分子药理学课件PPT文档.ppt
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1、内、外源物体内生物转化途径,ConjugatePhase II(GST,UDPGT)Phase II(GSH,UDPGA,SO42-)Xenobiotics Metabolite ExcretedEndobiotics Phase I(CYP450)Oxidation Cytotoxicity Reduction Mutagenicity Hydrolysis Carcinogeneci,药物代谢酶的种类及命名,细胞色素P450(cytochrome P450)药物代谢转移酶N-乙酰化转移酶(N-acetyltransferase)甲基转移酶(methyltransferase)尿苷二磷酸-葡
2、萄糖醛酸转移酶(UDP-glucuronosyltransferase)磺基转移酶(sulfotransferase)谷胱甘肽巯基转移酶(glutathione S-transferase)酯酶乙酰胆碱酯酶(cholinesterase)对氧磷酸/芳香酯酶(A-esterases)脱氢酶乙醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase)乙醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase)氧化还原酶 单胺还原酶(monoamine oxidase)超氧化物歧化酶(superoxidase)过氧化氢酶(catalase),内容提纲,一Phase I enzymes Cytochrome
3、 P450(CYP 450)CYP450的发现CYP450的特性和功能(组成、反应机制、分布、特性)CYP450在内、外源物代谢中的作用CYP450的调控CYP450与疾病CYP450的应用二Phase II enzymes Glutathione S-transferase分布及类型特性及催化反应生理意义及调控,一.药物代谢 I 相酶CYP450,(一)CYP450的发现,药物代谢 I 相酶CYP450,(二)Cytochrome P450的特性和功能1.组成 Cytochrome P450 细胞色素 Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase
4、 黄素蛋白 Cytochrome b5 reductase Phospholipid,药物代谢 I 相酶CYP450,Cytochrome P450:底物和分子氧的结合部位,决定底物和产物的特异性。Cytochrome b5 NADPH-cytochrome P450 reductase 参与CYP450催化反应的电子传递Cytochrome b5 reductasePhospholipid:肝细胞内质网干重的30-40%,可加速电子传递,提高CYP450 的氧化作用,药物代谢 I 相酶CYP450,2分布哺乳动物:肝脏为主(微粒体、线粒体、核)、肺、皮肤、小肠黏膜、结肠、肾上腺、肾脏、睾丸、
5、卵巢、脑、淋巴细胞、前列腺等。非哺乳动物:植物、细菌、昆虫、真菌等。分布的选择性与外源物进入机体的途径和代谢转化、排泄密切相关,利于CYP450生理功能的发挥。,药物代谢 I 相酶CYP450,*肝外组织 脑P450:表达低(为肝脏1-10%),参与神经递质和类固醇 的合成降解(性发育和功能)小肠 P450:含量高(3A),对诱导剂敏感,参与药物的生物转化,药物代谢 I 相酶CYP450,3催化反应及机制RH+NADPH+H+O2 ROH+NADP+H2O反应类型:氧化(羟化、环氧化、脱烃、脱氨、脱硫、脱卤)还原(硝基、偶氮、卤代)内源性底物:类固醇激素、脂肪酸、胆酸、花生四烯酸、维生素类 前
6、列腺素等外源性底物:药物、致癌物、致突变物、抗氧化剂、农药、有机溶剂、生物毒素等,还原型,氧化型,NADPH,NADPH,黄素蛋白还原酶B5还原酶,CYP450作用的分子机制,药物代谢 I 相酶CYP450,4.特性(1)光谱特性:还原状态下可与CO 结合,在波长450nm出现吸收峰,用于含量测定。450nm 420nm(失活),药物代谢 I 相酶CYP450,(2)膜结合特性 可溶性:便于分离纯化膜结合:微粒体型:具有广泛底物特异性(药物、致癌物、激素、脂肪酸)线粒体型:具有明显底物特异性,可代谢内源性甾 醇,参与类固 醇激素的合成,较少参与 外源物代谢,药物代谢 I 相酶CYP450,(3
7、)可诱导性诱导剂:药物、化学毒物等诱导机制:核受体Ah受体(aromatic hydrocarbon receptors)-P1孤儿受体(orphan receptors-内源性、生理配体不清)CAR:组成型雄烷受体,PB和亲脂类化合物等(2B)PXR:孕烷核受体,天然和合成的甾醇类等(3A)PPAR:过氧化物酶体增殖因子活化受体,非基因毒性 致癌物等(4A)mRNA稳定作用(2E),药物代谢 I 相酶CYP450,TCDD的诱导机制 TCDD置换Hsp90,受体活化即Ah与Arnt结合,结合调控区位点,DNA增强子序列外源性响应元件,L螺旋蛋白转录因子PAS,Ah受体核转录因子,药物代谢 I
8、 相酶CYP450,Developmental SignalSignal mRNA degradationAcetone Protein degradationEthanol AAA,Signal,Acetoneethanol,药物代谢 I 相酶CYP450,诱导剂对P450和NADPH-cytochrome P450还原酶的协同作用(Shen and Kasper,1993)诱导剂 诱导倍数 诱导剂 诱导倍数 还原酶 P450 还原酶 P450苯巴比妥 1.8 57(2B1)丙酮 1.4 1.6R-氧化物 1.6 38(2B1)乙醇 1.2 1.4DDT 8.9 1.2 PCN 1.2 1.
9、4(3A1)TCDD 1.3 2 DEX 1.5 4(3A1)3MC 1.3 49(1A1)DEHP 1.5 3-NF 1.0 23(1A1)DHEA 1.8 17(4A1)2-AAF 1.2 1.0,药物代谢 I 相酶CYP450,外源化合物诱导剂 激素,细胞因子,生长因子 受体和转录因子 诱导 CYP基因表达 P450酶外源化合物代谢 内源甾醇,脂肪酸,前列腺素代谢CYP基因诱导:外源化合物与内源化合物调控途径的相互作用(Waxman,1999),药物代谢 I 相酶CYP450,(4)多样性和底物特异性CYP450的分类和命名FamilySubfamilySpecies trivial n
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