13第十九章抗生素第一节文档资料.ppt

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1、,基本概念：,抗生素：是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭、抑制作用而对宿主不产生严重毒性的药物。,抗生素作用机制：,干扰细菌细胞壁的合成 损伤细菌细胞膜抑制细菌蛋白质的合成抑制细菌核酸的合成,第一节-内酰胺类抗生素第二节 四环素类抗生素第三节 氨基糖苷类抗生素第四节 大环内酯类抗生素第五节 其他抗生素,本章主要内容：,指分子中含有由四个原子组成的-内酰胺环的抗生素。-内酰胺环是该类抗生素发挥生物活性的必需基团，而同时由于-内酰胺环是由四个原子组成，分子张力比较大，易发生开环导致失活。,第一节-内酰胺类

2、抗生素,基本概念：,第一节-内酰胺类抗生素,一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类三、头孢菌素类四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,主要内容：,一、基本结构特点和作用机制,1、-内酰胺抗生素的分类,-内酰胺抗生素的基本母核:,小环通路,大环通路,桥头,特点：不稳定？,临床上-内酰胺类抗生素的常见药物的基本结构：,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,1、-内酰胺抗生素的分类,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,分子内有一个四元的-内酰胺环，除了单环-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠合。除单环-内酰胺外，与-内酰胺环稠合的环

3、上都有一个羧基。所有-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基-碳都有一个酰胺基侧链。,-内酰胺环为一个平面结构，但两稠环不共平面,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，8个旋光异构体中只有绝对构型为（2S，5R,6R）的具有活性。头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳、4个旋光异构体，绝对构型是（6R，7R）。-内酰胺类抗生素的抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,2、-内酰胺类抗生素的化学结构特点,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素的作用机理是抑制粘肽转肽酶，从而抑制细菌细胞壁的合成。

4、细胞壁的主要成分粘肽,是一些具有网状结构的含糖多肽，是由N-乙酰葡萄糖胺（G）和N-乙酰胞壁氨酸和多肽线型高聚物经交联而成。,-内酰胺类药物的结构与粘肽D-丙氨酸-D-丙氨酸的末端结构类似，空间构象也相似，使酶识别错误，所以-内酰胺类药物可抑制粘肽转肽酶的活性。,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,短肽,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：粘肽转肽酶,催化细菌细胞壁的合成,与青霉素结合,被青霉素酰化的转肽酶,结构相似不可逆结合,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,许多细菌的细胞壁上存在一些能与青霉素类或头孢菌素类相结合的特殊蛋白质分子，称为青霉素结合蛋白（PBPS）事，在细菌生长、繁殖中发

5、挥着重要作用。因此是青霉素类抗生素的主要靶点，不同细菌的细胞膜上PBPS的数量和组成不同，不同的青霉素有不同的PBPS结合部位，因此造成各种药物的抗菌敏感性不同，产生不同的抗菌作用。,3、-内酰胺类抗生素的作用机制,4、-内酰胺类抗生素的耐药性及耐药机制,1）某些耐药菌产生一种-内酰胺酶，使-内酰 胺环开环降解，失去抗菌活性。2）由于青霉素结合蛋白的改变，使药物亲和力降 低。3）细菌细胞壁通透性改变，使抗菌药物无法进入 细胞内，或使抗生素主动泵出细胞壁而使药物 不能产生活性。,5、过敏反应,一、基本结构特点和作用机制,过敏原有外源性和内源性外源性：过敏原主要来自-内酰胺类抗生素在生物合成时带入

6、的残留量的蛋白多肽类杂质。内源性：来自于生产、储存和使用过程中-内酰胺环开环自身聚合，生成包括青霉噻唑蛋白、青霉噻唑多肽和青霉噻唑聚合物的高分子聚合物。,第一节-内酰胺类抗生素,一、基本结构特点和作用机制二、青霉素类三、头孢菌素类四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,主要内容：,二、青霉素类,1、天然青霉素2、半合成青霉素 3、青霉素的构效关系4、半合成青霉素的方法,1、天然青霉素 Penicillin,发现 结构 作用机制 化学性质及作用特点,青霉素的结构,化学名:（2S,5R,6R）3,3二甲基6（2苯乙酰氨基）7氧代4硫杂1氮杂双环3,2,0庚烷2甲酸,1、天然青霉素 Penic

7、illin,从青霉菌培养液中提取得到7种成分，只有青霉素G的含量最高，抗菌作用最强，具有临床价值，供药用的是其钾盐和钠盐。,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素G,青霉素的作用机制,作用于青霉素结合蛋白（penicillin-binding proteins,PBPs，是位于细菌内膜的一组催化酶）抑制细菌细胞壁的合成,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的作用机制,短肽,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶,催化细菌细胞壁的合成,与青霉素结合,被青霉素酰化的转肽酶,结构相似不可逆结合,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化学性质及作用

8、特点1）、不耐酸（不口服）,青霉醛,青霉胺,青霉噻唑酸,强酸加热时：,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化学性质及作用特点（1）、不耐酸（不口服）,稀酸室温时：,青霉二酸,分子内重排,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化学性质及作用特点（2）、不耐酶（耐药性）,青霉醛,青霉胺,-内酰胺酶,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化学性质及作用特点（3）、抗菌谱窄,短肽（肽聚糖）,网状的细胞壁结构,PBPs酶催化的交联反应,酶：转肽酶、羧肽酶、内肽酶,革兰氏阳性菌,革兰氏阴性菌,细胞壁 肽聚糖含量 高,细胞壁 肽聚糖含量 低,细胞壁 脂质双层 屏障,抗菌效果好,抗菌

9、效果差,1、天然青霉素 Penicillin,青霉素的化学性质及作用特点（4）、易过敏,原因：开环产物 青霉噻唑、侧链等与蛋白结合物 青霉醛、青霉胺、青霉烯酸 青霉素药物开环后自身聚合物蛋白及药物与蛋白的结合物，来源于生产工艺,1、天然青霉素 Penicillin,优点：强效的抗生素,缺点：不稳定 不耐酸 不口服 不耐酶 耐药性 抗菌谱窄 易过敏,1、天然青霉素 Penicillin,天然青霉素,半合成青霉素,结构改造,（1）耐酸青霉素,不耐酸,青霉素V,非奈西林,丙匹西林,阿度西林,青霉素,6位侧链酰胺基上的苯氧基具有吸电子作用，降低酰胺羰基氧原子的电子云密度，对酸稳定，抗菌活性较低，可口服

10、。,6位侧链苯氧甲基的碳上，引入甲基，耐酸性更强,6位侧链苯氧甲基的碳上，引入乙基，口服比青霉素V吸收快。,6位侧链引入电负性原子叠氮基，对酸稳定，口服吸收良好。,吸电子,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,（2）耐酶青霉素,不耐酶,甲氧西林,苯唑西林,氯唑西林,氟氯西林,青霉素,增加位阻，解决抗药性问题,第一个耐酶青霉素，苯环上两个甲氧基，可阻止药物与青霉素酶的相互作用。,应用电子等排原理，以杂环异恶唑 取代苯环得到。5位甲基非常靠近-内酰胺环的羰基，立体效应可保护不酶解。吸电子，耐酸。,引入氯氟原子，提高了血药浓度，抗菌活性增强，且利于口服。耐酶、耐酸性提高。,2、半合成青霉素-青霉素结构改

11、造,（3）广谱青霉素,抗菌谱窄,氨苄西林,阿莫西林,替卡西林,磺苄西林,青霉素,6位侧链羰基的位引入极性大的取代基，由于改变了分子极性，使药物容易透过细菌细胞膜，故可以扩大抗菌谱。,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,提示广谱,抗阳 弱抗阴 强,（3）广谱青霉素,氨苄西林,青霉素,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,能迅速穿透多种格兰阳性菌的细胞膜，作用强而迅速，更广谱,氨基上引入杂环取代的酰胺基,2、半合成青霉素-青霉素结构改造,氨苄西林,2位羧基亲水性强，导致这些药物口服吸收效果差，为了改善口服吸收，提高生物利用度，运用前药设计方法，将羧基酯化，提高了生物利用度，口服吸收较好。如：匹氨西林,2

12、、半合成青霉素-青霉素结构改造,氨苄西林,6位引入-OCH3，由于其空间位阻加大，降低药物与-内酰胺酶的锲合，使-内酰胺酶不易降解-内酰胺环，因而提高药物对酶的稳定性。,替莫西林阳性 无效阴性 强效,6位引入-OCH3,6位引入-NCHO,青霉素,青霉素类小结,不稳定 不耐酸 不口服不耐酶 耐药性抗菌谱窄易过敏,吸电子、位阻,耐酸,增加位阻,耐酶,增加极性,广谱,潜药化,长效,3、青霉素的构效关系,（1）6位的侧链酰胺基团决定其抗菌谱。改变其极性，使之易于透过细胞膜可以扩大抗菌谱。例如，在芳环乙酰氨基的位上引入-NH2、-COOH、和-SO3H等亲水性基团，可以扩大抗菌谱，增强亲水性有利于对革

13、兰阴性菌的抑制作用并能增强对青霉素结合蛋白的亲和力。（2）在侧链引入立体位阻较大基团或在6位引入甲氧基等可保护-内酰胺环不被-内酰胺酶进攻，而得到耐酶抗生素。,3、青霉素的构效关系,（3）羧基是基本活性基团。可利用前药原理将羧基制成酯，以增加口服吸收和改善药物代谢动力学性质。（4）青霉烷酸分子中的3个手性碳的构型对其活性至关重要。只有绝对构型为2S，5R，6R具有活性；但噻唑环上的2个甲基不是保持活性的必要基团。,6-APA,以Penicillin G为原料，在偏碱性条件下经青霉素酰化酶进行酶解而得到6-APA。通常将青霉素酰化酶通过化学键固定在模板上，此法称为固定化酶法。将6-APA与相应的

14、侧链酸进行缩合可制得各种半合成青霉素。,4、半合成青霉素的方法,酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。,4、半合成青霉素的方法,酰氯法：将侧链酸制成酰氯，以稀碱为缩合剂，在低温、中性或近中性条件下进行。,4、半合成青霉素的方法,酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应。,4、半合成青霉素的方法,DCC法：直接将侧链酸和6-APA进行缩合，常以DCC作为缩合剂。,4、半

15、合成青霉素的方法,固相酶法：将具有催化活性的酶固定在一定的空间内，催化侧链与6-APA直接缩合。,三、头孢菌素类,1、天然头孢菌素2、半合成头孢菌素的分类及其结构特征3、半合成头孢菌素的构效关系4、半合成头孢菌素类的方法,1、天然头孢菌素结构,头孢菌素C,抗菌谱广，毒性较小，但抗菌活性远低于半合成头孢菌素，在临床上几乎没有应用。,C-3 位的乙酰氧基为一个较好的离去基团，与C-2和C-3间的双键以及-内酰胺环的氮原子形成一个较大的共轭体系，使-内酰胺环的羰基易受亲核试剂的进攻，导致-内酰胺环开环，活性降低。,1、天然头孢菌素-性质,不稳定,活性降低,体内的酶能水解C-3位的酯基，生成活性较小的

16、C-3羟基化合物，该羟基和C-2位的羧基处于双键的同一侧，易形成内酯环，而导致失去抗菌活性。,失去抗菌活性,1、天然头孢菌素-性质,半合成头孢菌素常用的母核有：,2、半合成头孢菌素,稳定,对G+作用强，对G-的-内酰胺酶的抵抗力较弱，较易产生耐药性。主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感革兰阳性球菌和某些革兰阴性球菌的感染。,（1）第一代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,（1）第一代头孢菌素,头孢菌素C,头孢噻吩Cefalothin,主要用于革兰氏阳性菌的感染，耐酶，需注射给药，临床用其钠盐。,（1）第一代头孢菌素,头孢氨苄Cefalexin,口服吸收好，对G菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮

17、肤和软组织、生殖器官等部位感染的治疗。,（1）第一代头孢菌素,头孢羟氨苄Cefadroxil,血药浓度高而持久，可口服或注射给药。,（1）第一代头孢菌素,对G+的抗菌效能与第一代相近或较低，而对G-的作用较第一代强。对多数-内酰胺酶稳定，抗菌谱较第一代广。,（2）第二代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,（2）第二代头孢菌素,头孢呋辛Cefuroxime,对革兰氏阴性菌的活性较强，对-内酰胺酶稳定，需注射给药。,（2）第二代头孢菌素,侧链结构具有明显的特征，以2-氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰基居多。由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体对多数-内酰胺酶高度稳定性。抗菌谱更广，对革兰氏阴性菌的作用

18、活性强，但对革兰氏阳性菌的活性比第一代差，部分药物抗铜绿假单胞杆菌活性较强。,（3）第三代头孢菌素,第三代：,头孢噻肟 Cefotaxime,广谱、高效；对G-的活性高于第一代和第二代头孢菌素，尤其对肠杆菌作用强，对大多数厌氧菌有强效抑制作用。,（3）第三代头孢菌素,头孢曲松Ceftriaxone,抗菌谱和头孢噻肟相似，需注射给药。,（2）第二代头孢菌素,头孢他啶Ceftazidime,对G-菌的作用突出，对绿脓杆菌的作用比其它抗生素强。,（3）第三代头孢菌素,头孢克肟Cefixime,对-内酰胺酶特别稳定，可口服。,（3）第三代头孢菌素,2、半合成头孢菌素,（4）第四代头孢菌素,特征：7位连

19、有2-氨基噻唑-甲氧亚氨基乙酰基侧链，在3位存在季铵基团。季铵基团与分子中的羧基形成内盐。抗菌活性更强，尤其对革兰阳性球菌，并且对-内酰胺酶稳定，穿透力强。,2、半合成头孢菌素,（4）第四代头孢菌素,2、半合成头孢菌素的构效关系,头孢菌素C,头孢菌素C抗菌活性不够强，因其7位侧链上有一亲水性的D-氨基己二单酰胺，口服不吸收,头孢菌素C结构修饰，可改造的部位有四个。,2、半合成头孢菌素的构效关系,（1）7位酰胺基取代基是抗菌谱的决定基团，对其进行结构修饰，可扩大抗菌谱并可提高抗菌活性，增加对-内酰胺酶的稳定性。（2）7位氢原子以甲氧基取代可增加-内酰胺环的稳定性。,2、半合成头孢菌素的构效关系,

20、（3）环中S原子可影响抗菌效力，将其改为碳或氧可提高抗菌活性。（4）3位取代基既可提高抗菌活性，又能影响药物代谢动力学性质。,2、半合成头孢菌素的方法,（1）亚硝酰氯法（2）硅酯法（3）青霉素扩环法,2、半合成头孢菌素的方法,（1）亚硝酰氯法,以头孢菌素C为原料，在无水甲酸和惰性溶剂中，与亚硝酰氯反应，分子内环合形成亚胺醚，再水解得到7-氨基头孢烷酸（7-ACA）。,2、半合成头孢菌素的方法,（2）硅酯法,将头孢菌素C的两个羧基先用三甲基氯硅烷酯化进行保护，然后用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经正丁醇反应生成偕亚胺醚，水解同时去保护基得到7-ACA。,2、半合成头孢菌素的方法,（3）青霉素扩环法,

21、以青霉素G的钾盐为原料，用氯甲酸三氯乙酯保护其羧基，再将其氧化成亚砜青霉素，用磷酸处理便可扩环。扩环后的中间体经过与硅酯法类似的反应，即用五氯化磷氯化得到偕氯亚胺，经甲醇反应生成偕亚胺醚，水解得到7-ADCA。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素2、氧青霉烯类抗生素3、青霉烷砜类4、单环-内酰胺类,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素,沙纳霉素Thienamycin,抗菌谱较广，抗菌作用强，对-内酰胺酶也有较强的抑制作用。结构不稳定，在体内易受肾脱氢肽酶的降解,亚胺

22、培南Imipenem,化学稳定性增加，对-内酰胺酶高度稳定。抗菌活性和抑酶作用均比沙纳霉素强，在体内易受肾脱氢肽酶的降解，常和西司他丁合用。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,1、碳青霉烯类抗生素,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,2、氧青霉烯类抗生素,克拉维酸Clavulanic Acid,第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂。单独使用无效，常与青霉素类药物联合应用以提高疗效。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,2、氧青霉烯类抗生素,临床上使用克拉维酸和阿莫西林组成复方制剂称为奥格门汀(Augmentin)，可使阿莫西林增效130倍，用于治疗耐阿莫西林细菌所引

23、起的感染。,克拉维酸,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,3、青霉烷砜类,舒巴坦Sulbactam,为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶活性比克拉维酸稍差。口服吸收差，一般静注给药。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,3、青霉烷砜类,他唑巴坦Tazobactam,新的不可逆的竞争性-内酰胺酶抑制剂，抑酶谱的广度和活性都远远超过克拉维酸和舒巴坦。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,4、单环-内酰胺类,氨曲南Aztreonam,对需氧的革兰氏阴性菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对需氧的革兰氏阳性菌和厌氧菌作用较小；对各种-内酰胺酶稳定；耐受性好，副作用发生机会少。,四、非经典的-内酰胺抗生素和-内酰胺酶抑制剂,4、单环-内酰胺类,氨曲南未发生过敏性反应，而且与青霉素类和头孢菌素类不发生交叉性过敏反应。为真正寻找无过敏反应、高效、广谱的-内酰胺类抗生素的一个新方向。,氨曲南Aztreonam,