解析老年性瘙痒症的机制和治疗.docx

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1、解析老年性瘙痒症的机制和治疗摘要瘙痒症是一种相对常见的症状，任何人任何年龄都可见，且在老年人中更为常见。老年性瘙痒症是指65岁以上人的慢性瘙痒。尚不明确老年性瘙痒症患者的病理生理机制，但瘙痒症导致患者生活质量下降。一般来说，临床上可将瘙痒症分为六种类型：全身性疾病引起的瘙痒症、皮肤病引起的瘙痒症、神经性瘙痒症、心因性瘙痒症、多因素瘙痒症和病因不明的瘙痒症。老年性瘙痒症可定义为老年患者病因不明的慢性瘙痒症Q各种神经元介质、神经元末梢的信号机制、中枢和外周神经传递通路以及神经元敏化都会引起瘙痒。使用了多种疗法，并且正在开发新的药物来缓解瘙痒，包括全身和局部治疗。简介瘙痒症是一种相对常见的症状，任何

2、人在任何年龄都可见，特别是老年人群。老年性瘙痒症是指65岁以上人群的特发性慢性瘙痒。瘙痒症可伴有或不伴皮损。在以往的报道中，老年性瘙痒症患病率为11-78机老年性瘙痒症病因不明；然而，许多老年人自述瘙痒由各种特定原因引起，不仅是因为干燥病和皮肤病，还包括一些全身性疾病。慢性瘙痒导致老年患者生活质量显著降低。慢性瘙痒会对生活质量产生重大影响。对于大多数老年人，瘙痒不仅是一个偶然的问题；它会使人衰弱，如刺激和睡眠障碍，从而临床上导致抑郁症。事实上，大多数慢性瘙痒症患者会变得非常沮丧，以至于他们不愿长寿受瘙痒症影响，故慢性瘙痒症对生活质量的不利影响与慢性疼痛不相上下。老年性瘙痒症分类及病因老年性瘙痒

3、症可能继发于皮肤病和全身性疾病。引起瘙痒疾病分类表现出典型的临床特征（表1）。表1,老年人各种疾病中皮肤瘙痒的原因及特点。临床上，瘙痒症可分为全身性疾病引起的瘙痒、皮肤病引起的瘙痒症、神经性瘙痒症、心因性瘙痒症、多因素瘙痒症和病因不明的瘙痒症六种类型。老年性瘙痒症是老年人特发性瘙痒，无原发性皮疹。在老年患者中，确定慢性瘙痒的根本原因往往更加困难。在许多情况下，有可能确定一些可能引起瘙痒的皮肤病和非皮肤病疾病，无论症状出现与可能原因出现的时间关系。此外，通常多种药物通过引起副作用或药物相关湿疹性皮损最终导致瘙痒。因此，确诊需要包括患者病史和实验室检查在内的诊断性检查。对于炎症或擦伤皮损所致的慢性

4、瘙痒，可能需要进行皮肤活检以进行组织学或免疫荧光检测。诱发瘙痒的皮肤病主要有湿疹性皮炎、尊麻疹、食物过敏、虫咬、疥疮等。除了干燥症外，多种皮肤病与老年性慢性瘙痒症有关。脂溢性皮炎(SD)是一种慢性且特别常见的皮肤表现，其特征是上覆粘附的油腻鳞屑。SD主要影响身体的油性区域，例如头皮、耳周区域、鼻唇沟、脸颊、胸骨区域和肩胛间区域，也可能影响其他身体皱褶区。在老年人中，三分之一的老年人患有SD,这与局部瘙痒症有关。钱币状湿疹(NE)是一种在老年患者中发现的极度瘙痒的炎症性皮肤病，可以被认为是特应性皮炎的迟发形式。瘙痒程度取决于受影响的区域和患者的敏感程度。未进行治疗通过严重抓挠或摩擦消除瘙痒。可能

5、造成皮肤损伤，如抓伤、擦伤、红斑、苔群样变、溃疡、色素沉着等。如果全身疾病导致皮肤瘙痒，那么可能是由肾病、肝病、肠胃疾病或癌症所致。需要额外的全面实验室检查，以排除相关的系统性疾病，如糖尿病、肾功能障碍、肝脏或血液疾病。在慢性肾功能衰竭中，较晚进行血液透析时，瘙痒往往比早期进行血液透析更明显。瘙痒也可伴随各种胆管阻塞的梗阻性胆道疾病(原发性胆道硬化、肝硬化等)。如果瘙痒少于1年，必须进行放射学和实验室检查以排除恶性疾病可能。这对于易患癌症的老年患者尤其重要。霍奇金氏病是一种恶性血液肿瘤，其患者的瘙痒可能比其他全身症状早几个月出现。瘙痒也可能与肠道寄生虫、甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退、糖尿病和

6、获得性免疫缺陷疾病有关。此外，治疗全身性疾病患者使用的药物可能会引起过敏反应和皮疹瘙痒。详当前和过去详细用药病史对于检测瘙痒可能的病因至关重要。老年性瘙痒症的病理生理学提出了几种老年性瘙痒症病理生理学机制：皮肤屏障功能障碍、皮肤免疫反应以及中枢和周围神经病变。此外，多种皮肤、全身和心因性病症与老年性慢性瘙痒症有关。1. 1皮肤屏障功能障碍干燥老化皮肤、干燥病被认为是老年患者瘙痒的常见原因，患病率为38-85%。多发性皮肤改变角质层(SC)屏障功能的改变，老年人蛋白酶、PH值变化、皮脂腺和汗腺活性降低与干燥症和慢性瘙痒有关。SC是防止经皮水分流失的屏障，并保护其免受外部因素的影响。SC不断经历细

7、胞更新，随着年龄的增长，正常的脱屑过程会发生改变，导致皮肤干燥。SC由维持正常屏障功能的细胞间脂质基质(ILM)组成。ILM由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸组成，这些脂肪酸此外，碱性PH值会增加皮肤中丝氨酸蛋白酶的活性，导致蛋白酶激活受体2(PAR2)的激活，从而诱发瘙痒。因此，PH值的变化可能会诱发或加剧老年人群的慢性瘙痒。其他可能导致皮肤干燥的因素包括皮脂腺和汗腺活动减少，激素水平下降，特别是雌激素水平下降，女性脂质组成发生变化。因此，皮肤屏障受损可能导致易于接触外部过敏原和刺激物。这可能导致老年干燥症患者发生过敏性接触性皮炎或刺激性接触性皮炎。此外，由于屏障功能下降，外用药物可能导致接触性

8、皮炎，老年患者应谨慎使用。2. 2皮肤免疫反应衰老引起的免疫系统转变，称为免疫衰老，与慢性瘙痒有关。免疫衰老影响先天性和获得性免疫，并诱导自身反应性水平的提高。有研究报道，大疱性类天疱疮(BP)常见于老年人，可表现为瘙痒和伴循环自身抗体的非特异性尊麻疹皮疹。患有慢性特发性瘙痒的老年患者出现了免疫失调的证据，例如淋巴细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和低丙种球蛋白血症。既往报道表明，随着免疫衰老的进展，辅助Tl细胞的保护作用减弱，这导致辅助T2细胞驱动的过敏反应影响更大。这种免疫失衡增加了老年人对慢性瘙痒症的易感性。此外，在老年人皮肤中发现的朗格汉斯细胞树突趋于减少，数量也会减少。3. 3中枢和外周神经

9、病变先前的研究表明，表皮神经纤维的密度随着年龄的增长而降低。这种现象也见于小纤维多发性神经疾病。冯等人发现了与年龄相关的默克尔细胞丢失、皮肤中的皮肤触摸受体和老年皮肤中的同种异体之间的不寻常联系。他们表明，MerkeI细胞靶向基因缺失和皮肤中相关的机械敏感压力通道足以产生异位运动。老年性慢性瘙痒也可由神经性疾病引起。神经性瘙痒症(NP)可由衰老过程中获得的中枢或周围神经损伤引起。已知的引起NP的最常见的感觉神经节炎是带状疱疹。带状疱疹是老年人最常见的皮肤病毒感染。据报道，超过30%的患者原发性皮疹消退后持续瘙痒。受累皮肤节中瘙痒诱导神经元的激活可能解释这种瘙痒。糖尿病是老年人小纤维多发性神经病

10、变最常见的原因，可发展为NP。此外，一项研究发现，糖尿病的存在与老年患者的头皮瘙痒相关，而头皮瘙痒可能起源于神经病变。神经受压是老年人慢性瘙痒的另一原因。与老年人瘙痒相关的两种形式的神经根病是肱梯侧瘙痒(BRP)和感觉异常性背痛(NP)oBRP临床表现为上肢、肩、颈、背、胸局部瘙痒。这种形式的瘙痒通常表现为双侧并局限于上半身；然而，在极少数情况下，它可能是全身性的或单侧的，也可能影响下肢。此外，在极少数情况下，中枢神经系统神经退行性疾病可能引起瘙痒。老年人瘙痒的治疗如果怀疑瘙痒是由全身性疾病引起的，应要求患者提供详细的病史和用药情况。应进行实验室检查，如肾功能和肝功能检查，并检查患者是否存在致

11、病性疾病，如果存在，应适当治疗致病性疾病(图1)。图1,老年性慢性瘙痒症的诊断和治疗4. 1皮肤病因的治疗5. 1.1润肤温和洁面乳建议将润肤霜作为局部瘙痒、慢性肾病患者和干燥症患者的一线治疗方法。皮肤干燥是由表皮脂质成分的变化和经表皮水分流失增加所致。当皮肤屏障功能受损时，会出现角化过度、红斑和瘙痒发作。使用类似于生理性皮肤脂质（神经酰胺、胆固醇、脂肪酸等）的混合性保湿剂，用于滋润角质层，恢复屏障功能，缓解瘙痒。润肤霜可以含有补充成分，如尿素、聚多卡醇、薄荷醇或具有抗痒特性的棕桐酰乙醇酰胺，以针对瘙痒通路的多个成分。然而，润肤霜中的香料和防腐剂会导致一些已经有瘙痒性皮炎的患者患上过敏性接触性

12、皮炎；因此，在使用之前，重复开放应用试验（ROAT）是有用的。此外，由于老年人对表面活性剂或碱性肥皂等刺激的皮肤屏障功能恢复缓慢，因此使用具有温和表面活性剂的清洁剂的淋浴是合适的。频繁访问和长时间待在热的地方（如桑拿浴）可能会使干燥性湿疹变得更严重。6. L2外用皮质类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂外用皮质类固醇可有效治疗各种皮肤炎性疾病，而减轻炎症可改善相关瘙痒。但是，它不直接控制瘙痒；因此，其有效性可能仅限于无炎症性皮肤病的瘙痒患者。此外，皮肤屏障功能可能恶化，毛细血管扩张、老年性紫瘢主要发生在长期外用强效皮质类固醇患者中。局部钙调神经磷酸酶抑制剂主要用于炎症性皮肤病，例如特应性皮炎和脂溢性皮

13、炎。除了抗炎作用外，它们被认为通过激活周围C神经纤维中的TRPV（瞬时受体电位通道）1,并随后脱敏，从而有效减轻瘙痒。首次涂抹后48小时内瘙痒会有所改善，继续涂抹将持续减轻瘙痒。由TRPVl激活引起的初始刺痛是一种常见的副作用，但反复使用几天后，刺痛症状通常会改善。长期使用优于类固醇，因为即使长期使用也不会出现皮肤萎缩的副作用。4.1.3H1抗组胺药口服Hl抗组胺剂阻断传入C神经纤维上的Hl受体。当给予高剂量时，它们还能抑制肥大细胞介质的释放。Hl抗组胺药是全身性药物，由于这些药物的相对安全性、广泛可用性和经济性，被用作瘙痒患者的主要治疗药物。然而，关于全身性抗组胺药对瘙痒的有效性的数据有限。

14、到目前为止，来自随机临床研究的数据并未证明抗组胺药物对尊麻疹以外的疾病有效。抗组胺药包括经典的第一代抗组胺药和新的第二代抗组胺药。第一代抗组胺药，包括苯海拉明、氯苯那敏和羟嗪，容易穿过血脑屏障，导致镇静和抗胆碱能副作用，使老年人严重不适。抗胆碱能的副作用包括口干、复视、视野障碍和尿路不适。此外，羟嗪特别亲脂，在老年患者中可能具有延长的半衰期。美国老年病学会(AGS)标准强烈建议在老年人中慎用，因为它具有高抗胆碱能活性，和发生澹妄和阿尔茨海默病的风险。推荐将较新的第二代抗组胺药(例如非索非那定、西替利嗪、左西替利嗪、氯雷他定、卢帕他定和依巴斯汀)作为大多数皮肤病的一线治疗药物。与第一代相比，这些

15、药物产生的镇静作用较弱，抗胆碱能活性较低，药物相互作用较少，需要的剂量也较低。4.1.4免疫调节剂环抱霉素和硫嗖嘿吟是治疗炎症性皮肤病，如神经性皮炎、慢性尊麻疹和自身免疫性疾病的有效药物，这些疾病几乎不受抗组胺药物的影响。环袍霉素的副作用是高血压、感染、尿素氮/肌酎的增加，或肾毒性。肾毒性通常是无症状的，需要仔细监测。硫嗖喋吟可引起恶心、呕吐、贫血、过敏反应，包括头晕、腹泻、疲劳和皮疹。霉酚酸酯通过特异性阻断淋巴细胞增殖和抗体产生而具有免疫抑制作用。据报道，它发生在严重的特应性皮炎、慢性特发性尊麻疹和成人自身免疫性疾病中。从安全性的角度来看，毒性的发生率低于环泡霉素。甲氨蝶吟对淋巴细胞和中性粒

16、细胞具有抗炎作用，被认为可有效治疗瘙痒。它被证明对治疗湿疹和慢性尊麻疹有效。据报道，氨苯碉对几种慢性尊麻疹和血管性水肿有效，但也有副作用，如剂量相关性贫血、皮疹、周围神经病变、胃肠道副作用、肝毒性和高铁血红蛋白血症。由于罕见且副作用严重，需要仔细监测。4.1.5TRPV1抑制剂和TRPM8激动剂局部神经性瘙痒，如感觉异常性背痛、肱楼侧瘙痒和疱疹后瘙痒，可通过辣椒素缓解，辣椒素激活TRpV1,使皮肤脱敏。然而，许多患者使用后会出现烧灼感。最近，一种并非通过激活TRPVl而拮抗和减少瘙痒的外用药物，目前正在特应性皮炎患者中进行临床试验(PAC-140床,Amorepacific)瞬时感受器电位M(

17、melastatin)通道8(TRPM8)是温度敏感神经纤维的主要通道，该神经纤维参与检测身体表面的温度，如皮肤。TRPM8激活可以通过多种方式缓解瘙痒。首先，它激活阿片止痒受体。与TRPM8相关的钙流入神经元，增加了瘙痒的阈值。含炉甘石或薄荷醇的保湿剂通过激活冷受体(TRPM8或TRPAI)通道来缓解瘙痒症状，让皮肤感觉自己在工作。Cryosim-I是一种合成物质，作为TRPM8的选择器，在不改变组织温度的情况下冷却皮肤，并抑制瘙痒等症状。冷却所需时间不足一分钟，与薄荷醇这样的天然物质不同，可以持续2-4小时。在一项随机、双盲、对照研究中，局部应用CryOSinIT尊麻疹瘙痒症状立即改善。4

18、.1.6生物制剂和小分子不仅开发了口服JAK(JanUS激酶)抑制剂，也开发了外用制剂。临床试验正评估新的外用疗法，如磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制剂(apremilastsCrisaborole)和JAK抑制剂（delgocitinib.托法替尼、鲁索替尼），治疗瘙痒性皮肤病的有效性和安全性。Dupilumab是一种全人源单克隆抗体，可阻断特应性皮炎患者的白细胞介素-4和白细胞介素-13。它被证明对严重的特应性皮炎和瘙痒症有效。除了治疗特应性皮炎外，dupiIumab也被证实用于其他有瘙痒症的疾病（如钱币状湿疹、接触性皮炎、结节性痒疹）有效。需要对其治疗其他疾病的用药时间和剂量进行进一步的研

19、究。此外，特应性皮炎的特征是TH2介导的免疫反应。TH2细胞活化后，患者IL-31水平升高，皮肤IL-31水平升高。Nemolizumab可阻断IL-31,在前两周内显著减轻了特应性皮炎患者的瘙痒。JanUS激酶（JAK）信号通路影响特应性皮炎相关细胞因子的信号通路，如IL-4、IL-13,IL-31和IL-17。JAK抑制剂，针对不同的激酶，有不同的作用机制。根据最近发表的临床前和临床研究，神经元JAKI激活发挥了重要作用。目前正在评估多种JanUS激酶抑制剂（baricitinibUPadaCitinib、abrocitinibtofacitnib）治疗特应性皮炎的有效性和安全性。神经激肽

20、T受体拮抗剂（阿瑞匹坦、Tradipitant）很重要，因为它们不仅局限于特定的疾病，而且通过减少一般瘙痒通路影响非特异性瘙痒。它们可用于多种疾病，如特应性皮炎、慢性瘙痒症和瘙痒症。重组人单克隆IgG抗体奥马利珠单抗与游离IgE结合，降低肥大细胞的功能。基于慢性尊麻疹的临床疗效和稳定性，欧洲尊麻疹治疗指南建议，如果尊麻疹对抗组胺药无反应，应优先考虑环抱霉素。与其他治疗一样，在慢性尊麻疹中，停用奥玛珠单抗4T0周后症状可能缓慢复发。阿普斯特（PDE4抑制剂）通过指导炎症/非炎症细胞因子的产生来调节银屑病瘙痒症。4L7紫外线光疗紫外线（UV）-B单独或联合UV-A治疗可减轻慢性肾病和皮肤病（如银屑

21、病、特应性皮炎和其他类型湿疹）引起的瘙痒。此外，它可用于有基础疾病的患者，并避免药物相互作用或依从性问题。在这些情况下，全身药物难以使用，而紫外线除了短暂的晒伤样反应外几乎无副作用。由于老年人经常服用其他药物治疗全身性疾病，因此如果出现症状，紫外线治疗通常是首选治疗方法。4. 2神经性瘙痒4.2. ITRPVl激活剂辣椒素是一种从辣椒中提取的物质，可激活TRPV1。TRPVl的激活会刺激与瘙痒或疼痛相关的外周神经，释放某些神经蛋白肽，包括P物质，并最终导致缺失。它还诱导神经元对各种刺激持续脱敏，从而阻断瘙痒传播通路。辣椒素可减轻局部神经性瘙痒，如感觉异常痛、臂槐侧瘙痒和带状疱疹后神经病变。最初

22、的灼热感可持续数天，是其主要副作用。在治疗开始时，先局部麻醉，然后使用辣椒素两周，可减少烧灼感。最近开发的8%辣椒素贴剂仅需单药治疗。1. 2.2神经药物神经递质Y-氨基丁酸的结构类似物（即加巴喷丁和普瑞巴林）对各种类型的瘙痒有效。其作用机制尚不清楚，但这些似乎可有效降低中枢神经系统的敏感性，因此治疗慢性瘙痒有效。在一项针对慢性肾病引起的瘙痒患者的对照研究中，低剂量加巴喷T（每周3次，每次100-30OnIg）在减轻瘙痒方面优于安慰剂。虽然没有对照研究，但有一例报道使用这些药物减少神经性瘙痒，如肱椀肌瘙痒。加巴喷丁对慢性肾病瘙痒也有效。副作用包括嗜睡、体重增加、共济失调、腿部肿胀、视力模糊和便

23、秘。此外，突然停药，普瑞巴林可能会引起戒断症状，如出汗、心动过速、高血压、震颤、腹泻、躁动、偏执、幻听和自杀倾向。因此，应逐渐减量治疗。4. 3全身/心因性瘙痒的治疗全身性疾病引起的瘙痒最重要的是对潜在疾病的管理。例如，缺铁性贫血，处方补铁药物，甲状腺功能减退，则给予甲状腺激素。慢性肾脏病相关瘙痒，给予适当的治疗，如血液透析；胆汁淤积性瘙痒，首先治疗胆道疾病，同时考来烯胺可控制瘙痒。保湿剂和非镇静抗组胺药可用于治疗所有瘙痒。5. 3.1阿片类激动剂和拮抗剂阿片类激动剂和拮抗剂对胆汁淤积症、慢性尊麻疹、特应性皮炎和慢性肾病有效。随机对照试验显示，阿片类药物拮抗剂（纳曲酮、纳美芬、纳洛酮）对慢性尊

24、麻疹、神经性皮炎、湿疹和胆汁淤积症患者具有止痒作用。副作用为恶心、食欲不振、胃痉挛和腹泻等。此外，一项随机、安慰剂对照的临床试验显示，K阿片类激动剂盐酸纳吠芬可显著减少慢性肾病患者的瘙痒。据报道，KaPPa阿片类类似物和mu阿片类拮抗剂（布托啡诺）可减少与非霍奇金淋巴瘤、胆汁淤积和其他难治性瘙痒相关的瘙痒症状。4.3. 2抗抑郁药据报道，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和氟西汀）可减少各种类型的全身瘙痒以及心因性瘙痒。副作用包括抗胆碱能作用和性功能障碍。三环类抗抑郁药如阿米替林和多塞平偶尔用于治疗慢性瘙痒，但无随机研究。老年患者特别容易受到该药物的抗胆碱能副作用的影响，如尿潴留、便秘、头晕、口干、心脏传导异常和视力模糊。结论老年性瘙痒症是一种常见症状，不仅见于皮肤病患者中，也可见于其他疾病中，如继发性、全身性或精神性疾病。若未经适当治疗，患有瘙痒症的老年患者会极度痛苦，生活质量降低。诱发瘙痒的因素和症状程度会影响治疗。缓解瘙痒的方法多种多样，但由于数据有限，无法直接比较这些治疗方法的有效性。已经开发了多种用于治疗瘙痒的药物，如果针对患者对症治疗，可能有用。