作用于血液及造血系统的药物文档资料.ppt

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1、学习提要,复习凝血和抗凝血过程的动态平衡重点掌握肝素、双香豆素、抗栓药（抗血小板药和纤维蛋白溶解药）作用特点、作用机制、临床应用及用药注意事项。了解止血药的作用及其应用。一般了解抗贫血药叶酸、维生素B12的作用、作用机制和应用自学。,血液的流动性与凝固性的调节：,概述,凝血与抗凝机制；纤维蛋白溶解系统与抗纤溶机制,重要因子：,内源性Protein C&S:Va,VIIIa,XaAT-III:IIa,IXa,Xa,XIa,XIIa,Hemostasis,内源性凝血系统(Intrinsic),外源性凝血系统(Extrinsic),肝素和AT-灭活的因子,香豆素类抑制的因子,血栓形成 Thrombo

2、sis,血管壁损伤、内皮细胞的损伤，抗栓能力减弱 动脉粥样硬化、动脉炎、静脉内膜炎、高脂血、高血压、免疫反应血液成分改变，血小板活化、凝血因子激活、纤维蛋白形成血流状态的改变：缓慢、停滞、局部形成涡流血栓形成过程,血小板黏附-活化聚集-血液凝固、纤维蛋白形成,Chemical mediatorsReleased by platelets,Platelets cover and adhere to exposed subendothelial surface,+,Activation of coagulation factors in plasma,Prothrombin(II),Thrombi

3、n(IIa),Fibrinogen(I),Fibrin,1,2,3,4,Formation of a hemostatic plug,Damage to vessel expose collagen to subendothelium,Platelet adhesion and release of granules,Platelet aggregation and formation of fibrin plug,1,3,2,TXA2,TXA2,Aspirin,AA,PGG2,PGH2,Platelet,TXA2 binds to receptors on other platelets t

4、hereby initiating release of additional aggregating agents.,DAGIP3,ATP,cAMP,5-AMP,Dipyridamole,PGI2,5-HTADP,Balance between levels of PGI2 and TXA2 influences whether platelet aggregates or circulates freely,Healthy,intact endothelium releases PGI2 into plasma.PGI2 binds to platelet membrane recepto

5、rs causing synthesis of cAMP.cAMP inhibits release of granules containing aggregating agents.,Thrombin,TXA2 and exposed collagen cause release of AA from platelet membrane.TXA2 is synthesized from AA and released from the platelet.This pathway is inhibited by aspirin.,Endothelialcells,Collagen fiber

6、s,Granules,血管壁损伤胶原暴露,内源性凝血过程启动,颗粒释放,血小板粘附,ADP,花生四烯酸,PGG2PGH2,TXA2,PGI2,IIa,cAMP,ATP,AC,PLA2,纤维蛋白原,纤维蛋白,COX,血小板内,血管壁内,纤溶酶原,纤溶酶,XIIa，Ka，激活因子SK，UK，t-PA,溶解,血小板聚集,抑制,+,三、抗血小板药（Antiplatelet drugs）,抗栓药（Antithrombotic drugs）,一、抗凝血药（Anticoagulants）,二、纤维蛋白溶解药(Fibrinolytics),抗栓药（antithrombotic drugs）,一、抗凝血药（An

7、ticoagulants）,肝素 Heparin 水蛭素 Hirudin 香豆素类 Coumarin,二、纤维蛋白溶解药(Fibrinolytics),链激酶:Streptokinase 尿激酶:Urokinase 组织型纤维蛋白溶酶原激活剂:t-pA,(Human tissue-type plasminogen activator),一、化学：强酸性，具强负电荷（抗凝作用基础）。特效解毒剂：鱼精蛋白（碱性，强正电荷）。,二、体内过程：高极性，大分子静脉注射给药。,抗凝血药(Anticoagulants),肝素(Heparin)注射用抗凝血药,三、体内、体外均有抗凝作用。,Sensitivit

8、y of coagulation screening tests to factor deficiency,Fig.Effects of TET and FAN on the human plasma coagulation time.,部分激活血凝素时间 activated partial thromboplastin time(APTT):内源凝集途径.Cephaline;CaCl2凝血素时间 prothrombin time(PT):外源凝集途径.Calcium-thromboplastin凝血酶时间 thrombin time(TT):纤维素形成的作用Thrombin,增强AT-的作用

9、(灭活凝血因子a、a、a、a、a、Ka、纤溶酶).肝素-AT-凝血因子复合物（灭活以上各因子).,【机制】肝素的辅助因子AT-III,低分子量肝素（LMWH）Low Molecular Weight Heparin,1、只能与AT-III结合只灭活a。2、T heparin3、应用同heparin，自发性出血不良反应少.,临床应用：自学,No Heparin,With Heparin,Active clotting factors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XIIIa)(Serine residue),Active clotting factors(IIa,IXa,Xa,XIIa,XII

10、Ia)(Serine residue),Antithrombin III(arginine-residue),Inactive factors,Inactive factors,Slow,Rapid,口服抗凝血药香豆素类(Coumarin)&华法林(Warfarin),阻止维生素K的活化，干扰肝脏中凝血因子、及抗凝血蛋白C和S的-羧化生成的凝血因子只有抗原性，没有凝血活性。,抗凝血药(Anticoagulants),【机制】,自学！,Coumarin,Dicoumarin,Warfarin,V-k,O2,防治血栓栓塞性疾病:左旋华发林比右旋高4倍。序贯疗法：开始1、2日内先用肝素，再用华发林维

11、持治疗。应监测 Prothrombin time(PTT),【临床应用】,香豆素类体外无效。显效时间较长。,2）广谱抗菌素：抑制肠道菌丛产生维生素K；3）肝功能，凝血因子合成。,降低香豆素类抗凝作用的药物：肝药酶诱导剂(加速双香豆素类灭活);苯巴比妥，苯妥英钠，利福平。,增强香豆素类抗凝作用的药物：1）乙酰水杨酸，保泰松：竞争与血浆蛋白结合；,【药物相互作用】,与纤溶酶原结合成复合物 激活纤溶酶原 血栓溶解。,纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics,链激酶（Streptokinase，SK）,【作用及机制】,【应用】治疗血栓栓塞性疾病（新鲜血栓）。,【禁忌症】,出血性疾病，新近创伤，消化道

12、溃疡，正在愈合的伤口，严重高血压者禁用。,类似于链激酶。不同点：没有抗原性，不引起链激酶样的过敏反应；可直接激活纤溶酶原。,选择性激活与纤维蛋白结合的纤溶酶原。出血并发症少见。,纤维蛋白溶解药 Fibrinolytics,尿激酶(urokinase),组织型纤溶酶原激活剂（human tissue-type plasminogen activator，t-pA）,【作用机制】,【作用及机制】,纤溶酶原,纤溶酶,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位,凝血酶,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,促凝血药 Coagulants,维生素K;血浆 H

13、uman plasma;VIII 浓缩剂;冷沉淀剂 Cryoprecipitate;凝血酶 Thrombin;醋酸去氨加压素 Desmopressin acetate氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid,PAMBA氨甲环酸 Tranexamic acid,AMCHA,凝血酸,纤溶酶原,纤溶酶,与纤维蛋白结合的纤溶酶原,纤维蛋白溶解系统和激活因子及药物作用部位,凝血酶,纤维蛋白原降解产物,纤维蛋白原,纤维蛋白,纤维蛋白降解产物,三、抗血小板药（Antiplatelet drugs）,环氧酶抑制剂：阿司匹林；增加血小板内cAMP的药物：双嘧达莫（潘生丁）抑制ADP活化血小板和G

14、PIIb/IIIa受体干扰药物:噻氯吡啶 Ticlopidine(抵克立得)凝血酶抑制剂：水蛭素；血小板膜GP IIb/IIIa受体拮抗剂：阿昔单抗 前列环素 PGI2,抗栓药（Antithrombotic drugs）,阿司匹林(Aspirin):环氧酶抑制剂,1）防治外周血管手术后血栓形成：,小剂量(40-80 mg/日):抑制血小板的COXTXA2 抑制血小板聚集，防止血栓形成。注：大剂量(300 mg/日)或长期应用 抑制血管内皮细胞中COX PGI2 生成 促进血小板聚集。,应用：,作用：,COX,AcO-COXInactive,AcO-,+,AA,PGG2,TXA2,Effect

15、of aspirin on AA pathway,“FDA 和EMEA 重拳出击非甾体抗炎药”伐地考昔；塞来考昔（celecoxib，西乐葆，Celebrex）标签上增加心血管（CV）、胃肠道（GI）和皮肤不良反应的黑框警示辉瑞公司;默克公司美国FDA:COX-2抑制剂存在致心血管不良反应的作用。欧洲EMEA:缺血性心脏病或卒中病人禁忌使用所有COX-2抑制剂，有心脏病危险因素，如高血压、高血脂、糖尿病和吸烟者和外周动脉疾病的病人使用COX-2抑制剂要谨慎等。,英国星期日泰晤士报8月21日报道，美国默沙东公司生产的关节炎镇痛药“万络”可能导致全球6万人死亡。而就在此前的8月19日，美国一家法院

16、判定默沙东公司向一名“万络”使用者的家属赔偿2.53亿美元。法院认为，“万络”导致这名服用者于2001年5月心脏病突发死亡。,增加血小板内cAMP的药物,【应用】,抑制PDEcAMP抑制血小板聚集；促进PGI2合成，促进其活性；激活腺苷激活AC cAMP；轻度抑制血小板COX TXA2,双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁persantin),【药理作用】,抑制血小板聚集（在体内外均有抗血栓作用）。,血栓形成及栓塞性疾病。,抑制ADP活化血小板的药物,抵克立得（Ticlid),【作用】,抑制以下过程：,【机制】,ADP使血小板GPIIb/IIIa（receptor）暴露 与纤维蛋白（li

17、gand）结合 血小板聚集。,强效抗血小板药，抑制聚集和粘附。,【作用】,血小板GP IIb/IIIa受体拮抗剂,阿昔单抗 Abciximab(阿伯西马）（GP IIb/IIIa的单克隆抗体）,封闭GP IIb/IIIa受体 抑制纤维蛋白与此受体结合 抑制血小板的聚集。,水蛭素（Hirudin)【作用】抑制凝血酶（IIa）的活性。【应用】主要用于预防PTCA术后冠脉的再堵塞。,Plaque Disruption,Procoagulant Activity,Platelet Adhision and Activation,Collagen,vWF,Platelet Aggregation,Con

18、formational Activation of GPIIb/IIIa,TXA2,Thrombin Inhibitors,Thrombin,ADP,Ticlopidine Clopidogrel,Aspirin,GPIIb/IIIa Antagonists,Sites where common antiplatelet drug therapies work,作用于造血系统的药物,红细胞生成素 Erythropoitin（EPO）干细胞因子 Stem cell factor（SCF）白介素 112 Interleukins（IL-112）粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 Granulocyte-

19、macrophage colony stimulating factor（GM-CSF）粒细胞集落刺激因子 Granulocyte colony stimulating factor（G-CSF）单核细胞-巨噬细胞集落刺激因子 Monocyte-macrophage colony stimulating factor（M-CSF）,造血细胞生长因子,抗贫血药 Antianemia drugs,铁制剂：Ferrous sulfate、Iron dextran、Ferric ammonium citrate叶酸类 Folic acid维生素B12,右旋糖苷 Dextran70、40、20、10代血浆,血容量扩充药,自学,