最新ARB与糖尿病微量白蛋白尿文档资料.ppt
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1、糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,糖尿病的临床后果,Diabetes,The leading cause of new cases of end stage renal disease(40%),A 2-to 4-fold increase in cardio-vascular mortality,The leading cause of new cases of blindness in working-aged adults(30%),The leading cause o
2、f nontraumatic lower extremity amputations,亚洲2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,印度36.3%日本26.2%南亚40%男33%女中国42.9%(MAPS)欧洲33%男19%女,2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,北京301医院,1217例(新诊断)微量白蛋白尿 10.0%,临床蛋白尿 5.9%上海中山医院,1059例 微量白蛋白尿 12.84%,临床蛋白尿 9.73%上海长征医院,500 例 微量白蛋白尿 24%河南省人民医院 736例 微量白蛋白尿 31.8%,2型糖尿病微量白蛋白尿患病率,(China n=5143),MAU血管内皮损伤的重要临床表现,高血
3、压,吸烟,脂类,Angiotensin II,胰岛素等因素作用影响内皮功能,进而导致MAU,而MAU是肾脏损害的危险因子和心血管事件的危险因子。MAU最终进展为肾功能损害。内皮功能受损还可以导致动脉粥样硬化。,PAOLO VERDECCHIA,et.al.Hypertension and Microalbuminuria:The New Detrimental Duo Blood pressure,2004;13:198-211,内皮细胞是血液和组织间代谢交换的屏障内皮细胞可分泌多种活性物质在这些活性物质的参与下,内皮细胞起着调节血管床的 紧张性、微血管壁的通透性、凝血与纤溶之间的平衡、血管平
4、滑肌细胞的增殖以及血小板的粘附与聚集等作用,内皮细胞对血管的正常功能有重要作用,Mattock MB,Bames DJ,Virberti GC,et al.Microalbuminuria and coronary heart disease in NIDDM.An incidence studyJ.Diabetes,1998,47(11):1786-1792.,内皮功能障碍是慢性血管病变的根源,内皮功能障碍时,正常的平衡状态被破坏导致血管床的紧张性、微血管的通透性增高血液处于高凝状态,两组患者相比,MA 组的视网膜病变、周围神经病变、下肢动脉硬化闭塞症的发病率均较NA 组显著性增高,伴MAU
5、的患者血管病变率增加,李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2 3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287,两组患者血浆vWF、ET21 水平的测定结果,MA 组vWF 水平为(202.07 73.30)%,比NA 组(118.95 46.72)%明显升高(P 0.01)MA 组ET21的血浆水平为(79.13 14.04)gL-1与NA 组的(50.60 12.39)gL-1相比亦显著性升高(P 0.01)表明MA 组内皮功能障碍较NA组更明显,李晓华等,2 型糖尿病患者微量白蛋白尿与血管内皮功能关系的探讨 西安医科大学学报 第2
6、3 卷第3 期 2 0 0 2 年6 月 283-287,中风,冠心病,P0.001,发生率(%),0,10,20,30,40,MAU与心脑血管疾病的关系,Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.,A:U-Prot 150mg/L,B:U-Prot 150300mg/L,C:U-Prot 300mg/L,A:U-Prot 150mg/L,B:U-Prot 150300mg/L,C:U-Prot 300mg/L,MAU2型糖尿病患者死亡的危险因子,Miettinen H et al.Stroke.1996;27:20332039.,1.0,0.9,0.
7、8,0.7,0.6,0.5,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,CV生存曲线,月,A,B,C,Overall:P0.001,累积 ESRD发生率(%),自诊断至出现持续蛋白尿的时间(年),2型糖尿病患者出现蛋白尿以后至终末期肾病ESRD 的进展,Humphrey et al.Ann Int Med 1989;111:788-796.,CODIC研究结果,与无并发症的2型糖尿病患者相比,心血管并发症病人的人均费用增加531%,肾病并发症使治疗费用增加1310%治疗无并发症2型糖尿病的人均费用占人均年收入的比例可高达32%(上海)-73%(西安)治疗有并发症2型糖尿病的人
8、均费用占人均年收入的比例可高达119%(上海)-271%(西安),,Chen Xingbao.Chinese health economics,2003*Tang Ling.China Diabetic Journal.2003*,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,蛋白尿分类,小球性蛋白尿小管性蛋白尿组织性蛋白尿溢出性蛋白尿,分四类:,?,2型糖尿病肾病病程,高灌注 高滤过期 DM5年,40-50%,5-10年,运动后微量白蛋白尿(MAU)DM5年,持续性微量白蛋白尿(MAU)
9、DM10-15年,临床蛋白尿期 糖尿病肾病 DM15-25年,肾功能衰竭期(ESRD)DM25年,50%,5-10年,糖尿病肾病的临床征象,高血糖高灌注,入球小动脉阻力增高,管腔缩小,肾小球、肾小管缺血,肾单位丧失,血流减少,入球小动脉血管重塑,高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成,蛋白尿,早 期,血压增高,入球小动脉阻力降低,肾单位丧失,代偿肾单位高灌注高滤过,球内压力增加,系膜增殖,肾小球硬化,TGF-,溶酶体功能,蛋白尿,晚 期,高滤过高通透机制参与糖尿病肾病蛋白尿的形成,胞体布满直径70100nm的窗孔,表面 被覆多聚阴离子糖蛋白,故带负电荷.,滤过屏障,内皮细胞,脏层上皮细胞,
10、相邻足突之间形成裂孔 足细胞对滤过膜的完整性起重要作用 足突胞膜表面带负电荷。,基底膜,由中间致密层和内、外疏松层组成 是肾小球选择性滤过的主要结构,系膜细胞收缩直接改变滤过面积和通透性 调节基质的物理性状(物质和电荷)直接影响通过系膜的滤过率,系膜细胞,功能,足细胞,初级突起,细 胞 体,足 突,微管和中间丝占主导地位,以肌动蛋白为结构基础的收缩器官,通过31 整合素复合物与GBM结合,足细胞构成及功能,新的认识,足细胞特异性蛋白标志物与蛋白尿,新的认识,裂孔膜蛋白,P-cadherinnephrinPodocinNeph1mFATq,刷状缘蛋白,podocalyxinNHERV-2GLEE
11、P-1Ezrin,骨架蛋白,synaptopodincortactin,破坏,蛋 白 尿,新的认识,研究表明,在糖尿病肾病中,nephrin,podocin,CD2-AP和podocalyxin的蛋白质表达均减低,提示足细胞的损伤参与了蛋白尿的形成。,足细胞特异性蛋白标志物与糖尿病肾病蛋白尿的形成,J Am Soc Nephrol.2003,14(8):2063-71.,研究提示,血管紧张素II可以造成nephrin-CD2AP-podocin 复合体结构的破坏,造成足突裂孔膜通透性增加。,Semin Nephrol.2004 Mar;24(2):131-40.,对糖尿病肾病患者的肾穿组织标本
12、研究发现,足细胞的数量及密度均较对照组显著减少,表明在本病进展过程中存在足细胞的损伤。,Diabetes.2003 Apr;52(4):1031-5.,糖尿病肾病蛋白尿产生的机制,糖尿病,AngII,TGF-,ROS,p21,p27,p51,VEGF,足细胞,凋亡,剥离,增殖,蛋白尿,内皮细胞,通透性,蛋白尿,高灌注、高滤过,肾单位,损 伤,蛋白尿,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,AII 受体(AT1亚型),血管收缩,血压调节,醛固酮分泌,降压作用的主要机制:抑制 A-II与
13、 AT1 的结合,交感神经激活,血管紧张素原,A I,A II,ARB,*The clinical significance of this pathway has not been established,AII拮抗剂的作用机制,糖尿病肾病肾内Ang增高的机制,高糖,系膜细胞,肾小管上皮细胞,肾素合成及活性血管紧张素原合成ACE合成及活性,葡萄糖反应元件被激活,血管紧张素原转录与合成,高糖,血管紧张素降解酶活性,血管紧张素II对肾小球血液动力学的影响,Angiotensin II(),Angiotensin II(+),血管紧张素II引起出球小动脉的收缩;由于入球小动脉NO的分泌,拮抗血管紧
14、张素II的作用而不引起入球小动脉收缩。肾小球内压力增高血管紧张素II引起系膜细胞收缩,使肾小球滤过率(Kf)下降。,结果,肾小球出现病理改变:高灌注、高滤过、高压力,高血糖,代谢异常,PKC-,高血压,AGE,肾小球病变,血管通透性增强,蛋白尿,TGF VEGF,系膜细胞增殖,血液动力学变化,细胞外基质积聚,细胞外基质积聚,AngET-1,AngII对糖尿病肾病细胞外基质积聚过程的影响,ECM成份,胶原沉着,金属蛋白酶,胶原降解减少,细胞外基质成份积聚,金属蛋白酶抑制剂,Ang-II,TGF-1 mRNATGF-1,溶酶体功能,滤过蛋白清理,肾脏组织结构改变蛋白漏出,蛋白尿,RAS活化效应的机
15、制,PAI-1,血管紧张素II,Ca2+,细胞收缩,Src,PLC,IP3,转录因子激活,细胞生长增殖,炎症反应,FAK,Paxilin,Talin,粘附,P130cas,Raf,ERK,MAPK,JAK2,STATs,AT1,基质合成增加,SHP1/SHP2,血管紧张素II细胞信号传导机制,Ang在糖尿病肾病进展中的作用,糖尿病微量白蛋白尿患病现状及其不良后果糖尿病蛋白尿产生的机制 血管紧张素II在糖尿病蛋白尿中的作用机制 AIIA在糖尿病蛋白尿中的重要临床地位,提 要,Agt,Ang-,Ang-,肾素-血管紧张素系统的不同受体及作用,非肾素酶类,非ACE酶类,ACEIs,AT1,AT1RB
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