临床药理学绪论文档资料.pptx

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1、,药理学 药物 机体 临床药理学 药物 人体,药效学,药动学,药效学,药动学,第一节 临床药理学的概念和研究内容,绪 论,临床药理学(clinical pharmacology)研究药物在人体内的作用规律及药物 与机体相互作用的学科。以药理学与临床医学为基础，阐述药 动学、药效学、药物不良反应及 药物相互作用的规律。,药物的临床研究历史悠久,神农尝百草James Lind詹姆斯林德（1747年5月）用柠檬汁治疗坏血病,临床药理学作为一门学科提出于20世纪 30年代，发展于70年代，80年代以来迅速发展,将药物应用、新药研究、人才培养、信息咨询等工作从传统经验的模式推向了现代科学的模式。临床药理

2、学的主要任务：通过临床药理 学的研究，对药物的有效性与安全性作出评价，指导临床合理用药。,为什么要发展临床药理学？1.药政部门加强药品管理的需要 反应停事件（thalidomide disaster）导致出现数以万计的海豹儿。,海豹肢(Phocomelia),Francis Kelsey,1962年获杰出联邦公民服务总统奖,氯碘羟喹致11000多人患亚急性脊髓视神经病(肢体麻木、下肢瘫痪或失明）,死亡几百人。非那西汀致严重肾损害，数百人死于慢性肾衰竭。提示：动物实验结果预测人体反应价值有限。,美国药物试验11人死亡,据新华社电日本卫材制药公司16日说，该公司在美国对治疗阿尔茨海默氏症（早老性痴

3、呆症）药物（盐酸多奈哌齐）进行新的药物试验时，11名参加试验者死亡。卫材公司说，一直用于减缓中轻度早老性痴呆症患者症状，疗效良好。新的药物试验中，制药公司试图利用?鄄治疗老年痴呆的另一种主要疾病血管性痴呆症。试验将974名血管性痴呆症患者分为两组，一组服用，一组服用安慰剂。结果服用一组中有11人死亡，服用安慰剂一组则无人死亡。,原标题：法国发生一起药物试验事故据新华社电法国雷恩大学医疗中心17日发布新闻公报说，在因药物临床试验事故而送入该医疗中心接受救治的6人中，此前脑死亡者已于当日中午身亡，另外5人目前“情况稳定”。法国卫生部15日说，雷恩市的生物实验室在为一种新的口服药物进行期临床试验期间

4、发生事故，导致参与试验的90名志愿者中有6人入院治疗，1人脑死亡。该试验药物由葡萄牙制药企业BIAL研制，用于治疗情绪紊乱、焦虑症以及与神经退行性疾病相关的运动机能障碍。这种药物的主要成分是人脑中天然合成的一种化合物，与大麻中的主要成分大麻素类似。,罕见的、潜伏期长的不良反应 在一般临床试验中难以发现，需 经上市后不良反应监测。临床医生应树立安全用药意识，提 高识别药物不良反应的能力。在日常 医疗活动中注意发现药物不良反应，并按规定及时上报。,WHO：1968年药物临床评价原则 1975年人用药物评价指导原则 许多国家将临床药理研究结果作为新药评价的重要内容，报批时需报送临床前研究和临床研究资

5、料。,2.药品研制部门开发新药的需要 非选择性COX抑制药 选择性COX-2抑制药（罗非昔布、塞来昔 布),临床药理学研究有助于发现新药的作用特点和开发更有价值的新品种。,3.临床医生提高医疗水平的需要 经验用药不能回答每个方案的特点和特殊性。临床药理学信息有助于药物的个体化治疗。同一药物同一剂量疗效不同，对某些人可能产生毒性反应，而对另一些患者却可能无效。,A制药公司产品,B制药公司生产的两批产品,氨茶碱0.1g tid,平均血浓度47g/ml，低于有效血浓度（1015g/ml）。他汀类剂量增加一倍，降脂效应仅增加6%。,美国每年的药物费用约占全部医疗费用的10。用于治疗药源性疾病和药物毒副

6、作用的费用尚未包括在内，实际费用远高于此。住院病人在7天中约有1天是由于药物毒性而接受治疗，约110患者因不良反应而必须增加住院时间，约有的患者因不良反应而死亡。,临床药理学有助于改变不合理用药 WHO：全球有17的人不是死于自然衰老或疾病，而是死于不合理用药。全球范围近50的药物存在着不合理性使用：轻度疾病过度治疗、严重疾病不能充分治疗、滥用抗菌药物、过度使用注射剂、随意应用处方药、过早中断治疗等。不合理用药将诱发药物不良反应、抗药性；延缓病情甚至致死；增加不必要的费用支出。,4.祖国医学整理提高的需要 开展中药的临床药理学研究，促进中药剂型的改良、中药有效 成分的分离提取和临床疗效的提高。

7、,李克强：以开放心态进一步促进中医药发展2月14日的国务院常务会议上，李克强总理以获得2015年诺贝尔医学奖的屠呦呦举例，说明“开放发展中医药产业”的重要性。总理说“屠呦呦发现青蒿素，就是从中医典籍中汲取灵感，从中药材中提取，最后在中西医的治疗中都得到了广泛的应用。要在保持中医药特色的同时，以开放心态，进一步促进中医药发展。”,临床药理学的研究内容,一、临床药动学研究 二、临床药效学研究 三、药物安全性研究,现代新药开发的一般过程,生物制品,先导化合物,药动学药效学毒理学,化学合成,I期,（初步安全性评价）,期,（初步评价疗效和安全性）,期,（确证疗效和安全性）,期,（上市后监测）,2y,4y

8、,89y,20y,一、临床药动学研究 研究药物在正常人与患者体内吸收、分布、代谢和排泄的规律。如：期临床试验主要测定健康受试 者单次给药或多次给药的药动学参数。、期临床试验测定相应病人的药 动学参数。新药的生物利用度或生物等效性研究 生物等效性：两种不同制剂具有相同 的生物利用度。,二、临床药效学研究 研究药物对人体(包括老、幼、正常人 与病人)生理与生化功能的影响和临床效 应，以及药物的作用机制。目的：1.确定治疗剂量，以得到最大的疗效和最 少的副作用。2.观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效 之间的关系。,三、药物安全性研究 内容：新药的临床试验、毒理学研究、药物相互作用研究。新药期临床试验

9、均以安全性研究 为重要内容。毒理学研究：在研究药物疗效时同时观 察药物可能发生的不良反应，并分析其发 生原因，提出可能的防治措施。,药物相互作用研究：观察两种以上的药物 合并或先后序贯使用时，对药物作用的影响（增强或减弱），特别注意要防止产生有害 的不良反应。目的：充分认识药物的不良反应，寻找 避免或减少不良反应的途径和方法，保障 药物治疗的有效性和安全性。,红霉素+洛伐他汀多器官毒性,73岁男性使用洛伐他汀20mg/日7年被给予6疗程红霉素（2周内9g）用于预防亚急性细菌性心内膜炎（镶齿冠、补牙）最后1剂红霉素后1日：周身肌肉无力，食欲减退，恶心，呕吐,Wong PWK et al.Sout

10、h Med J,1998;91:202-205.,红霉素+洛伐他汀多器官毒性（续）,最后1剂红霉素4日后以主诉肌肉无力和腹胀入急诊室产生横纹肌溶解，急性肾功能衰竭，胰腺炎，肠梗阻和升高的肝功能测试值（好消息？他的总胆固醇为113mg/dl）他在加强监护病房（ICU）中度过了10天，但幸存下来,Wong PWK et al.South Med J,1998;91:202-205.,伊曲康唑（英文商品名Sporanox）地高辛毒性,使用地高辛的67岁男性开始使用伊曲康唑200mg一日两次10日后，因恶心、呕吐、视觉发灰模糊收入院血清地高辛水平6.6ng/mL若干已发表的相似病例,Cone LA e

11、t al.West J Med 1996;165:322.,一、靶浓度（target concentration）,安全有效的平均稳态血浆药物浓度（Css）根据靶浓度计算给药剂量和制定给药方案，药后还应及时监测血药浓度，调整剂量，以始终准确地维持在靶浓度水平。,医师开方时应遵循的原则,能用一种药物就不要用两种药物,第二节 临床药理学的学科任务,新药的临床研究与评价市场药物再评价药物不良反应监测教学与培训技术咨询服务,一、新药的临床研究与评价(new drug research and evaluation)任务：评价新药的有效性和安全性。20世纪80年代以来，发达国家先后制定good clin

12、ical practice（GCP）1993年WHO公布药物临床试验管理规范。1991年以来，美、欧、日每隔2年举行一 次国际协调会，讨论如何统一各国规范，形成了一套完整的药物开发质量管理规范。,我国1992年开始起草GCP，经7次修订。1998年3月颁布试行。1999年5月1日发布实施。药品注册管理审评办法规定：1.新药临床试验分为、和期。2.新药临床试验必须获SFDA批准，并在已确 定的药物临床研究基地中进行。3.新药临床研究必须遵循赫尔辛基宣言原则。4.必须符合中国GCP的要求。,二、市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床

13、药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药 物、非处方药物等的重要依据。,市场药物再评价的方法：1.根据上市药物已存在的问题，如疗效欠佳或毒性较大，设计临床研究方案进行临床对比研究。2.进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全性和有效性进行评价。根据调研结果进行审评，最后评判药物继续应用或淘汰。罗非昔布（万络）中药注射剂：柴胡、双黄连,药品再评价工作是临床药理基地的一项 经常性工作。通过对药物品种进行安全性和有效性的 评价性研究，

14、向药品监督部门报告研究结 果，以供做出抉择。通过对市场上新、老药或同类新药物间 的经常性对比研究，发现其作用上的差别 和各自优缺点，指导临床合理用药。,三、药物不良反应监测(adverse drug reaction surveillance)20世纪60年代，反应停事件震惊世界。澳、意、英、美等国率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。现在全球 已形成药物不良反应监察的国际网络。我国自1989年成立卫生部药品不良反应 监察中心。于1997年10月正式加入国际中 心，承担起药物安全性监测的国际义务。,由于新药临床前各种因素的制约，对其ADR的认识非常局限，必须通过药物的上市后监测，完成对一

15、个新药的全面评价。药物不良反应监测的主要内容：1.收集药物不良反应信息，调查其危害情况，及时报告，提出监管意见和建议。2.及时向药品生产、经营、使用单位和社会大众反馈药物不良反应信息，防止药物不良反应重复发生。,四、教学与培训（teaching and training programs）1.建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系。2.在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。3.加强对医生的临床药理学培训。,在学习和掌握了临床药理学的基本理论和研究方法之后，医生在对病人进行药物治疗之前，会考虑以下问题：1.病人是否确实需要药物治疗？2.

16、预期的治疗结果是什么？3.选择什么样的药物具有这种治疗作用？4.制定什么样的治疗方案才能达到这种治 疗作用？,5.药物的安全性如何？是否需要实行TDM？6.药物可能产生何种不良反应？如何防 治？7.判断药效与不良反应的指标是什么？控 制条件如何？8.权衡投药后的利与害 确认利大于弊，投药。,五、技术咨询服务（Technical consulation)服务对象：临床医生 药政管理部门 药品生产与研制部门,对临床医生：1.介绍新药研究进展与发展动向。2.组织专题会，研讨药物的合理使用。3.会诊疑难病例，提出诊治建议;协 助诊断药物不良反应，提供处理建议。4.组织进行药物临床试验。,对药政管理部门

17、：1.在新药审批中提供技术咨询。2.提供市场药物再评价研究报告或 咨询意见。3.提供药物不良反应、合理用药、细菌耐药性监测等的技术报告或 咨询意见。,对药品生产与研制部门：1.进行新药临床研究并提供研究资料。2.对市场药品的安全性及有效性提出 再评价研究报告或咨询意见。3.提出新药开发的建议。,第三节 临床药理学发展概况,一、国外临床药理学的发展 20世纪30年代 美国Cornell大学Harry Gold 提出：医学界要有一个研究群体，该群体不仅要接 受实验药理学的理论与实践训练，而且还应具备临 床医学知识。1954年 美国John Hopkins大学建立了第一个临 床药理室，并开始讲授临床

18、药理学课程。随后，瑞典、日本和许多欧美国家也纷纷成立 了临床药理学机构，开设了临床药理学课程。,1967年 意大利成立了欧洲第一个临床药理 学会。1971年 美国正式成立了临床药理学会。国际药理联合会(IUPHAR)建立了临床药理 专业组。1972年 瑞典Karolinska医学院附属Huddings 医院建立了先进的临床药理室，接纳各国学者 进修，被誉为“国际临床药理室”和“国际药 理培训中心”。,1980年 在伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议 1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议现在约3年召开一次 内容：各系统疾病的

19、药物治疗、临床药理学研究设计及合理用药、不良反应监察等10多个研究领域。,二、我国临床药理学的发展 1961年秋于上海举行了以“寻找新药的理论基础和临床实际”为题的学术讨论会，强烈呼吁在国内建立临床药理学科。1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”。此后，我国临床药理学迅速发展。,1.建立了临床药理研究机构 1980年 卫生部在原北京医学院成立临床药理研究所，并确定原湖南医学院为全国临床药理培训中心。后相继在北京、上海、广州、成都建立临床药理培训中心。各地的医学院校、研究机构、综合医院、先后筹建了多种类型的临床药理研究或教学组织机构。,2.建立学术机构，出版专著、开展学术交

20、流 1982年“中国药理学会临床药理专业委员 会”成立。已举办多次全国性学术研讨会。出版著作：临床药理学(上、下册，徐叔云等主编)临床药理学(李家泰主编)现代实用临床药理学(徐叔云主编)临床药理学教材：主编：李俊、王怀良,1985年以来，中国药理学会相继创办了中国临床药理学杂志和中国临床药理学与治疗学等专业刊物。,3.建立药物临床研究基地 1983年，卫生部在全国组建了14个临床药理基地，承担各类新药的临床药理研究任务。汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员参加临床药理的研究。SFDA修订与补充新药研究的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。,第4节 新药的临床

21、药理评价,概 念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。,期临床试验,是初步的临床药理学及人体安全性评价试验。目的是在健康志愿者中研究人体对药物的耐程度并通过药物动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为期临床试验提供安全有效的合理试验方案。,我国的新药临床试验分四期：,期临床试验,耐受性试验：确定最小初试剂量、最大试验剂量药动学研究：单次给药、多次给药、进食对口服药物吸收的影响、人体内外血浆蛋白结合率的研究,期临床试验,是随机双盲对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量。目

22、的：确定试验新药是否安全有效，与对照药比较有多大的治疗价值，找出最佳治疗方案，对其有何不良反应及危险性做出评价并提供防治方法。,期临床试验设计,对照试验：比较两组病人的治疗结果，一组服用试验药物，另一组服用已知有效药物（标准药物）作为阳性对照，或用无药理效应的安慰剂作为阴性对照。盲法试验：不让医生和病人知道每一个具体的受试者接受的是试验药还是对照药，分单盲和双盲。,安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。通常是对于有些作用微弱的药物为了准确评价其有效性应当设立安慰剂对照。安慰剂效应：在一定条件下，安慰剂可以产生效应，如镇痛、镇静、止咳等。,安慰剂的适应症

23、,1、新药研究者中，可用于某些作用较弱或专用于治疗慢性疾病的药物阴性对照药。2、安慰剂可用于治疗轻度精神抑郁症，配合暗示治疗，可获得疗效。3、已证明安慰剂效应的慢性疼痛病人，可作为治疗间歇期用药。4、其他一些已证实不需要用药，二而患者坚持要求用药者，亦可给予安慰剂。,使用安慰剂必须注意：,1、不得用于危。重、急症病人。2、以安慰剂作为对照组时，受试者应得到可靠的监护。3、必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训。,药效评定标准,我国临床疗效评价一般采用四级评定标准无效：综合评估指标改善不到30%改善：综合评估指标改善30%-50%进步：综合评估指

24、标改善50%-75%明显进步：综合评估指标改善75%以上,是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。,期临床试验,舒降之说明书,期临床试验 也称上市后监察(postmarketing suneillance)其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的

25、临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。,期临床试验的内容应包括：,扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,第5节 临床试验方法学,因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。,1、对 照,设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1

26、周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？,随机平行对照试验,将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大。,交叉对照试验,同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡。缺点：受试药的药效应是显效迅速者；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加。,序贯对照

27、试验,将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验。缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用。,2、随 机,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要,单纯随机抽样,最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。,均衡顺序随机,主要特点：可使

28、主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。,3、盲法试验,分类：双盲和单盲双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。,4、安慰剂,定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化

29、、药物疗效都会产生较大的影响。,第6节 临床试验的道德要求,纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范,人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利,临床药理学的参考书目,中文期刊 中国临床药理学杂志 中国临床药理学与治疗学 外文期刊和书目 J Clin Pharm Clin Pharm Ther Br J Clin Pharm Clinical Pharmacology Basic and Clinical Pharmacology,思考题,1.临床药理学的学科任务是什么？2.掌握下列概念：临床药动学、临床药效学、治疗 药物监测、市场药物再评价,结 束,