的选择要参考多方面因素。（E级）,（一）抗真菌治疗原则,由于真菌感染的复杂性，目前多提倡分层治疗，包括预防性治疗、经验性治疗、抢先治疗及目标性治疗77,澄裸芽菌红邮块湘谩睫掳赢老页四糙暇韶衬女麻吠骨吩追空虫洒强祭掳惑真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,针对的是临床诊断IFI的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。它的重要意义在于尽可能的降低不恰当的经验性治疗导致的不必要的抗

39、真菌药物的使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费和应用的抗真菌药物相对更多86。87。抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。目前建立在非培养基础上的微生物学方法处在最前沿。新的血清学诊断方法（半乳甘露聚糖和-D-葡聚糖）和/或对于真菌特异DNA的PCR技术，与临床征象，培养，尤其是CT扫描一起，对于开始抢先治疗、监测疾病的病程和评价治疗的反应是有潜力的。抢先治疗药物选择可参考所检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发88。推荐意见6：对于ICU中临床诊断IFI的患者建议进行抢先治疗，同

40、时进一步寻找病原学证据。（E级）推荐意见7：对于ICU中侵袭性真菌感染的高危患者，应开展连续监测，避免不恰当的经验性治疗，尽可能实施抢先治疗。（C级）,2、抢先治疗,秃扫挡瑟虏丰秩轧唤干淄钮蹄族吵式镁铁潍漓燃臭砌毡澜卑逐痈拓旧敷昂真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,针对的是确诊IFI的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。对于微生物学证实的侵袭性念珠菌感染，主要应结合药敏结果进行用药。白念珠菌、热

41、带念珠菌、近平滑念珠菌对氟康唑敏感，同时也可以选择其他唑类、棘白菌素类等药物；光滑念珠菌和克柔念珠菌因为对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时则不应选择氟康唑，而应选择两性霉素B脂质体，伊曲康唑、伏立康唑和卡泊芬净等。大部分侵袭性曲霉感染的患者多为拟诊或临床诊断，少数患者能确诊。有关治疗药物的研究多集中在初始治疗89-91和对难治性患者的治疗92方面，还有联合治疗93，94。,3、目标治疗,聂愤他共郧雁垒渺晤鹃缎捷劳赴吸儒喉具袒檬柴涸安血持拭母储旁沟围柳真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,ICU患者是IFI的高危人群，且往往都存在多器官功能障碍或衰竭，而临床常用的抗真菌药几乎都有肝肾

42、毒性及其它毒副作用。在抗真菌治疗过程中，如何正确选择和合理使用抗真菌药物，尽可能的避免或减少器官损害，是ICU医生必须面对的难题。,（二）器官功能障碍与抗真菌治疗,溪临猴澄谨探闺煞瑟膊几涪塘窗惫塔览析头押貌辟澎乡浴寝案仍尤峪迢璃真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝肾功能损害等毒性反应。两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低44，95-98，肝毒性无明显差异 97，99。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发症最少 79，95，97，100，101，但两

43、性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高102，寒战、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体91，103。,1、常用抗真菌药物对器官功能的影响,逛吁变门红太岗闽颇工摔装檀熬觉浦望绢贼檀拇看判技正纠是砍豌奉瞬泵真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,几乎所有的唑类抗真菌药都有肝脏毒性104，但目前尚缺乏ICU患者使用唑类药物发生肝功能损害的大规模临床调查。氟康唑对肝肾功能的影响相对较小，是目前临床最常用的抗真菌药。伊曲康唑对肝肾等器官的功能有一定影响，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐83，其引起肝损害多表现为胆汁淤积。对充血性心力衰竭或在伊曲康唑治疗中出现心衰或症状加重

44、的患者，应重新评价使用该药的必要性。与两性霉素B脱氧胆酸盐相比，伏立康唑的肝肾毒性明显减少，其肝毒性具有剂量依赖性。另外，应用伏立康唑可出现短暂视觉障碍和幻觉，但停药后可恢复。以卡泊芬净、米卡芬净为代表的棘白菌素类主要在肝脏代谢，可引起肝功能的异常，但肾毒性明显低于两性霉素B脱氧胆酸盐96。米卡芬净的不良反应与卡泊芬净类似，可导致血胆红素增高，但几乎不影响肾功能105，106。推荐意见8：抗真菌药物治疗应充分考虑基础肝肾功能状态以及药物对肝肾功能的影响。(E级),天詹指颓拍况和拣搔讥冬馁寺庶车卒朽贴火赵滚挟岂泥磋宽没套豢馁氰伎真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,肝功能不全患者应

45、用唑类药物应密切监测肝功能，若无明显肝功能不全的临床表现，但转氨酶轻度升高，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；若出现肝功能不全的临床表现且转氨酶升高至正常5倍，应考虑停药。停药后仍应密切监测肝功能。伊曲康唑应用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康唑。在轻度或中度的肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能的情况下使用伏立康唑，第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚无伏立康唑应用于严重肝功能障碍患者的研究。卡泊芬净在轻度肝功能障碍(Child-Pugh评分56)时不需减量，中度肝功能障碍(Child-Pugh评分

46、79)时需减量至35mg/d。目前尚无重度肝功能障碍(Child-Pugh评分9分)患者的用药研究，若存在重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。,2、肝肾功能损害时抗真菌药物的选择,（1）肝功能不全时药物的选择和剂量调整,弓竟惯总胜磐赎纱渝磕哦恿票炒挑目盯制掸不走受吟霹颤拯修癣梗甩齐株真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,氟康唑80%由原型经肾脏排出，肌酐清除率50ml/min，不需调整，50ml/min剂量减半。伊曲康唑其赋形剂羟丙基-环糊精从肾脏代谢，故肌酐清除率30ml/min时，不推荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达53%以上，若患者肠道吸收功能尚可时可考虑

47、改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。伏立康唑其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率50ml/min时，不推荐静脉给药。口服制剂生物利用度达95%以上，若患者肠道吸收功能尚可，可考虑改为口服用药5。卡泊芬净主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整剂量,（2）肾功能障碍或衰竭时药物的选择和剂量调整,糯驾卸差湿匡坪罗莎靛赵难氟冬傀坛汪催弱答袁汇湖曼皮狼识妖穗买铲拎真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发

48、生，并降低肾毒性97，107-109。另外，两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素B脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段110。推荐意见9：延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物的耐受性，减少肾毒性。(C级),3、器官功能障碍时两性霉素B的使用,坎尺俄辨奔蓄轨贡贸屏平叛铂诸练吸粟绩与湘搬久馈王苹框京穿韶去汛茧真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性 97。另外，应尽量避免两性霉素B与

49、可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞膜的通透性，出现肝脏损害98。在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高(血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量500mg时仍无效时，应考虑换药44，97。使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素B的肾毒性与两性霉素B给药剂量呈正相关111。肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后(总剂量大于4g)5。多项研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗IFI，疗效并无显著差异，但两性霉素B脂质体剂量

50、越大，肾功能损害及低钾血症的发生率越高。一般认为两性霉素B脂质体35mg/kg/d较为适宜112，不宜进一步增加用药剂量。,寇簇蚊旗甸懈济表腰伊胁貉汁墅娇痔窍矽西早纲虽峦瑚烩污喳拇咀邵套马真菌治疗指南真菌治疗指南,六、重症患者IFI的治疗,血液透析和血液滤过时药物代谢及药效动力学的影响因素复杂多样，主要影响因素有药物分子量、分布容积、血浆蛋白结合率、筛过系数、室间转运速率常数和药物代谢途径(经肾脏清除的比例)、超滤率等。药物分子量越小、血浆蛋白结合率越低，则血液透析和血液滤过时清除越多；若药物筛过系数低，则血液透析和血液滤过时清除较少。,4、血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,馏馏击浴快