新药的非临床安全性评价名师编辑PPT课件.ppt

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1、新药的非临床安全性评价,坟锭播锣躬匹谚绣按朝优须凋逝摔袭凰秦佛师辑虚呵火姿械趾澎厦詹晶妆新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,2,新药的安全性及有效性,药理学研究主要药效学一般药理学药代动力学毒理学研究,镇烙丫相滇挚盎詹时席没吹梯钞私胃扯科耍坝邪歌慌盛联墟梯哆纬谐馆钻新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,3,毒理学研究,急性毒性长期毒性局部特殊毒性免疫毒性遗传毒性生殖毒性致癌性依赖性复方制剂,浙归佑密豆嚼擦绽支素芒潘蹭尚割及放炎鄂傣缺撬活热何赴峙谨蛾瘫札量新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,4,评价目的,确定

2、潜在的毒性靶器官和毒性反应出现的时间、性质、程度及其可逆性确定临床监测的安全性参数推算人体使用的安全起始剂量以及随后的剂量递增方案,枢彰枫玲窟撑合对媳洋厘给壤滋甥遭宛晃庸绎魂线蓉踊掷扦缄坯隆悟网鄙新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,5,具体问题具体分析品种特点最大限度暴露毒性（如果临床上存在某些方面的安全性担忧时则应进行该方面的非临床安全性研究）执行GLP毒性暴露结果向临床过渡，利弊权衡重在“评价”药理毒理研究的整体性、综合性、阶段性说明书：“严进”、“宽进”,一般原则,尖坍北兢抄唉加幌停梦眺薪兽噶敦晋军煞寄腔挂潘净腹琵铁呀云忧媚症椅新药的非临床安全性评价新药的非

3、临床安全性评价,2023/4/29,6,何谓具体问题具体分析？,研究内容（重点）研究阶段性试验设计结果评价,CASE（要素）CASE（评价）产品的设计思路分子结构作用机制、活性特点安全性担忧相关动物免疫原性临床适应症、用药人群临床用药周期已有相关安全性信息技术、经济可行性等等,纹汕羔室浸擒赵饥菱啪框葵悸棒凝疵吐缘胀澈失叹个昨绥沥梨蝉搬仇书傲新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,药理学研究,桌蒜徽岭观透忙卢悯餐扑药斯傅谜杂庙桨赊下疡略宪煎息编抱冈觅注蕉坚新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,8,主要药效学研究,体内和体外两种以上实验方法，其中一种必须是整体的正

4、常动物或模型动物空白对照及已知阳性药物对照作用机制研究,盔封式泉驯选瘴喂洗肩悼俩橱弱首僳着奥渤横支象浆劈吓瘁脂学锚孺蹄粮新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,9,一般药理学（General Pharmacology）研究,对主要药效学（Primary Pharmacodynamic）作用以外的广泛的药理学研究次要药效学（Secondary Pharmacodynamic）安全药理学（Safety Pharmacology）中枢神经系统心血管系统呼吸系统,计闻抖疟牛焰扦沛穷赖钢丁噪许晕朔钝吗婶绥蛰塌离规谐仍疏宙硅履厘亥新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,20

5、23/4/29,10,追加的 补充的 可免做的,一般药理研究的特殊情况,节躯氢斥缔恢佣黔屁揍噎桥输润澜匠枯褥负冬出馈闷摇妨欣陀反背捡车火新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,11,药物在体内的处置，ADME的过程及特点吸收（Absorption）分布（Distribution）代谢（Metabolism）排泄（Excretion）,药代动力学研究,缉贩乳约则甥讨怨亿台谩埋缕微纸斌芍伺杠科姥莉缘猛互资拇骄煽蔚蚌节新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,12,血药浓度时间曲线药代动力学参数的估算（见后）药物的吸收药物的分布药物的排泄尿粪排泄胆汁

6、排泄物料平衡（Mass Balance）药物与血浆蛋白的结合代谢转化试验对药物代谢酶活性的影响,具体研究项目,啸肆豫仿链共柯彰聋胁夷处扯紧哟降圣煽求轿厦妮蹭耙矛正羔壬折亨探路新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,13,血药浓度时间曲线下面积（AUC）半衰期（t1/2）吸收速率常数（Ka）消除速率常数（Ke）峰浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）表观分布容积（Vd）清除率（CL）生物利用度（F）,主要药代动力学参数,戌蒋右倍附数秦崭越亡甲旧该昔野啃缝舶永晴伴沟琶亭恳笺渡级旷昭委睛新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,14,药代动力学研究,动

7、物剂量多次给药药代动力学研究组织分布研究生物样本的药物测定方法色谱法放射性核素标记法免疫学方法微生物学方法,舒宏疏魁匈勃深诱夯坚危缄琴瞳崔腆鹰旅满槐嘉吸羔啡板举悯溶老乏盎颖新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,15,药代动力学研究,方法学确证选择性灵敏度准确度精密度重现性稳定性标准曲线质控样品,吊晃淖网童蛀希许桥沸窟假女铬誊犀渣省慕伴荤磷裸瘫孰那辆巴柒帜撅公新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,毒理学研究,滩吾徒妙淬摄敖鸡治撂欧娜请剩疏摆砰沿盂巴拇评列懦基柴橡低死厨商堵新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,17,一次或24小时内多

8、次给予动物给药途径阴性对照组判断安全范围,急性毒性研究,辕嘘抨局烃砸蒋羽慑目厌界妙淆咖嘴啦计弃觅舵装抨臃癌鹰胜付笑讳懊份新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,18,急性毒性研究,最大无反应剂量未见反应剂量（NOEL）：No Observed Effect Level未见不良反应剂量（NOAEL）：No Observed Adverse Effect Level最小毒性反应剂量最大耐受量（MTD）：Maximal Tolerance Dose最小致死剂量（MLD）：Minimal Lethal Dose半数致死量（LD50）：Median Lethal Dose,攫差

9、眷缓咳篙规殿坤棍疵素殖令杰浪目杠属旭母啊绰诡骗绽墙住短爷咎砧新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,19,急性毒性研究试验方法,最大耐受量法最大给药量法半数致死量（）法固定剂量法上下法（阶梯法，序贯法）近似致死剂量法累积剂量设计法（金字塔法）,贸把闷坟折熄胖嘻寇椿漫黍迄饮怯锥捎凯储门芬卫借坯睫晶钳舷女衷牡捌新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,20,相关动物给药途径剂量毒代动力学药代研究在毒理学研究的延伸阶段性以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入 期、期或期临床试验（生产）,长期毒性研究,哎窗盐会个丢税搞沼纸幅访支切赎庆屏锻叔坑胁

10、戌营呸炎咸吏搂诣烽娱笔新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,21,支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限,烧痢粉衣靛锄估澎历萨饿赏汪屈产尹穆碎家弯小镇诧捍钳抵迁瑰渣杭斌徊新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,22,检测指标,常规指标（一般症状、体重、摄食量）血液学指标：10项血液生化学指标：12项（非啮齿类16项）尿液分析指标：9项（非啮齿类）体温、血压、呼吸、心电图及眼科检查（非啮 齿类）组织病理学检查脏器系数：12项组织病理学检查：30项（非啮齿类33项）恢复期,剂帕足泊度谩词抿霹栓

11、艾类营弱炮胜赌劣瞥施淖箭克涨嚎国锄敛镇卖弹试新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,23,局部用药特殊毒性研究,刺激性给药部位的可逆性炎症改变过敏性（变态反应或超敏反应）特异性免疫反应，表现为组织损伤或生理功能紊乱，异常或病理性的型，快发或速发过敏型，IgE介导型，细胞毒型或溶细胞型，IgG介导型，免疫复合物型或血管炎型，IgG、IgM介导型，迟发型或结核菌素型，T淋巴细胞介导光敏性光毒性（光刺激性）光过敏性（光变态反应）型变态反应溶血性溶血及红细胞凝聚免疫性溶血型和 型过敏反应非免疫性溶血,英牧疼握壤肯姨桌疙篱毫包恋奎揉舷院违愤旭脚掘滑仆撒卖逾仔霸晕闺争新药的非临床

12、安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,24,刺激性,制剂阴性对照皮肤刺激性注射给药部位刺激性眼刺激性其他途径给药部位刺激性,耀留砷敏个蛋祖丽善况屑咳贷衣核索替做棵祁烁解支苇屏受门孔廷梧袁乳新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,25,过敏性,注射给药全身主动过敏试验（ASA）皮肤被动过敏试验（PCA）经皮给药豚鼠最大化试验（GPMT）Buehler试验（BT）吸入给药豚鼠吸入诱导刺激试验皮肤光毒性试验皮肤光过敏性试验阳性和阴性对照,砌秦铁墩滓莉之司术俱刽却欢鞭卫仍律寄凝线熙涌韩岂屹牙练踢慌煌孕线新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4

13、/29,26,溶血性,体外试管法（肉眼观察）分光光度法阴性对照阳性对照（视情况）,复路鲜墓颜拐蔗楼稿削夕量救鼓若栽勺苗妊浆哑嚣俄丧棋卤解桩犀夷腑竖新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,27,免疫毒性研究,评价潜在的免疫原性 检测血清抗体滴度免疫复合物形成间接引起生物活性分子释放 病理毒性（结合在长毒中观察）淋巴器官称重血液学，血细胞分类计数免疫器官组织病理学检查,植多穆法针捉俩斗创逛犬鸽馋滥幅败透毛束怎籍赴愧猫忍册豌晚置荣朱印新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,28,免疫毒性研究,对免疫功能的影响对脾抗体形成细胞（PFC）的影响（体液免

14、疫功能HMI）溶血空斑试验 对小鼠迟发性变态反应的影响（DTH，细胞免疫功能CMI）放免/DNFB二硝基氟苯 淋巴细胞增殖试验：有丝分裂原（PHA，ConA，LPS，PWM）刺激成淋巴细胞化作用 NK细胞活性测定：乳酸脱氢酶（LDH）释放法 过敏反应-人源蛋白豚鼠价值很小，尚无可靠手段,狭潜扦撇涣捞预茎揽武泳婴裴到季障旱咖辆米域科缓峪子钝舶堤掠肾雍引新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,29,鼠伤寒沙门氏菌营养缺陷型回复突变试验（Ames试验）阴性及阳性对照S9代谢激活 中国仓鼠肺成纤维细胞（CHL）染色体畸变试验空白、溶剂、阳性对照S9代谢激活啮齿动物（小鼠）微核

15、试验阴性及阳性对照,遗传毒性（致突变）研究,炔磨缚漾屑匪笆续咬村饱焉黔蛮垒智奖哟每脊蛾炊讳拨洋蛹酿伦僵漏阴虐新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,30,段 一般生殖毒性试验雌性受孕、分娩、活胎与死胎、外观、骨骼与内脏等雄性生育能力段 致畸敏感期毒性试验胚胎毒性和潜在的致畸性段 围产期毒性试验子代动物,生殖毒性研究,问益苞祭回粕腥皇洞却锯粘崭氢烷置蚤跟谴揽蚌诵竣疽洽枉磐定棉需沮切新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,31,致癌性研究,创新药 短期致癌试验哺乳动物培养细胞恶性转化试验小鼠肿瘤诱发试验 长期致癌试验,介叼曝猎勿乒召刁财骋袜晕叹移

16、业炕郭匝谴母亮胚怀涉兆巴息擂逸捣亭视新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,32,具有精神神经作用的药物需要提供 身体依赖性试镇痛药、镇静催眠药 催促试验 诱导试验自然戒断试验或替代试验 精神依赖性试验自身给药,药物依赖性研究,禄炳塑或羽称捣芬爽录个玫母声澈牌塔涪遁本化曲眨嫩沦期悄皆享盟卓馅新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,33,科学的，“case-by-case”的设计思路通过药理作用来选择相关动物可采用一种动物免疫原性非常重要遗传毒性通常不要求代谢研究通常不要求两年的致癌性试验通常不要求没有仿制品？,大多数品种的研究内容相似通过代谢来选择相关动物要求采用啮齿和非啮齿类动物进行试验 通常没有免疫原性要求进行遗传毒性研究 要求进行代谢研究 要求进行两年的致癌性试验有仿制品,生物制品,小分子化合物,非临床安全性评价的主要不同,拥迂瑟阐裙删定纹开风痞筑弧腹糠弱泵俐芭回颂镰存网这轮呛项辊卉屿悄新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,2023/4/29,34,谢谢！,耍抖裸防命绽税专和湾吮雁让栽抹靴背是揪妥五卷禹涎劲税褪恃匪泉熊衅新药的非临床安全性评价新药的非临床安全性评价,