12第十二章：细胞信号转导文档资料.ppt

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1、人的感觉器官,细胞的“感觉器官”,第十二章：细胞信号转导,细胞生物学,1925年，生物学大师Wilson就提出：“一切生命的关键问题都要到细胞中去寻找。”,细胞是生命活动的基本单位。,薛定谔：“生命的基本问题是信息问题”,薛定谔著生命是什么,1998年RFurchgott等三位美国科学家因对NO信号转导机制的研究而获得诺贝尔生理和医学奖。,Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad,本章知识要点,信号转导，第一、第二信使的概念受体的类型，结构，作用特点,配体4类重要的细胞内信使途径 cAMP(环磷酸腺苷）cGMP（环磷酸鸟苷）DAG/IP3（二

2、酰基甘油/三磷酸肌醇）Ca2+,信号转导（signal transduction）,细胞之间联系的信号（第一信使）通过与细胞膜上或胞内的受体特异性结合，将信号转换后传给相应的胞内系统（第二信使途径），使细胞对外界信号做出适当反应的过程。细胞内存在多种信号转导方式及途径，而且彼此间可交叉调控，构成复杂的信号网络（signaling network）。,第一信使,第二信使途径,受体,激 素：由内分泌细胞合成、经血液或淋巴循环到达机体各部位，如胰岛素、甲状腺素、肾上腺素。神经递质：由神经元的突触前膜释放，作用于突触后膜的受体，如乙酰胆碱、去甲肾上腺素。局部化学介质：细胞分泌后进入细胞外液，作用于附近

3、的靶细胞，如NO、生长因子。,细胞表面受体,两种不同类型受体,细胞内受体,载体蛋白,水溶性信号分子,脂溶性小信号分子,乙酰胆碱受体,受体配体结合区域,胞质内细胞内环,七次跨膜,能被G蛋白识别的区域,G 蛋白(G-protein)：鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleotid-binding protein），指在信号转导过程中，与受体偶联的、能与鸟苷酸结合的一类蛋白，是位于细胞膜胞质面的膜外周，由、构成的异三聚体。,(2)G 蛋白的概念,G蛋白共同特点,1、由、构成的异源三聚体。2、具有GTP、GDP结合能力。3、本身的构想改变可以激活效应蛋白。,G 蛋白的特点及功能,G蛋白作用模式图,

4、下游效应蛋白,G蛋白,配体,G蛋白偶联受体,G蛋白与疾病,G蛋白的亚基上含有细菌毒素糖基化修饰位点。细菌毒素能使这些位点糖基化，引起亚基的GTP酶活性失活或与受体结合的能力降低，导致某些疾病的发生。,霍乱毒素,A亚基 穿过细胞膜，催化细胞内的NADH+中的ADP核糖基不可逆地结合在GS的亚基上。使亚基在与GTP结合后丧失了GTP酶的活力，因而不能水解GTP，使G蛋白处于持续活化状态。,B亚基可与细胞膜上的受体结合。,霍乱是由于霍乱弧菌附于小肠粘膜进行繁殖而引起的急性腹泻。,NAD+,G,G,亚基丧失了GTP酶的活力处于持续活化状态,AC 被活化了的G蛋白持续活化,细胞膜,B亚基,A亚基,受体,

5、霍乱毒素作用机制,ADP,ADP,GDP,GTP,不可逆结合,配体主要有：IGF（胰岛素生长因子）PDGF(血小板衍生生长因子）M-csf（巨噬细胞集落刺激因子）EGF（表皮生长因子）,不同的酪氨酸蛋白激酶型受体,3.,4.,3.配体,组成,甾醇类激素,类固醇类激素,甲状腺类激素,维生素D,作用方式,简单扩散,载体蛋白介导,促进结合：eg.EGF表皮生长因子减弱结合：eg.类固醇类激素,（离子键、氢键、范德华力）,（微量高效）,（过量无益）,受体构象改变，消耗ATP，自身磷酸化,四大胞内信使体系：1.cAMP(环磷酸腺苷）2.cGMP（环磷酸鸟苷）3.DAG/IP3（二酰基甘油/三磷酸肌醇）4

6、.Ca2+,G蛋白,腺苷酸环化酶 AC,PKA,R,R,C,C,PDE（环核苷酸磷酸二脂酶）,5-AMP,cAMP反应元件 TGACGTCA,ATP,活化的cAMP反应元件结合蛋白,未活化的 cAMP反应元件结合蛋白,磷酸化,cAMP依赖的蛋白激酶A,cAMP activate PKA,which phosphorylate CREB（CRE binding protein）protein and initiate gene transcription.CRE is cAMP response element in DNA.,激素cAMPPKACREB基因转录,G蛋白耦联受体,胰高血糖素、肾上

7、腺素、血管升压素、生长激素释放激素、黄体生成素,级联效应,10-9mol/L肾上腺素产生5mmol/L葡萄糖。,不同细胞对cAMP信号途径的反应速度不同：在肌肉细胞，1秒钟内可启动糖原降解为葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌细胞，需要几个小时，激活的PKA 进入细胞核，将CRE结合蛋白磷酸化，调节相关基因的表达。,Glycogen breakdown in skeletal muscle,骨骼肌中的糖原降解,鸟苷酸环化酶,3.cGMP的主要作用,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,以神经肽为主,结合部位,催化部位,在视网膜光感受器，cGMP直接作用于Na+离子

8、通道。在其他细胞中激活PKG,12-8,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,一氧化氮信号,GC二聚体，有两个酶活性部位,12-8,以神经肽为主,谷氨酸、乙酰胆碱、组胺等,结合部位,催化部位,精氨酸,（Ca2+/钙调素敏感蛋白）,激活PKG（cGMP依赖的激酶）特殊蛋白质磷酸化,二聚体，每个亚单位均有酶的活性部位,在视网膜光感受器，cGMP直接作用于离子通道。在其他细胞中激活PKG,12-8,组蛋白、磷酸化酶激酶、糖原合成酶、丙酮酸激酶,神经肽,GTP,cGMP,膜型GC,PKG,protein kinase G,胞浆可溶型GC,已扩散入细胞的NO、CO,GTP,视杆细胞中N

9、a+通道关闭,视觉反应,心房钠尿肽,(4,5-二磷酸酯酰肌醇）,水解,第二信使,内质网,Ca2+,PLC,甘油二酯(DG),G蛋白,PKC,protein kinase C,三磷酸肌醇,Ca 2+信号,配体,G蛋白偶连受体,活化 磷脂酶 C（PLC）,二磷酸脂酰肌醇 PIP2,甘油二酯DG,三磷酸肌醇IP3,1肾上腺素、血管紧张素、血小板生长因子,PKC,胞内Ca 2+释放,胞质内钙离子浓度低；当细胞受到特异性信号刺激后，质膜上或肌浆网的钙通道打开，细胞内钙浓度瞬时升高，引发细胞变化。,10-6M,无活性PKC,有活性PKC,底物磷酸化,CAMP途径：AC CAMP PKA CREBCGMP途

10、径：GC CGMP PKG（其它细胞）下游蛋白DAG/IP3途径：PLC 水解 PIP2,IP3 释放ER中的 Ca2+,DAG,CaM,Ca2+,PKC,Na+通道（视觉细胞）,激活,Ca2+途径：,IP3 释放ER中的 Ca2+,细胞膜上的 Ca2+通道释放胞外的Ca2+,胞浆内Ca2+浓度瞬间升高超过10-6M,Ca2+与CaM结合形成复合体,活化下游的酶类,下游蛋白,一 信号转导的特点,1、信号转导分子激活机理的类同性2、信号转导过程的级联反应3、信号转导途径的通用性与特异性4、信号转导途径的相互交叉,信号转导分子激活机理的类同性 磷酸化、去磷酸化,2 级联效应,10-9mol/L肾上

11、腺素产生5mmol/L葡萄糖。,3 信号转导途径的通用性 指同一条信号转导途径可在细胞的多种功能中发挥作用，如cAMP信使体系既可导致细胞的生长、分化，又可导致物质代谢的调节、神经递质的释放。,信号转导途径的特异性 因细胞所具的受体不同，或受体引发的信号转导通路不同导致。神经递质乙酰胆碱在心肌细胞引发收缩频率的降低，在骨骼肌引起其收缩，在唾腺细胞引发分泌反应。,4（1）一条信号转导途径的成员可激活或者抑制另一条信号转导途径,如肾上腺素既可激活cAMP信使体系，又可激活甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系。,激素cAMPPKACREB基因转录,肾上腺素,配体,活化 磷脂酶 C（PLC）,二磷

12、酸脂酰肌醇，PIP2,DG,IP3,肾上腺素,PKC,Ca 2+释放,4（2）不同信号转导途径可通过一种效应蛋白或同一基因调控区彼此协调地发挥作用：如cAMP信使体系和甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系均可使CREB磷酸化。,激素cAMPPKACREB基因转录,cAMP信使体系,配体,活化 磷脂酶 C（PLC）,二磷酸脂酰肌醇 PIP2,甘油二酯,三磷酸肌醇,PKC,Ca 2+释放,甘油二酯、三磷酸肌醇和Ca 2+信号体系,CREB,第二信使,效应蛋白,产生相应的生物效应,活化相应的蛋白激酶,PKA,PKG,Ca2+,PKC,GC,cGMP,cAMPcGMPNOIP3DAGCa2+,重症肌无力（myadsthenia grasvis）一种神经肌肉病，患者体内产生抗乙酰胆碱受体的抗体，抗体与受体结合，封闭了乙酰胆碱的作用、并促使乙酰胆碱分解，使患者体内的受体明显减少，使通过乙酰胆碱受体进行信号转导的过程发生障碍。出现重症肌无力。,1、什么是受体？什么是配体？2、受体的种类、作用特点。3、细胞信号转导的基本途径有哪几种，每种信号转导途径基本过程。第一，第二信使的概念和重要的第二信使有哪些？4、G蛋白的类型及作用机制5、举例说明信号转导过程的放大效应。,本章思考题,