PAX7对肌肉损伤修复的重要作用文档资料.ppt

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1、pax7简介,骨骼肌损伤后的修复再生卫星细胞,Pax7在肌肉再生修复中的重要角色,主要内容：,1,2,3,4,结语与展望,pax7属于pax（Paired box)基因家族，pax基因家族是与发育相关的转录因子，该基因家族最早发现于果蝇，是一类在进化上高度保守的基因家族。pax基因家族共包含9个成员（pax1-9），根据结构域的种类、序列相似度和功能保守性被分为4个亚基因家族，其中pax7属于亚家族III。,1.pax7简介,1.1 pax7蛋白结构：包含一个由 128个氨基酸组成的配对框（Paired domain,PD）、一个八肽结构基序（Octapeptide motif,OP）和一个同

2、源结构域（Homeodomain,HD），如图所示，PD 和 HD 结构域都是 DNA 结合区，OP 结构域位于二者之间。,（Chi and Epstein 2002）,1.2 pax7主要功能 Pax7 是在卫星细胞中表达的标志性基因，肌肉卫星细胞，又称为肌肉干细胞，决定着骨骼肌的生长和再生。Pax7 和 MRFs（生肌决定因子）家族成员相互作用共同参与肌肉的生成和分化过程。其中，肌纤维形成过程主要包括活化、分化和融合三个阶段。,（Le Grand and Rudnicki 2007）,pax7,Pax3Pax7MyodMyf5,Myod,增殖,分化,1.3 pax7在肌肉中的一些相关研究,

3、综上所述，Pax7 基因对于肌肉的生成及分化都发挥着非常重要的作用，该基因的突变可能会影响其功能，进而影响动物的生长性状。,2.肌肉损伤后的修复再生 机械性损伤或某些疾病可以使肌肉卫星细胞激活，作为成肌前体细胞，肌卫星细胞具有增殖和自我更新能力，对损伤肌肉的修复和维持起重要作用。肌肉再生的过程如下图：,卫星细胞,2.1 活化的卫星细胞功能：.增殖并且彼此融合形成肌管细胞,进一步成熟形成肌纤维,参与生成新的肌肉；.具有自我更新能力产生新的卫星细胞。,2.2 骨骼肌卫星细胞自我更新的模式假说.假说一(zammit.et al.2004),a:只表达Pax7 的卫星细胞;b:Pax7 与 MyoD共

4、表达的卫星细胞;c:下调了 Pax7 的表达而维持了 MyoD 表达的卫星细胞;,分化途径,自我更新途径,增殖途径,下调pax7，维持myod,下调myod，维持pax7,假说二(kuang.et al.2007),a:只表达Pax7 的卫星细胞;b:Pax7 与 MyoD共表达的卫星细胞;c:下调了 Pax7 的表达而维持了 MyoD 表达的卫星细胞;d:Pax7 与 myf5 共表达的卫星细胞。,增殖,假说一：是建立在对体外培养的卫星细胞观察的基础上,研究者在培养卫星细胞的时候都使用了高浓度的血清和鸡胚浸出物。因此,此模式是否适用于体内复杂的机体环境尚待进一步研究。假说二：第过程是否存在，

5、目前还不清楚。,3.pax7在肌肉再生修复中的重要角色,正常组,突变组,胚胎期两组体重无差异，出生后突变组体重显著低于正常组，导致体重降低的一个重要因素是肌肉质量的降低。,两组在不同部位肌肉的肌纤维数量无显著差异，但是突变组肌纤维中细胞核数显著低于正常组突变组肌纤维直径、横截面积明显小于正常组。,突变组肌肉质量显著低于正常组,突变组的肌纤维直径和横截面积显著降低,突变组的肌纤维中肌细胞核明显减少,揭示突变组严重缺乏供应肌细胞核的卫星细胞,Pax7并不影响胚胎期肌肉发育，但是在出生后对卫星细胞的维持有重要作用，从而影响肌肉的生长。,（Megeney.et al.1996),Pax7基因突变的成熟

6、个体发生肌肉萎缩和肌纤维损耗,Pax7基因突变个体随着年龄增长（2，3个月6,7个月），其肌纤维损耗相对于正常组越来越严重,随着年龄的增长，肌肉会发生萎缩和损耗，但是伴随损伤同时也会进行修复的过程。而pax7基因异常的情况下，肌肉再生的过程完全不能跟上肌纤维损耗的速度，从而造成肌肉萎缩异常严重。,CTX处理后一个月,正常组,突变组,CTX处理后一个月,心脏毒素处理一个月后的正常组肌肉，通过众多中央核的更新再生为新的肌纤维，从而保持着肌肉整体外观的正常。,突变组经过心脏毒素处理后，表现为严重的再生缺陷。处理肌纤维没有明显发育，比起正常组小很多，如上图。,Pax7异常的肌肉在急性损伤后，表现出严重

7、缺乏再生,在肌肉随年龄增长开始萎缩损耗或者受到急性损伤后，正常肌肉都能进行一定程度的修复再生，从而保持肌肉的完整性，但是pax7突变个体肌肉表现出再生的严重缺乏。,在pax7突变的肌肉中缺乏功能卫星细胞，从而影响肌肉的再生修复。,，对Myf5、MyoD的表达有显著的影响,去除pax7表达后，细胞没有明显的增殖。,Pax7对生肌调节因子有一定作用（Myf5是它直接的靶基因），缺失pax7会导致肌细胞细胞周期的停滞，从而影响肌细胞的增殖。,pax7 是强有力的生肌性诱导物,能使多能干细胞转变为生肌性细胞,在骨骼肌的发育和再生过程中起着至关重要的作用。,pax7 并不影响胚胎期的肌肉发育,但是对于卫星细胞的发育却是必需的，在卫星细胞的自我更新中也起重要作用。,肌肉受损 萎缩的再生,激活、增殖、分化、融合,卫星细胞,维持,pax7,4.结语与展望,国内外对于 Pax7 基因的研究多集中在功能上，通过各方面的研究来阐明该基因在肌肉生成、修复和自我更新中的作用。今后的研究重点将集中于 pax7 在肌肉形成中的作用及其机制以及其与卫星细胞的相关作用方面,因为这意味着可以利用 pax7 使干细胞向生肌性细胞转变,这是一种旨在显著增强肌肉再生的肌肉疾病治疗策略。,Thank you!,