医学微免疫学06级第23章 肿瘤免疫文档资料.ppt

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1、第一节 肿瘤抗原Section I.Tumor antigens,肿瘤抗原细胞在癌变过程中出现的新抗原物质及过度表达的抗原物质的总称。neoantigen Neoplasm Antigens:Proteins,glycoprotein,or lipoprotein moieties on surfaces of 糖蛋白 脂蛋白 部分tumor cells that are usually identified by monoclonal antibodies.识别 单克隆抗体Many of these are of either embryonic or viral origin.胚胎的 病毒

2、的 起源,一、肿瘤抗原产生的分子机制：mechanisms,1、细胞在癌变canceration过程中合成synthesize了新的蛋白质分子2、由于突变mutation或重排rearrangement等原因使正常蛋白质分子结构发生改变3、糖基化等导致异常的细胞蛋白的特殊降解degrade产物4、隐蔽masked状态的抗原表位epitope暴露5、多种膜蛋白分子的异常聚集aggregation 6、胚胎embryonic抗原或分化抗原的异常表达,二、肿瘤抗原的分类和特征（一）根据肿瘤抗原特异性分类,classification by specificity1、肿瘤特异抗原(TSA)用移植方法证

3、明TSA的存在 transplantation用CTL克隆结合分子生物学方法，从基因水平证明TSA的存在,用移植方法证明TSA的存在,sarcoma,1）用移植方法证明TSA的存在 sarcoma inbred mice,长过肉瘤的小鼠自身+肉瘤 肉瘤不生长灭活肉瘤免疫过的同系小鼠+肉瘤 肉瘤不生长未经肉瘤免疫过的同系小鼠+肉瘤 肉瘤生长 提示肉瘤有特异性抗原，诱导免疫排斥,2）TSA的存在形式：,TSA多肽polypeptide：MHC分子复合物主要是T细胞免疫，可为CTL所识别因为抗体识别抗原三级tertiary结构 所以抗体难以识别TSA,用抗体和CTL方法证明TSA的存在,难,难,3）

4、从基因水平证明TSA的存在,tum+株：可生长，无TSTA strain,cell line tum+株以化学诱变，克隆成tum-mutagenesis,cloning tum-株：不生长，有TSTA 其基因文库 含TSTA基因 转染transfection tum+株 tum+株获TSTA基因 表达TSTA,成tum-株,从基因水平证明TSA的存在（图）,tum+,tum-,tum+,2、肿瘤相关associated抗原(TAA),非肿瘤细胞所特有正常细胞上也存在含量在细胞癌变时明显增高无严格的肿瘤特异性（也称“共同肿瘤抗原”）shared tumor antigen免疫原性弱（为正常细胞的

5、一部分）典型代表：胚胎性抗原(fetal antigen),胚胎抗原,分泌性抗原：AFP 肝癌 alpha fetoprotein liver cancer细胞膜抗原：CEA结肠癌 carcinoembryonic antigen-colon cancer 肿瘤睾丸抗原：Cancer-testis Antigen 胚胎期表达，出生后表达在生殖母细胞和多种肿瘤胚胎性硫糖蛋白抗原：FSA fetal sulfoslycoprotein 胎儿消化道上皮细胞和胃癌患者的胃液中，称为胚胎硫糖蛋白。胃癌患者的胃液中FSA阳性率96%，但消化性溃疡患者胃液FSA阳性率也达14%胎盘碱性磷酸酶：PLAP pl

6、acental aldaline phosphatase 胃癌相关抗原：S-Tn,Tn；g胚胎蛋白；a2-H铁蛋白：,（二）根据肿瘤发生诱因和情况分类,1、理化因素诱发的肿瘤的抗原 免疫原性弱 immunogenicity 特异性高（可因个体、诱发部位而异）specificity 2、病毒诱发的肿瘤的抗原 免疫原性强 特异性低（不因肿瘤类型而异）病毒 肿瘤 EBV 鼻咽癌 nasopharyngeal carcinoma;NPC HPV 宫颈癌 papilloma virus,cervix cancer human papilloma virus 人乳头(状)瘤病毒 HBV、HCV 原发性肝癌

7、 primary liver carcinoma hepatitis B virus 乙型肝炎病毒 HTLV-1 T细胞白血病 Human T-cell Leukemia3、自发性肿瘤的抗原：免疫原性弱 spontaneous 部分类似化学诱生肿瘤，无交叉抗原 部分类似病毒诱生肿瘤，有共同抗原,化学因素和病毒诱发的肿瘤抗原,参考资料,肿瘤相关基因,第二节 抗肿瘤免疫效应机制,Section II.Immunological effector mechanisms potentially operative against tumor cells,一、细胞免疫机制cellular immunit

8、y,cell-mediated immunity,（一）CD8+CTL：数量最多的CTL；起关键作用 分泌型：颗粒酶、TNF、分泌性ATP 穿孔素：膜损伤 颗粒酶：DNA断裂（PCD）TNF：凋亡 非分泌型 FasL：凋亡（二）CD4+Th1：分泌细胞因子：IL-2,IFNg,TNF 辅助CD8+CTL、B细胞 调节CTL、NK、DC 与 巨噬细胞,（三）非特异性细胞免疫,1、TCRgd T细胞 粘膜下可达2050；杀伤：类似NK和CTL；非MHC限制性2、NKT细胞：CD1限制性，IL-12活化，穿孔素-颗粒酶作用3、NK细胞：无抗原特异性和MHC限制性 Natural Killer MHC

9、 non-restriction Natural Cytotoxic Cells 主要借助ADCC IL-2、IFNg活化后抗瘤谱和杀伤力大大增加4、巨噬细胞：APC和效应细胞作用 5、LAK和TIL：IL-2诱导；CIK：PHA+IL-2+IL-16、中性粒细胞：活性氧，TNF，IL-1；PCG；白三烯,Neutrophils&Eosinophils,Neutrophils Are a Key Component of the Antitumor Efficacy of Topical Chemotherapy with Ingenol-3-Angelate1 Neutrophils Con

10、tribute to the Biological Antitumor Activity of Rituximab in a Non-Hodgkins Lymphoma Severe Combined Immunodeficiency Mouse Model Neutrophil-Mediated.Lysis.of Ovarian.Cancer.Cells.Blood.Vol 74,No 2(August.1).1989:.pp 805-809.An eosinophil-dependent mechanism for the antitumor effect of interleukin-4

11、,二、体液免疫机制抗体的作用 humoral immunity,（一）激活补体溶解肿瘤细胞 activation,complement,lysis/lyse（二）ADCC杀伤肿瘤细胞 Ab-dependent cell-mediated cytotoxicity（三）调理作用吞噬肿瘤细胞 opsonation,phagocytosis（四）封闭某些受体，抑制肿瘤生长 Blocking,receptor,restrain/inhibit（五）降低瘤细胞粘附性，抑瘤生长转移 Adhesiveness,metastasis（六）增强抗体干扰细胞应答，促进肿瘤生长 enhancing antibody

12、 interfere,抗肿瘤免疫机制图解,辅助,CIK,第三节 肿瘤的免疫逃逸机制,Section II.Potential mechanisms by which tumor cells may escape from an immune response,免疫监视学说 Immune Surveillance Theory,一、与肿瘤细胞有关的因素（一）肿瘤细胞的抗原缺失absence（不表达）和抗原调变 modulation（受免疫攻击而减少或丢失）唾液酸sialic acid的遮蔽masking作用:肿瘤细胞膜上唾液酸的含量较正常细胞膜高1至2倍，从而遮盖了TAA决定簇（二）肿瘤细胞漏逸

13、（生长超过免疫力）sneaking through（三）肿瘤细胞MHC-I类分子表达低下：无法提呈抗原（四）肿瘤细胞导致的免疫抑制：分泌TGFb、IL-10抑制应答 transforming growth factor suppression 肿瘤细胞诱导免疫细胞凋亡apoptosis（五）肿瘤细胞缺乏协同刺激信号：很少表达B-7 lack of co-stimulating signal(六）肿瘤细胞抗凋亡（表达bcl-2；不表达Fas及其转导分子）,二、与宿主免疫系统有关的因素,（一）宿主处于免疫低下或耐受状态 host tolerance（二）宿主APC功能低下或缺陷 inefficie

14、ncy/deficiency（三）宿主产生“增强抗体”：封闭抗体的免疫促进作用 blocking antibodies,第四节 肿瘤的免疫诊断,immunodiagnosis 检测肿瘤抗原：AFP 肝癌 CEA 结肠癌 CA199 胰腺癌 检测肿瘤其他标记物:CD 淋巴瘤、白血病 免疫组化 immunohistochemistry 流式细胞仪技术 flow cytometry,FCM 靶向放免显象 radioimmunological imaging,第五节 肿瘤的免疫治疗 immunotherapy,作为手术、化疗、放疗的辅助疗法 chemotherapy,radiotherapy,auxiliary therapy（一）主动免疫：输入各种形式的瘤苗 active immunity,tumor vaccine（二）被动免疫：输入外源性免疫效应物质 passive ectogenic 抗体；细胞因子；效应细胞 adoptive（三）非特异免疫：应用免疫调节剂 immunomodulator（四）肿瘤免疫的基因疗法 gene therapy,肿瘤相关抗原制备的单克隆抗体的应用,Thanks,