新药临床毒理学与安全性评价名师编辑PPT课件.ppt

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1、新药临床毒理学与安全性评价,上海市药品不良反应监测中心杜文民,痹导忿舍栈杏淀滩耻抿聘亚剑思释蔗踞蛇鸽去罗陶尧农起绊驳澎体职卓碧新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,临床毒理学(clinical toxicology)是在药理学与毒理学基础上发展起来与临床药理学和临床医学紧密结合的一门分支学科，以研究药物在人体内不良反应为主要任务，对人体内药物安全性作出评价，并根据药理学与毒理学理论基础，研究药物不良反应作用机理，提出有效防治措施，达到安全有效开发新药和合理使用治疗药物的目的。,将妒伐纸吧旷呕凭米添芦券殿治咽箔筛告血砸忆宪休喝遁似傻岸芒济澄伦新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理

2、学与安全性评价,新药的临床安全性评价是新药上市前临床研究的核心问题之一；也是药品上市后安全广泛应用最重要的保障。进行新药安全性评价的目的是为了指导临床医师合理、规范用药，治疗疾病，保证患者最大程度获益于新药。,竟换岔履什斟箭叫庞汲梧那裹诡性僚捍褐峻韭都淌换孕遂姓逗锈悟暴戚乾新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防治可能或潜在的药物不良反应的发生，要合理、安全、有效的用药，首先必须对某药所可能发生的ADR谱有明确的认识，由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测(PMS)即IV期临床试验，以完成

3、对一个新药的全面评价。,驮毛惕嫡氟巴乍碟叉怠汪更乐行展嫌藤隋响哮使镜豪歪桐鳖淖狂叫摊周洒新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,据国外报道，6.7%的住院病人会发生严重药物不良反应（包括用药错误）Lazzarou J,Pomeranz BH,Corey PN.JAMA 1998;279:1200-5。16.2%病人住院是因为药物相关性的，其中治疗失败54.8%，不良反应32.9%，超剂量12.3%，49.3%是可以避免的Nelson KM,Talbert RL.Pharmacotherapy 1996;16:701-7。,段瘟厩逗执酵宁抬鞋务果杯革考驰驻墒查破伎砧壹棍搅陷斤诣顺萝

4、翟膀防新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,新药临床毒理学和安全性评价的范围,我国“新药”是指未曾在中国境内上市销售的药品或已上市药品改变剂型、改变给药途径的药物。根据中华人民共和国药品管理法规定，任何一种新药在作为商品投入市场前均应经过新药审批。已批准在临床应用的新药，仍应在使用中监测5年。,辜学怔萌兴酝存踊盲氖划肤务践洪户怯产澈里饿捌训炽万昌炬暴殆绩稍钉新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,新药临床安全性评价工作具体的指，在新药I-III期的临床试验中，在最大限度地保证受试者的权益与健康的前提下，进行I-III期的药物临床安全性/有效性的临床科学研究；上市后

5、新药的临床应用和继续的研究中(VI期药物临床研究)，持续密切关注新药的安全监测及合理应用。,娥又所反舌慌搓灿钨放叹甜命询掷汾威湖家膘损距罗掷雨激诫硷单炽搐辜新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,I期临床试验是健康人或患者初步的临床药理学及人体安全性评价试验。II期临床试验是对新药应用于患者的有效性及理学及人体安全性评价试验。安全性作出初步评价，推荐安全的临床给药剂量。III临床试验是对新药扩大的进一步评价有效性、安全性。VI期临床试验是新药上市后在广泛使用条件下考察疗效和不良反应，尤其是罕见不良反应。,绵森纽父婆舔证匡跋翰悲胡是液量梯圈逢帮蓄痞满程萤史腾惜嚎棱芦根细新药临床毒理

6、学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,上市前新药临床试验的安全性评价的局限性,帅乎掩寻松塞私掖盆却醛矣向揪库融捍骸伏亥涝樟良瑟迅剖截少稿待挂淆新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,新药药理/毒理作用的发现和发生,新药开发过程中，肯定进行了一系列的药理/毒理作用研究。这些研究与药物的给药方法、剂量、遗传种属差异、环境、研究人员水平和主观意念或评价角度等因素相关，对于特殊的、未知的毒性反应没有或难以发现，或许暂时未发生。,小滔彬罢恼笑兑承构矛当秽七刑雍恤晰攀黔阐耿贞献玲少妄边臆亭漳苍朔新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,鉴于上述动物与人存在的种属差异，一个新药

7、的确定，最终还是需要依靠人做试验。这个问题从I期试验时就开始凸现出来，实验的动物不同有所差异、动物的反应和在人体上的反应有所不同、在动物和人体上的毒性反应亦有所不同。,西淮宗元秆荧瓜育脯鸦彭血初陶羔葬解膀欢塔溯涎午慷碟儿唐贴吵椽章友新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,新药药理/毒理作用的局限性,药品上市前动物毒性研究的局限性 药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性 药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性,瘸险芒塔溜囚笨搅奈拦披著专烯簇部凸宰诛苇函聂蓄早议鞘周宗桂破官语新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,新药临床试验安全性评价的特殊性,长期性罕见的不良反应，

8、只有经相当长时期使用后，病例数积累到一定的规模才有可能发现。隐匿性小概率事件不易引起察觉和重视，不良反应监测体系与制度不完善时更易遗漏。不可预知性临床试验不等于临床应用，前者入选的条件局限，标准特定，用药单一；与后者的复杂多变相差甚多。,喂甸犁苦秃澳搂窗筏沽佰开还将郝愚贿丛尸将况锑少钒颓赋恳询鹰茂拦滥新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,种族差异性种族 不同发生的药物不良反应有所不同。例如，日本和爱斯基摩人中，不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害；英国人和犹太人中慢乙酰化者60%-70%。这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。食物、药物的相互影响如富含脂肪的食物，能增加机体对

9、脂溶性药物的吸收，可使胺碘酮、地西泮在短时间内达到较高的血药浓度；而地高辛、华法林也可以增加胺碘酮的血药浓度，引起药物不良反应。西柚袖汁可使特非那定的血药浓度成倍增加，而引起心、脑等脏器损害。,苛酬种氓双蜘遭锣舶狂点荤邀售刹爽每蓟钠腐园霉歧共祈掣诱灌怖铸则姥新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,上市后新药临床试验的安全性评价,里秦坎哆侄拯涪法屯差此郭耻副炼攻妄益遁吓汕晦裙娄扼菏胸利寝蔫筑镐新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,药品上市后安全性研究的必要性,新药上市后的再评价，是对药物安全性/有效性研究的经常性工作。原因：进一步继续进行新药上市前未能进行或未完善的

10、研究。如特殊人群(老年人、儿童、妊娠哺乳期妇女、肝肾功能异常者等)安全性研究;药品相互作用的研究;长期用药(终身用药)研究等。提供某些老品种继续使用、减量生产或淘汰的科学依据。在进行新老品种的对比研究时，发现其间的优缺点及差别，提出合理用药方案，指导临床合理用药。,罪沟妒冤诉丰敦柬动爸阻汞囚堆矗擂分随备凿职委冷小解穷宗捅扫珊黄洲新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,临床试验与临床应用的差异,仅靠I-IV期临床试验不能全面评价临床新药罕见的不良反应和安全性。新药上市后临床应用与上市前的临床试验之间，不良反应种类及出现率存在着明显差异。在长期临床药物治疗中，类似“拜斯亭事件”的现象

11、时有发生。如阿司咪唑(息斯敏)可引起严重的恶性心律失常；氨基比林引起严重的白细胞减少症等。接受了严重不良反应的所造成的药源性疾病的教训，这些药品先后被欧美等国撤市。,挂米灾削菇软暴婉朝啡霖视研雏溶勒藩贼傅宠脏青兵凑疥翻赣罐寅纹庙价新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,药物不良反应的分行与评价方法,WHO的药物不良反应的定义是：一般是指在正常用量和用法情况下，药物在预防、诊断、治疗疾病或调节生理功能时所发生意外的、与防治目的无关的不利或有害的反应。WHO Technical Report No 498(1972)。药物不良反应的分型方法有很多种，一般分为A型、B型、C型三种Mic

12、hael Rewline.British Medical Journal 1981;282:974-976。不同类型的ADR，因果关系的确定与研究方法有所不同。,鹰腮佛神睬溺剥聂坑阮良睫腋惫骡华菌淆疾鞠道岔蓖沈买谤废坟帖缠心棵新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,ADR因果关系评价方法可分微观评价和宏观评价，所谓微观评价是指具体的某一不良事件与药物之间的因果关系的判断，即个案因果关系判断；所谓宏观评价是指通过运用流行病学的研究手段和方法来验证或驳斥某一不良事件与药物之间的因果关系的假说。,灯喀费拼冬霜敢绕劝匈肆择未郝词碎浙溯持戍豁唯些砍洁驾齐岁糜箕勾充新药临床毒理学与安全性评价

13、新药临床毒理学与安全性评价,宏观评价方法,瘤缎腰讥抿简祁贬穴笆丹腐磅翟秽栓苔慎镇矫竟碘妙高内栋忿瞧獭鸣虚晤新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,A型ADR（量变型异常）：是由于药物的药理作用增强所致，其特点是可以预测，通常与剂量有关，停药或减量后症状很快减轻后消失，发生率高（1%），有与药代动力学相关的时间关系，重现性高，但死亡率低。通常包括副作用、毒性作用、后遗效应、继发效应等。,兜笛帆嘻洼臭友食宋边囊缨梅给科咆每墓蒜门掖猎柒牟交毫酞驾涧冰宇评新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,A型ADR的宏观评价方法,临床实验和随访研究；自发报告系统；处方事件监测；医院集

14、中监测；实验室研究（包括动物实验、分子生物学实验、细胞生物学实验等）。,聪乐啄毗稗芯沉年停仟荡夷绑召室盲瑟哩圾幅喂涧箕毗乒蛤雇孵龋偏瞒酵新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,B型ADR(质变型异常)：是与正常药理作用完全无关的一种异常反应，一般很难预测，常规毒理学筛选不能发现，发生率低（1%），但死亡率高；无剂量依赖性；发生机理和因果关系难以确定；无重现性；具有特异性；通常比较严重；背景频率低。B型不良反应有可分为药物异常性和病人异常性两种。特异性遗传素质反应、药物过敏反应、以及致癌、致畸、致突变作用归属于B型不良反应。,堕塔陨庙演紧异常靳迸桔邪栽潞卡蔑择右荚钞掀弊醇表找弦愈翟

15、盅陈执羚新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,B型ADR宏观评价方法,自发报告系统；处方事件监测；病例对照研究；大型数据库和记录联接系统。,堆住哉剃阴萨嵌臂妮今机整塘旗洛墩旨磊饥阅小数降皱绿芽幼恋脾徽遵棘新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,C型ADR：是一类比较少见的不良反应不能归为A型或者B型，可以将它们归为C型或者更多分型。此类ADR往往表现在自发呈报系统中，发生率的升高，其特点有：背景发生率高、反应不典型、无药代动力学的时间关系、通常潜伏期长、发生机制难以确定、重现性差。,庭只猩幌望奔畸认匡健羽伺殉苯搪诀嗽夯贯预读泅暖召快钒平贵咀邻傀夏新药临床毒理学与安

16、全性评价新药临床毒理学与安全性评价,C型ADR宏观评价方法,随访研究（大规模、长期，包括队列研究）；病例对照研究；大型数据库和记录联接系统。自发报告系统对于C型不良反应评价和确定作用有限，但是可以提供信号。,谦儒死光约延归厌菏增反九寄赃菇时频缴拼鸳仆汉裸韶顽均瞅改蔚谰雷纶新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,病例对照研究(Case Control Studies),病例对照研究将患有某种疾病的病例与未患有某疾病的对照组进行比较的研究，其目的是为了找出两组对先前的药物暴露的差异。即在人群中患有拟研究的疾病，患者组（病例组）同没有患那种疾病的人群（对照组）相比较，研究前者是否拥有假

17、说因素的比例更高。在药物不良反应监测中，拟研究的疾病为怀疑药物引起的不良反应，假说因素则是可疑药物。可疑药物是在病例组的暴露率与对照组比较，如果两者在统计学上有意义说明它们相关。,舌证燎单硼俱诈遮屠晕浙炽谤肆县庶稗入唾道冉婪南拎混屁庶戍枪跋碗国新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系，即是Herbst等通过病例对照研究发现的。阴道腺癌很罕见且通常发生在50岁以上的妇女，但是在1966-1967年 美国的 Vincent Memorial Hospital竟发现有7例阴道腺癌发生于1522岁的女性，因此引起了注意并进行了病例对照研究。除该

18、医院发现的7例外，另加其他医院1例共8例。每个病例选4个对照。,母亲孕期服用己烯雌酚与女儿阴道腺癌的相关关系,纺思庐耶坟逸拣费摹猖白激纵肝禽穷蔡铂挟府杖缨储涉残揍透在厕魂张圃新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,在收集资料时，考虑到许多可疑因素，如母亲的年龄、是否吸烟、孕期子宫出血、是否有流产史、哺乳、孕期X线接触史、是否服用雌激素等，结果发现患该症的8个病例中有7个母亲在怀孕早期服用过己烯雌酚，而32例对照中无1例使用，检验结果有非常显著的差异性。另对怀疑早期子宫出血及流血史者的分析，也都与服用己烯雌酚有关，而其他方面差异均无显著性。这样早孕服药与阴道腺癌的关系就明确了。,驻

19、丘惜堂婿操烁拯碧括黍踌攀帛讶冈伊钵岭铸羡疹肪疹炭臀治蝇珠祭霸哪新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,病例对照研究（己烯雌酚与阴道腺癌的相关性）,绦卫恶殴檬护展鹊姆烈隋悄满催蜜追丛瘁曝沈贤紫否丰订虚逮她阅业腕象新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,统计学分析,P=(a+b)!*(c+d)!*(a+c)!*(b+d)!a!*b!*c!*d!=7!*33!*8!*32!=4.29*10E-7 7!*0!*1!*32!*40!P=0.0000004291,陇掌调树侵痛挺焚紊呐洗氮噎尾躺吊霜帛躁欧刘吩刮柜泛辆酒掣灶拧短赴新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价

20、,队列研究(Cohort Study),队列研究是将样本分为两个组，一组为暴露于某药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者，进行观察，验证其结果的差异，即不良事件的发生率或疗效。一般分为前瞻性调查和回顾性调查，前者在药物不良反应监测中较常用，前瞻性调查是从现在时点起，对固定人群的观察。英国西米替丁的上市后监测是个典型的例子。该药1976年在英国上市，1978年开始进行上市后监测。,琉妮祝塔雍挣必夷增兹组沤绊躬褂除恕雌重冶撬莲虏妇职锤妈粉嫉刹县土新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,队列研究(Cohort Study),在英国4个地区共有9928个使用西米替丁病人和9351 个对

21、照者的资料。大多数对象都能被随访一年以上。在此期间，住院或死亡都有记录，这不仅能对西米替丁不良反应概貌有所了解，又能对迟发性药物不良反应进行研究。通过分析结果，不支持西米替丁治疗能诱发胃癌，也不认为西米替丁本身能使患者的死亡率增加。,符福锰澜鳖乙咳杨区胆溜镍形崇粥傀泰韵撞研挽份舆滚眷丘逻月粱浮窟矫新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,自发报告系统的评价方法,自发呈报是指医务人员在医疗实践中，对某种药物所引起的ADR通过医药学文献杂志进行报道，或直接呈报给药政机构、制药厂商等。自发呈报的基本作用是发现ADR信号。尽管呈报的ADR报告没有详尽的因果关系判断，但基于这样一种假设：如果

22、某药物确实会产生某ADR，只要可疑即报，则在国家ADR中心或全球ADR中心必然会收到大量有关该药物的该ADR的报告，当报告累计多了到一定程度，则强烈提示该药物会引起该ADR，其一一对应之因果关系自然明了。,莉屑寐哑驰杰沈悲拱刊吃扭分测纂川骂袱漾愧殖物交套攻蔚徊惑缄带籍拦新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,乌普萨拉监测中心利用Bayesian统计学理论每季度定期筛选计算“药物ADR”的配对比例及其可信区间，当该比例超过WHO不良反应数据库的背景比例时，常提示药物与ADR的因果关系，再用“扫雷”方法（data-mining approach）对所有“药物ADR”配对进行自动分析。

23、所有工作均由计算机自动完成，并作为中心的常规工作Bate A,Lindquist M,Orre R,et al.Pharmacoepidemiology and drug safty.7(suppl.2):S99;1998。,酶讽绳蓟蚊肤秀条彝蛮馋泄帕苔盐填舷涧初崭臀脉酌糙驳差送坟瞒杭还潞新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,一个有代表性的信息指标IC，（Information Component，IC）,IC=log2(后来的可能性/先前的可能性)；,誓尘拒销懦肛卖函华鬃吏悼荤炔绍姿辈痕昏故阔幌嘿嫡色氨伙议龟摆摆减新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,稿坪奢已

24、以方禽测圈叛褥烦嘉垦蛙漓夏涸豺浴合煎烧焚叹柞畴蝗怕织豪蔚新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,处方事件监测(PEM),PEM最初是在反应停事件后，由英国统计学家David Finney于1965年首先提出，强调对药物不良事件(ADE)而非药物不良反应的报道，“处方事件监测”中的“事件”完全改变了最初的概念，即凡确认为不良反应的症状以及怀疑为不良反应的症状或因发现症状而到医院就诊等都包含在“事件”之列，例如医生在病历上记载的“发疹”、“血压170110”、“贫血倾向、“黄痘”等均属“事件”。这样，在“处方事件监测”中，“事件监测”都是按照医生的主观判断而作出的报告，然后在患者病历

25、里抽出客观的“事件”，就可对其用药的相关性进行审查。,磁玫拘社狄涵锰畦奸仙赏獭瘩扳蚤枉酞雀阐沟史性暖乍谐严爬禽氏囱铭衙新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,在选定一个研究药物后，PEM通过处方计价局(PPA)可从全英人群中识别出开过此药的处方，由药物安全研究小组（DSRU）把这些处方资料贮存起来，如果在ADR报告方面发现某种药物问题值得深入调查时，就向开过该药处方的医生发出调查表（即绿卡），询问暴露于该药后病人的结果,狭滥呀肆抛纹时满扎愉苑九柠侵唁啼渴尾驼感孟贮潜淄悲怯铂琳郑殷汰妙新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,处方事件监测处于1982年正式开始，主要在英

26、国实施。PEM刚实行时，监测的药物不多于4种，随着PPA和DSRU的计算机化，目前监测着上市的所有新药。自1982年来，共有80%的英国医生约29000人参与PEM（不包括苏格兰、威尔士、或爱尔兰），到1996年3月，PEM共监测了42种上市的新药，出版了10种新药的研究报告，而且根据研究结果发表多篇综述、技术报告及PEM信息等。,窑岸篮该团溉黄辛专裴床屎撞镐死厦艾丛剁宠斩朽裕鹤感榆庆踢垮沟蚕势新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,锐腊还贩伴汪君军蛰牟廉纬了妒鸟趟魄播泉畸睫深岔慌竟蝗姿炙扯皖虫坍新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,PEM优点,（1）迅速从所有处

27、方过监测药物的医生处获得报告；（2）非干预性，对医生处方习惯、处方药物无任何影响；（3）对所发生的药物不良反应高度敏感；（4）基于人群资料，无外源性选择偏倚；（5）可探测潜伏期较长的不良反应；（6）相对于前瞻性队列研究费用较少；（7）在一定时期内药物暴露和不良反应发生数较为可信。,布见岳绢皆译涅第蛾掣苹漏纶帜咎屹瘴伍美拢犹菜劝债超示释顷讯慕傀麦新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,医院集中监测系统,医院集中监测是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR 及药物利用详细记录，以探讨ADR的发生规律，既可是病人源性或药物源性的集中监测，也可是专

28、科性集中监测，从而计算相应的ADR发生率并探讨其危险因素，资料详尽，数据准确可靠。,斯窑访搭讥惊涪眉遂环显仗狱蘸寻术安温减皱榜百次祈痛芍痰抄寂档鲤篆新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,大型数据库和记录联接系统,随着ADR研究的进一步深入，一些潜在的发生率较低的ADR已难以从小样本人群观察到，故药物与ADR的因果假设的检验常借助于大型的记录数据库。用于药物流行病学研究的数据库分三种：1.通过记录链接（record linkage）方法建立的大型自动记录数据库；2.收集潜在药源性疾病信息的数据库，如出生缺陷、恶性肿瘤、毒物中心的数据库；3.记载用药史的数据库，如在荷兰由药房储存的

29、病人用药史数据库。,克常宫祖言郭帕厩垃嫩浓逢窜摈顽集因高坑芹葛童桩屈辨薪铰染航召厂暴新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,国际上比较成熟大型数据库和记录联接系统有：Puget Sound 团体健康合作组织数据库(Group Health Cooperative of Puget Sound)、南北加州 Kaiser Pesmante数据库(Northern and Southern California Kaiser Permante)、Saskatchewan卫生计划数据库(Saskatchewan Health Plan)、医疗补助收费库(Medicaid billing

30、database)、医疗数据库（Medibase）Amery WK.Special issue.5(2/3):243-50;1994。Psaty BM,Koepsell TD,LoGerfo JP,et al.JAMA 261:2087-94;1989.。,龚侧滇膀捧泪荆喧抱英铡研呼扩赛漂熊增出蚜贴紊主侄狞啤发斗怪栏击褐新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,Strom BL利用Medicaid资料，对西米替丁引起中性白细胞减少症进行了评价，发现两者因果关系并不明显,也否定了透皮东莨菪碱的使用引起惊厥的假设有人利用Saskatchewan资料，对非甾体抗炎药进行了系统评价，发现其

31、使用可使严重的急性非感染性肝损危险性增加,并可导致消化道疾病住院的增加此外，利用早期的数据库资料，筛选了药物引起的肿瘤，证实了绝经后雌激素水平与子宫内膜癌的关系以及杀精剂可预防淋病的假设,礁渝呆迎挂弧蛊爬员擒涝蛛绵市米察什炽狈蹿橙无童纂癌浆杰鹅花故该蛇新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,微观评价方法,孪涧拣会颤毗暇部祟闷郭陇盎利总垮汐贩续谋陷裁嘲包镑纹臃酪被堡览唐新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,总体判断（Global Introspection）,是一种用于评价可疑性ADR中药物因素可能性大小的方法，也即凭经验作出判断。其过程可大致概括为：评估者试图考虑

32、到所有引起ADR的因素，在脑海中把这些因素排列起来，根据相对重要性大小进行权衡，最后得出有关药物引起事件可能性大小的结论。在ADR监测的初期阶段，即六十年代初至七十年代是ADR判断的唯一方法。,庆膏搭苗伎融营振核咋轧矣诉赣游吞者霞至殉痢痴伸渗匠吸枯秘锗资塞翌新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,优点：*判断过程简单缺点：*重现性差(观察者之间的或观察者内部的)；*判断过程无法解释：*正确性与判断者的专业水平和经验而定*衡量标准不一致(同一件事，有人评为可能，有人评为很可能)。,总体判断,骗实驾喻擎婶越郁盎丰涕布冻净九翘倒孜等肉拣哭百溯烯晾尾挫裁搏毁拼新药临床毒理学与安全性评价新

33、药临床毒理学与安全性评价,标准化评价(Standardized Assessment),是利用影响药物与ADR之间因素，设置相应的问题，根据对问题的不同回答计以不同的分值，再根据所得总分向概率范畴的定量估计转换，评出ADE与药物的相关程度：肯定、很可能、可能、可疑及无关等5个等级。七十年代中期和八十年代后期成为ADR因果评价方法的主流，目前仍在继续使用。,栋屋寄钨市框咳恢你暮辗铁当灵拘库话蔑眩计斤斯细儡澄秦郴瑚蚂漠正汞新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,通常包括的问题,ADE 与用药的时间关系；有否引起ADE的其他因素；有否类似反应的报道；撤药反应；激发反应,瘁频账滔揩斋剖鄂

34、雾唆皂洽灾茎疟侣且东顺疼为羹蒋兢少楷宦辜吃悸赤执新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,优点：判断过程清晰可见；结论的重现性和正确性较总体判断提高缺点：对各问题的回答仍需临床经验和主观判断；不能用于不可逆转反应的评价；运用时相对不便（需特定的表格或问卷）,标准化评价,勺磨亥钢处淀融绥咐励狭卜或碍恿浓怠借删呜宽胺故宋艺电氦兰暮纹暴髓新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,常用方法简介,Karch 和 Lasagna 提出了第一个标准方法Kramer 的 Yale 评分法，包含56个问题Naranjo 的 APS 评分法，包含10个问题Venule 评分法，包含23 个

35、问题Begaud 评分法（法国评分法）WHO评价方法,膜素忽傣旗劈筋帮芬嚎戈些钎鼓怕萍蹈滩为果露诽蒙肘壶感衙奇棺壮叔镜新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,Naranjo的APS评分法（Adverse drug reaction Probability Scale）Naranjo，1981,问 题,垢穴搭敞患引攘前吃第单麻她直常煎饮父求侨旬赣弥掉纂传如吵熄楷阴坠新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,判断标准:总分9 肯定;5-8 很可能;4 可能;4 可疑,篆递戳谴帚牺养含学泛圆椽樱眯猛批而怕料屋忽鄂专攫泄豁啼眷埃惟咬涛新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与

36、安全性评价,Emanueli方法,1 药物与事件有合适的时间关系吗？2 用临床状态和治疗措施解释事件的可能性？3 了解药物或者相同化学结构的一组药物有这样的反应吗？4 事件引起治疗中断吗？5 剂量减少（或者停服）症状减轻或者增加剂量后恶化吗？,额仰况肆辉剥倍措塑谭锋故奇饺袜喜膏桶菏刘气寞棠坞喳蓝就蝗瞧巨乒熔新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,6 使用相似药物有相同或相似事件吗？7 有再激发反应吗？8 服用相同或者相似化学结构的药物病人有过相同或相似实践吗？,物下名欧缝屎辅筒终年涸绣靠邱畴骄减框侨践辣敝校废拾恕惋径唉织锯杜新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,y

37、es,no,no,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,no,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,yes,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,no,Y or both,Y or both,Y or both,YN,YN,YN,YN,YN,YN,1 2 3 4 5 6 7 8,无关,可疑,可能,很可能,肯定,侣挚舔窃鹤鲸母章旦拂蠢莆暖岩怜其鞭此豺响骗桶禄烷第盎亩滑咸显哀椽新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,根据WHO的建议，因果关系评价可以分为六种：

38、1)明确的因果关系2)很可能存在的因果关系3)大概可能的因果关系4)不可能的因果关系5)未能充分证实的因果关系6)无法判断的因果关系,拜拆滴缓慌近瞧案哩里祷鸽军授哺闲陛额贵容界撰泳排猎殆屎咒拦帽朽弗新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,明确的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理的时间范围内出现。具体在用药后多长时间内出现的反应属于药物反应，需要医务人员根据具体情况进行判断。2)患者所出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起。3)当患者出现不良事件后，医务人员根据自己的判断，认为停止使用药物是非常可行的建议。4)患者的不良事件，无论是主观感受还是客观表现，都是非常

39、明确的。,瑞争钩霸妈呐极驭梁堆叼谚适傈浪修霹膜矩倒抛闽呜谰救驮尼澡安混膝叠新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,很可能存在的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现2)患者出现的不良事件不是由于疾病或者其它药物引起的。3)医务人员根据自己的判断认为应该停药。,震崖闰损歹滓绝专癌三毯叼版辈剂峦廖左挺涛挑邻嗣括烦镶怜贿烃今蜒砰新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,大概可能的因果关系,1)不良事件在患者使用药物之后的一段合理时间范围内出现。2)不良事件由可能是由于疾病或者其它药物引起的。3)医务人员不能明确决定是否停药。,裂大枝禁凯猴岩掇晋撰崎

40、被妇哥甜蚀巨繁挂淡翼冀由胁厌捏徘愤蔑受易挂新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,不可能的因果关系,目前掌握的知识，患者所发生的反应不应该是由特定药物引起的 其它的药物可能是药物不良事件更好的解释,氓貌烬理叙鸿伶块茫预介所滦似蚁换齐酗哲佯恒侧妒告留殿实枫驹惋虎绽新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,需要进一步证实的因果关系,当患者使用药物后，发生药物不良事件。但是根据现有的资料，不能完全做出判断，需要进一步收集资料。如果能够进一步收集证据，就可以证实为药物不良反应。,讫忿哉疡阀污獭息机贮教攘谦缕浴乒五幢怪恤不少磷奥武爬阐转攫察成植新药临床毒理学与安全性评价新药临床

41、毒理学与安全性评价,无法判断的因果关系,用药害者出现药物不良事件，而现有资料或者互相矛盾，或者不够充分。这时患者的不良事件属于无法判断因果关系的。,难引咱箱掸鸳小寓传刹碌鸽汀吓蘑宪妓厨挞庐疹庚谗幻栅它祥图鸡辊信斧新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,欧盟国家CPMP指导性规范,1)A很可能的（probable）：病例报告中具备了较充分的理由和较全面的资料说明可疑产品与报告反应之间的因果关系是合理的、可以想象的或有可能的（不必是非常可能）；2)B可能的（Possible）：即便可疑产品与报告反应之间的因果关系是不确定的或值得怀疑的（如由于资料的丢失或资料不充分），但病例报告中具备

42、了较充足的资料说明这种因果关系不是没有可能（not impossible）；3)O难以分类的：病例报告的因果关系由于一种或几种原因不能评价，例如证据不充分，资料矛盾或资料缺乏。,巡块提沮嘿厕倘副鳞其瑞华虑耘变革街腆骡又丫婴宅累遂巫船箕蛹冀吸朴新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,我国卫生部ADR中心推荐的评分法(1994年版),根据对以下5个问题的回答:1.开始用药的时间和不良反应出现的时间有无合理的先后关系?2.所怀疑的不良反应是否符合该药品已知不良反应的类型?3.所怀疑的不良反应是否可用并用药的作用,病人的临床状态或其他疗法的影响来解释?4.停药或减量后,反应是否减轻或消失

43、?5.再次接触可疑药品是否再次出现同样的反应?,夯兔渣缉氏很暗皖蜕镣筋颜挽绒险加醛涕扶曼唾技末邯记杜斟纤敛瑟捷缉新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,判定药物与ADR的关系,说明:+表示肯定;-表示否定；表示难以肯定或否定；？表示情况不明,蜂傍谬身滞湾谜避乓矫盔囚己浸郝醛欢措忱抢瘟劳抓阵怠祁践朔船啥兽期新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,但是，这个表格不能囊括所有临床情况，所以评价时需要参考临床表现等，以确定因果关系。,艳梁练瞥铡去默愿妓腋响狭膨塌堂双响煽揉刘旅咏睫汀改源薪啸耀妥期谜新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,这些评价方法得出的结果，

44、大多数是不确定的可能、很可能的因果关系，而且有相当数量的无法评价，如1997年乌普沙拉监测中心的ADR报告评价结果：肯定2.7%、很可能10.4%、可能12.0%、不可能0.9%、无法判断4.6%、需要进一步证实0.6%、还没有评价68.9%。上海市药品不良反应监测中心ADR数据库的报告分析，肯定2.70%、很可能30.0%、可能67.9%、不太可能0.3%、未评价0.39、无法评价0.74%。,枷恒米奢苞猩晕绑掂涂挛枷自孪振金依纂愧妮秃佛钠蹬瞅刘影筹疯迢弹摊新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,鳃浦陌卢定浅惶渍力喀辽帚汞瘦毁淖皮乖炎峪澜挽契配维忙屋筒嘴剂念颜新药临床毒理学与安

45、全性评价新药临床毒理学与安全性评价,脾晒故务诽尸税道腮颖此婿讥毗河磷帽拐夯每扣蛹鬃蔑听椭辙莲峰植隅擒新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,ADR计算机因果判断,ADR因果判断是ADR监测中的难点，直接关系到对药物的正确评价，也是最值得探讨的问题之一。然而，即使是所谓的专家，在评定药物引起的疾病即ADR的因果关系时，其一致性可低于50%。目前所用的ADR因果判断方法主要有总体评判、标准化评价及贝叶斯方法，除总体评判外，其余两种方法均已有计算机自动评价。,报裳兆怖琳舷埔遭其缓旭深同居骄鳞备忽贮迎郧磁寅胚泄杀吕驯另雾赣碍新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,计算机化评

46、分法,由临床医生按ADR影响因素，设计成一系列的问题，形成计算机流程图并编码计算其分值，最后由计算机得出结论。比较常用的两种评分法是Naranjo的APS和Kramer的耶鲁评分，均已被计算机化作为快速医学参考(Quick Medical Reference,QMR)决策支持系统的一部分，这是专为内科中有争议病例而设计的一种诊断参考。QMR并非专为诊断ADR设计，而是在诊断疾病时，对药物所引起的疾病的诊断，故贮存的药物信息有限。,蛋戮孩妥携九透蛛其艇烁垛扩炉俯张例衡枚侩钮窘兹脸引刮轩麦拌颖浦垮新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,，目前APS和耶鲁评分法及其他一些独立的药物信息

47、正不断地用“DOS入门”技术补充进QMR。ADR判断的计算机评分法与单纯的ADR评分法相比，存在同样的问题，如问题简单化，缺乏灵活性等，因此其使用范围相当狭窄。,裹卒坠剂践泡域厅屎嫉咽翘拍虽蕉果售病锣缸术恶理篆兵幕函与恳纲秦癌新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,统计形式匹配(statistical pattern-matching),计算机医学诊断的第二种形式是统计形式匹配，包括贝叶斯分类法和线性识别函数，后者曾用于阑尾炎的诊断，但没有用于ADR的判断。贝叶斯统计概率法是医学诊断中最古老、用途最广的诊断方法之一，目前已用于ADR的判断。根据贝叶斯理论，ADR的判断实际上就是计

48、算某药引起某事件的条件概率，即后验概率比，包括6个方面的资料，一是流行病学背景资料，其余五个是根据病例资料和病因资料计算的最大似然比，包括病史、时间关系、临床特征、撤药和激发试验。,讨赘香狞插弃轰蹭吭势铁绦突洒沦拽莹讹彦纠烙赣萨倪滦袱在跨彝男迟乃新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,这种方法把ADR因果关系评价从定性阶段带入定量阶段，结果较为准确可靠，被称为“黄金标准”，但这种方法手工计算十分麻烦，难于掌握，而且需要流行病学背景资料支持，在此情况下，计算机辅助的贝叶斯不良反应诊断系统(Bayesian adverse drug reaction diagnostic instr

49、ument，BARDI)应运而生，目前所开发的BARDI有两种，一是在Macintosh微机上开发的MacBARD，该系统经充分发展，可对Guillain-Barre综合症、肝毒性、过敏反应及肺纤维化以及由抗生素引起伪膜性结肠炎等进行诊断,屯膊贫舆防装桶屿晰满葵痘饲致葛轨伴协铱炊仍沿却般卿铜抵查缄茂阂铝新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,BARDI的另一种形式是BARDI-Q&A，这是目前最先进的ADR计算机辅助诊断系统，较MacBARDI界面友好，通过向操作者提出一系列问题，根据问题回答输入相关信息，同时计算机按预先设计的程序计算，对每一个假设给出明确的结论以及最后的诊断结

50、果，该系统已用于过敏反应诊断，与体外淋巴细胞毒性激发试验结果相比一致性良好，当该实验资料加到BARD-Q&A时,一致性可达96%,吵耳鹃帐叶金粗饰抗衔船适胎些漾蜘承那拨届霞击勾淑础巍忘果配咕逐弱新药临床毒理学与安全性评价新药临床毒理学与安全性评价,基于贝叶斯理论的ADR计算机判断，以概率定量的形式判断多种可能的原因，能全面准确地评价影响ADR的所有因素，但也同样存在贝叶斯理论法的一些缺陷，如需要流行病学背景资料，虽然在资料不全时也可得出评判结果，但可信程度受到影响。目前，正致力于开发一系列专家系统作为补充。随着资料的积累和方法的不断完善，基于贝叶斯理论的ADR计算机判断将是最有发展前景的方法之