药理学概课件文档资料.ppt

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1、上课安排,总论 陈忠 教授传出神经系统 张纬萍副教授神经系统 陈忠 教授心血管系统 张纬萍副教授呼吸、消化、内分泌系统 陈忠 教授抗菌药物 陈忠 教授,第一章概 论,药理学是怎样一门学科？药理学研究什么？药理学研究有什么意义？,药理学是怎样一门学科？,药理学是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，是一门为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科。,1、药物：影响机体生理、生化功能，能够用于诊断、预防和治疗疾病的物质。,药品：指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化

2、药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。,2、机体：包括人体以及与人类疾病有关的病原体（细菌、寄生虫、病毒等）,人 体,病原体,药 物,药理学研究什么？,药 物,人 体,药效动力学药物作用与作用机制,药代动力学吸收、分布、生物转化、排泄以及药物体内浓度的变化规律,药理学研究内容之一：药物与人体的相互作用,药理学研究内容之二：药物与病原体、人体的相互作用,药动学,不良反应,致病,免疫,抗病原体作用,耐药性,病人：年龄、性别、病情、抗病能力、肝肾功能,化疗药,病原体,药理学研究有什么意义？,药 学,药 理 学,合理用药,研究手段,新药开发,临床药理学,生命科学,药效评价,药 物,第二章药

3、物代谢动力学,一、药物分子的跨膜转运二、药物的体内过程三、房室模型四、药物消除动力学五、体内药物的药量时间关系,作用部位 药物 血 浆 排泄 生物转化,一、药物分子的跨膜转运,（一）药物通过细胞膜的方式1.滤过2.简单扩散3载体转运（1）主动转运（2）易化扩散,浓度差脂溶性大小,静水压水通道,特异性耗能：主动转运不耗能：易化扩散,影响简单扩散的因素：(1)膜两侧的浓度差。浓度差越大，转运速度越快，当两侧浓度差为零时，简单扩散就停止。(2)药物的脂溶性。由于细胞膜是液态脂质结构，脂溶性大的药物就容易通过膜。,一、药物分子的跨膜转运,药物的解离程度又可以影响药物的脂溶性，所以简单扩散也受药物的解离

4、度的影响。大多数药物是弱电解质(弱酸或弱碱)，人体内的药物多数以非解离的分子态（脂溶性高）和解离的离子态（脂溶性低）二种型态混合存在。哪一种型态占多数，取决于该药的解离常数(pKa)和体液pH。,弱酸性药物 log(非解离型/解离型)=pKa pH弱酸性药物在酸性体液环境中（pKa pH），非解离型多，药物容易透过细胞膜扩散；在碱性体液环境中（即pKa pH），解离型多，药物不容易透过细胞膜。,弱碱性药物 log(非解离型/解离型)=pH pKa弱碱性药物在碱性环境中（即pH pKa），非解离型多，药物容易透过脂质膜扩散；酸性环境中，解离型多，药物不容易透过细胞膜。,一、药物分子的跨膜转运,意

5、 义：吸收（胃肠道pH）分布（血浆组织细胞）排泄（尿液pH）,一、药物分子的跨膜转运,载体转运（carrier-mediated transport）许多细胞膜上具有特殊的跨膜蛋白（载体），控制体内一些重要的内源性生理物质和药物进出细胞。特点：选择性；饱和性；竞争性,一、药物分子的跨膜转运,（1）主动转运需要消耗能量，可以逆电化学差（如药物浓度梯度）转运药物。肝细胞对药物的摄取、肾小管分泌、胆汁分泌、神经元对递质的再摄取等属于主动转运。（2）易化扩散 不需要能量，也不能逆电化学差转运，所以实际上是一种被动转运。,影响药物通透细胞膜的因素 膜面积大小、膜的厚度 体液的PH和药物的解离度 组织的血

6、流速度要消耗能量。,二、药物的体内过程,（一）吸收（absorption）药物自给药部位进入血液循环的过程1.口服大多数药物在胃肠道内以简单扩散方式被吸收。(1)吸收部位：主要在小肠，是口服吸收的主要场所。停留时间长；吸收面积大；酸碱度适中,(2)影响消化道吸收的因素：药物制剂的溶解度和脂溶性；胃肠道功能状态(蠕动快慢/血流循环)；与胃肠道内容物的相互作用；首关消除(first pass elimination)：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入门静脉，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。注射或舌下及直肠给药可避免肝代谢。,二、药物的体内过程,2

7、.吸入：气态麻醉药、治疗性气体以及容易气化的药物；呼吸道本身是抗哮喘等药物的靶器官。3.局部用药：皮肤、眼、鼻、咽喉和阴道等部位产生局部作用，有时也在胃肠道产生抗酸、抗炎、抗菌等局部作用。4.舌下给药：为避免首关消除，少数药物可采用这种给药方法（如硝酸甘油）。,5注射给药（静脉、皮下、肌内注射）(1)制剂的溶解度，制成难溶解的制剂（如精蛋白锌胰岛素）可减缓吸收速度，达到长效的目的(2)给药部位的血流状况,二、药物的体内过程,（二）分布（distribution）药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程药物的分布多数是不均匀的，同时又是处于动态平衡状态，即随着药物吸收与排泄不断地变化。药物作用

8、强度基本取决于药物在作用部位的浓度。,二、药物的体内过程,1.血浆蛋白结合率：大多数药物在血浆中均可与血浆蛋白不同程度地结合而形成结合型药物，与游离型药物同时存在于血液中，以一定的结合百分率达到平衡。(1)可逆性，血浆游离药物浓度降低，结合型药物可释放。(2)暂时失去活性，结合型药物难以到达作用部位。(3)不能通过细胞膜，难以分布到组织中。(4)有饱和性和竞争，同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换。,二、药物的体内过程,2器官血流量：决定分布速率。有些药物有再分布现象。3组织细胞结合：有些药物与某些组织细胞成分具有特殊的亲和力，如碘主要集中在甲状腺。4体

9、液的pH和药物的解离度：改变血液等体液的pH可影响药物的解离度，从而改变弱酸性和弱碱性药物的细胞内外分布。,二、药物的体内过程,5体内屏障（1）血脑屏障(blood-brain barrier)：大分子及脂溶性低的药物难以通过血脑屏障到达脑内，但是脑内炎症时血脑屏障通透性增高。（2）胎盘屏障(placenta barrier)：对药物转运并无屏障作用。孕妇用药应当谨慎。（3）血眼屏障（blood-eye barrier）,二、药物的体内过程,（三）代谢(metabolism)药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化(biotransformation)。1药物代谢的作用 大多数药

10、物：失活 少部分药物：活化 或毒性增加活性：可的松(无活性)氢化可的松(有活性)；毒性：非那西丁 对氨基苯乙醚(毒性)。,2药物代谢部位：肝脏是最主要的药物代谢器官，但体内各种组织均有不同程度的代谢药物的能力。3药物代谢步骤I相（第一步骤）：氧化，还原，水解。II相（第二步骤）：结合。在I相代谢产物（或药物原形）上结合葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸，形成极性高、水溶性大的产物，再经由肾脏排出。,4细胞色素P450 单氧化酶系细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)参与内源性物质和外源性物质的代谢。肝脏微粒体CYP450参与大多数药物的代谢，故称为肝脏药物代谢酶（肝药酶）。除肝药

11、酶外，还有其他一些酶系，如：在交感神经细胞线粒体中的单胺氧化酶，在肝细胞中的非微粒体还原酶，在血浆中的酯酶等。,5药物代谢酶的诱导与抑制*某些药物增强或减弱药物代谢酶活性，引起相应药物作用（或毒性）减弱或增强，称之为酶诱导或酶抑制。有些药物还可增强酶活性而加快自身代谢，称为自身诱导。由于大部分药物在肝脏内代谢，酶诱导或酶抑制也常称为肝药酶诱导或肝药酶抑制。(1)酶诱导：巴比妥类、利福平、苯妥英、卡马西平等。(2)酶抑制：胺碘酮、西咪替丁、异烟肼等。,二、药物的体内过程,（四）排泄(excretion)药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的转运过程。大多数药物经肾脏，部

12、分药物经由胆道。某些药亦可从呼吸器官、汗腺、唾液腺和乳腺等排泄。,1.肾脏排泄(1)肾小球滤过(2)近曲小管分泌：以主动方式将药物自血浆分泌入肾小管内。有分泌阴离子（酸性药物离子）和阳离子（碱性药物离子）两种非特异机制，经同一机制分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。(3)肾小管重吸收：尿量、尿液药物浓度、尿液pH,2.消化道排泄经胃肠道壁脂质膜、胆道（主动转运过程）排泄肝肠循环：一些药物从肝脏经胆道排泄进入肠道，可以重新吸收回到肝脏。3.其他途径排泄 乳汁、呼吸道、唾液等。药物排泄、代谢及某些分布，产生的综合效应是体内药物减少，称为“消除”。,药动学基本概念和参数,以血浆药物浓度变化特点

13、为基础，研究（相对量的变化）：房室模型：判断单纯消除，或分布+消除动力学过程：判断体内药物在单位时间内按恒比或恒量消除的规律药量-时间关系：反映药物在体内的动态变化主要参数：t1/2、F、Vd等，用于指导合理用药,三、房室模型,房室数目的确定是以药物在体内转运速率是否一致进行划分，常见的有一室模型、二室模型等。由于药物可进、出房室，故称开放性房室模型。1一室模型：给药后体内药物瞬时在各部位达到平衡，即血液浓度和全身各组织器官部位浓度迅速达到平衡。,一室模型 D E假定药物进入体内后迅速分布平衡，然后按同一速率消除。,机 体,logC,t,iv,三、房室模型,三、房室模型,2二室模型：是指多数情

14、况下某些部位药物浓度与血液浓度迅速达到平衡，而在另一些部位的浓度较缓慢地与血液浓度达到平衡（速率不一致）。与血液浓度迅速达到平衡的部位称为中央室，缓慢达到平衡的部位称为周边室。,二室模型 D E D E,周边室,中央室,中央室,周边室,药物首先进入中央室,中央室快速分布至周边室，同时进行消除,三、房室模型,D E,周边室,中央室,logC,t,iv,相消除相,相分布相,中央室与周边室分布达到平衡,三、房室模型,有先快后慢的变化，其中分布是曲线下降的主要因素，故称为分布相或相；其后曲线缓慢下降主要由于消除，故称为消除相或相。,其半衰期有t1/2和t1/2，分别反映分布和消除速率,四、药物消除动力

15、学,药物经过生物转化或排泄离开身体，药物从体内逐渐减少的过程称之为消除(elimination)。体内药物消除过程的规律可用以下微分公式表示：dC/dt=kCn n=1：一级消除动力学 n=0：零级消除动力学,四、药物消除动力学,1.一级消除动力学体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除）。其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线。大多数药物在治疗剂量给药时，按照一级动力学规律消除，其半衰期（t1/2）是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)无关。,四、药物消除动力学,2.零级消除动力学体内药物在单位时间内在以恒定的量消除（恒量消除或恒速消除）。当血药浓度过高(即体内

16、药量过多)时，已经超过机体的消除能力，机体只能按照最大消除能力在单位时间内以恒定的量消除。药物按零级动力学消除时，t1/2不是一个常数，药物的消除速度与血药初始浓度(C0)有关。其血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）为直线，但对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）不呈直线。,四、药物消除动力学,3.非线性动力学一些药物（如苯妥英、水杨酸、乙醇等）表现为混合动力学，即在低浓度或小剂量时，按一级动力学规律消除；达到一定高浓度或大剂量时，按零级动力学规律消除，其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）或血浆浓度-时间曲线（C-t曲线）都不呈直线，故称为非线性消除动力学（non-linear elimi

17、nation kinetics）。非线性动力学的判断，依据给予3个剂量后，其t1/2是否相同。,单次静脉推注给药后各类动力学过程的血浆药物浓度-时间曲线,五、体内药物的药量-时间关系,1.一次给药的药-时曲线下面积 峰值浓度（Cmax）达峰时间（Tmax）曲线下面积（AUC）,t,C,肌内注射,皮下注射,口服,静脉注射,峰值浓度,达 峰 时 间,Tmax、Cmax及AUC（按梯形法则近似计算）示意图,Tmax,Cmax,AUC,2.多次给药的稳态血浆浓度一级动力学消除的药物，以相等剂量和间隔连续多次给药，经过一定时间后(约5个半衰期)，血药浓度会稳定在一定范围内呈锯齿形水平波动，称为稳态浓度（

18、steady-state concentration,Css）最大稳态浓度（稳态峰浓度，Css-max）最小稳态浓度（稳态谷浓度，Css-min）均值称为平均稳态浓度（Css）,多次给药（固定剂量和给药间隔）后药物血浆浓度的动态变化,六、药物代谢动力学重要参数,1.消除半衰期（half life,t1/2）一般指血浆药物浓度下降一半所需要的时间(1)一级动力学消除的药物的t1/2计算 t1/2=Log(C0/C0)(2.303/ke)=log2(2.303/ke)=0.693/ke C0为初始血浆浓度（即给药后尚未消除时的血浆浓度），ke为消除速率常数。t1/2是常数（恒定的数值）,六、药物代

19、谢动力学重要参数,(2)零级动力学消除的药物的t1/2计算 t1/2=0.5 C0/ke 零级动力学消除的药物血浆半衰期和血浆初始浓度成正比，即剂量越大，t1/2越长。t1/2不是常数（随初始剂量而 改变）,六、药物代谢动力学重要参数,一级动力学消除的药物，t1/2的意义为：确定给药间隔时间 估计消除速度（4 5 t1/2）估计达到稳态浓度需要的时间（45 t1/2）,单次给药后的消除：t1/2 0 残留药量 100%1 50%2 25%3 12.5%4 6.25%5 3.13%6 1.57%,相同剂量相同间隔（t1/2)连续给药后的蓄积：t1/2 0 残留药量 0 100 1 50 150

20、2 75 175 3 87.5 187.5 4 93.8193.8 5 96.9196.9 6 98.4198.4,六、药物代谢动力学重要参数,2.清除率（clearance,CL）机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，也就是单位时间内有多少容积（mL或L）血浆中的药物被机体清除。若CL表示血浆药物清除率(plasma clearance)，ke表示消除速率常数，则 CL=ke Vd,六、药物代谢动力学重要参数,3.表观分布容积(apparent volume of distribution，Vd)表观分布容积是体内药物量与血浆药物浓度的比值。其含义是当血浆和组织内药物分布平衡后，体内药

21、物总量按血浆药物浓度溶解时，在理论上所需的体液容积。Vd=A/C0主要意义：（1）计算产生期望药物血浆浓度所需要的给药剂量；（2）估计药物的分布范围。,六、药物代谢动力学重要参数,4.生物利用度（bioavailability）经任何给药途径（主要是口服）给予一定剂量药物后，到达全身血循环内药物的百分率。F=A/D 100%A 是进入体循环的药物总量，D 是用药剂量,六、药物代谢动力学重要参数,绝对生物利用度主要指口服后进入体循环的相对量(%)，是评价药物制剂质量的一个重要指标。F=AUC口服/AUC静脉给药 100%相对生物利用度是指口服某一种药物制剂的AUC与相同的标准制剂AUC比较。可以

22、用于评价受试制剂与标准制剂的生物等效性。F AUC受试制剂AUC标准制剂 100%,绝对生物利用度的计算,七、药物剂量的设计和优化,1.维持量 给药速度 Css CL F Css可采用预期的靶浓度2.负荷量 负荷量 靶浓度（Cp）VssF Cp为血浆浓度，Vss为稳态时的Vd,七、药物剂量的设计和优化,3.个体化治疗 不同病人的病情、对药物的反应特点及药动学参数有很大差异，因此，临床应用药动学规律制定或调整药物治疗方案时，应当根据病人及所用药物特点因人而异。以上剂量估算方法仅适用于病情急、药物疗效与血浆浓度密切相关、药物安全范围窄的情况时的参考。,第三章药物效应动力学,一、药物的基本作用二、药

23、物剂量与效应关系（量效关系）三、药物与受体,第一节药物的基本作用,一、药物作用和药理效应1.药物作用(drug action)：指药物对机体细胞的初始作用。2.药理效应(pharmacological effect)：指药物作用的结果，是机体对药物反应的表现。有直接效应和间接效应.,作用于血管1受体,血压增高,心率减慢,直 接,间 接,药物作用,药理效应,神经、体液调节,第一节药物的基本作用,对人体的药物效应可以表现为兴奋(excitation)，或者抑制(inhibition)。药物的其他作用：引起体液成分的改变；杀灭或抑制入侵的微生物、寄生虫；杀灭或抑制癌细胞；补充维生素等。,对人体的作用

24、:兴奋或抑制,对病原体的作用,3.药物作用的选择性(selectivity)(1)定义：在一定的剂量范围内，药物只对部分器官、组织或病原体发生作用，而对其他器官、组织或病原体作用较少或者没有作用。药物的这种作用特点叫做药物作用的选择性。形成药物选择性的原因：对药物的反应性；与药物的亲和力(affinity)。选择性的意义：疾病治疗中对药物的选择；药物分类,第一节药物的基本作用,支气管扩张,支气管扩张,血压升高,心脏兴奋,肾上腺素,沙丁胺醇,受体激动药治疗支气管哮喘时的选择性差别,(2)药物的选择性是相对的 与给药剂量有关：剂量加大，选择性就降低。如呼吸兴奋药在治疗剂量时，主要兴奋延脑呼吸中枢，

25、剂量加大后可使中枢神经广泛兴奋而引起惊厥。与观察问题的角度有关：一些药物从药物受体角度上讲选择性较高，但是从器官的角度上讲却显得选择性低。如阿托品选择性地作用于M胆碱受体，但是M受体分布广泛，因此阿托品对多种器官和系统有作用。,第一节药物的基本作用,第一节药物的基本作用,二、治疗效果药物使用得当，可以产生治疗效果，使用不当可能表现出明显的不良反应，即所谓药物作用的两重性(dualism)。,第一节药物的基本作用,凡是符合用药目的临床效果称为治疗效果(又称疗效)。又可分为对因治疗和对症治疗。(1)对因治疗(etiological treatment)：用药目的在于消除原发的致病因子。(2)对症治

26、疗(symptomatic treatment)：用药的目的在于改善疾病症状。还有补充治疗(supplementary therapy)，也称为替代疗法(replacement therapy)。,第一节药物的基本作用,三、不良反应凡是不符合用药目的，并给病人带来不适或痛苦的药物作用统称为药物不良反应。多数不良反应是药物固有的效应，在一般情况下可以预知，但不一定能够避免。少数较严重且较难恢复的，称为药源性疾病（drug-induced disease）。,第一节药物的基本作用,(1)副反应 副反应（又称副作用）特指在治疗剂量(或常用剂量)时出现的与治疗目的无关的作用。例如，氯苯那敏（扑尔敏）在

27、抗过敏治疗时引起的困倦。,胃肠运动减弱,瞳 孔 扩 大,腺体分泌减少,膀胱收缩减弱,心 率 加 快,便 秘,口干，等,畏光、视物模糊,尿潴留,心 悸,阿托品,第一节药物的基本作用,(2)毒性反应是指用药剂量过大或药物在体内蓄积过多时发生的危害性反应，一般比较严重。例如，庆大霉素引起的耳聋，抗癌药引起的骨髓抑制。急性毒性：多损害循环、呼吸及神经系统功能。慢性毒性：多损害肝、肾、骨髓、内分泌等功能。特殊毒性：致癌作用、致畸胎作用、致突变。,第一节药物的基本作用,(3)后遗效应是指停药后血药浓度已降至阈浓度（最小治疗浓度）以下时残存的药理效应。后遗效应长短不一，短的只有几个小时，如服用苯巴比妥催眠后

28、第二天早晨发生的宿醉现象；长的也可能很久，如应用一段时间糖皮质激素，由于药物对垂体前叶的负反馈抑制作用。使ACTH分泌减少，引起病人肾上腺皮质萎缩，自身分泌的肾上腺皮质激素减少，一旦停药会发生肾上腺皮质功能不足，需要几个月甚至半年以上才能恢复。,第一节药物的基本作用,(4)停药反应是指长期用药的病人突然停药后，原有疾病加剧，又称回跃反应。这是因为药物控制了病人的病情，而且药物与病人达到了一种平衡，但是病人的病因并未消除，一旦停药病情会恶化。例如长期服用可乐宁降血压，停药次日血压会激烈回升。(5)变态反应一部分病人在接触某种药物后，机体对这种药物产生致敏，当病人再次使用这类药物会发生异常的免疫反

29、应，即变态反应，也称过敏反应。常见的变态反应的表现有皮疹、皮炎、发热、血管神经性水肿等，严重者可发生过敏性休克。药物变态反应一般与剂量无关，常见于过敏体质的病人。,第一节药物的基本作用,(6)特异质反应少数特异体质的病人对某些药物特别敏感，反应性质也可能与常人不同。这种反应不同于变态反应，与病人的遗传异常有关。其他不良反应还有继发反应、依赖性和成瘾等。临床用药时，应当充分发挥药物的治疗作用，避免或减少不良反应，在特殊情况下，不良反应可能十分严重，就要衡量利弊得失，考虑换药或是停药。,第二节药物剂量与效应关系,剂量与效应关系(dose-effect relationship)简称量效关系，是从量

30、的角度阐述药物作用的规律性。其含义是：药物的药理效应与剂量（或浓度）在一定的范围内成比例。,第二节药物剂量与效应关系,1.量效曲线(the curve of dose-effect relationship)量效关系常用图解说明，纵坐标表示效应量，横坐标表示剂量或浓度，通常呈长尾型S型曲线，如果改用对数剂量，则使S型曲线接近对称，这就是量效曲线。,药物作用的量-效关系曲线,第二节药物剂量与效应关系,从量效曲线上可以看出，在一定的剂量范围内，药物的效应是随剂量的增加而增加的，达到一定剂量以后，即使再增加剂量，药物的效应也不再增加，这时的效应即为最大效应(maximal effect,Emax)，

31、也称为效能(efficacy)。如果再继续增加剂量，就会出现严重的毒性反应，甚至引起死亡，即从量变发展为质变。,量反应的剂量-效应曲线,第二节药物剂量与效应关系,2.效应(effect or response)指机体或组织对药物的反应。按其反应的性质可分为量反应和质反应。(1)量反应(graded response)药理效应强弱呈连续性增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示。例如，心率、血压、排钠量等。,第二节药物剂量与效应关系,(2)质反应(quantal response)药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化。质反应以阳性或阴性（全或无,all-or-none)方式

32、表示。例如，生存或死亡、惊厥或不惊厥等，其研究对象为一个群体。实际工作中，将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标，也可得到与量反应相似的曲线。,质反应的剂量-效应曲线,第二节药物剂量与效应关系,量反应也可转换为质反应。如假定BP 10 mmHg为有效，10 mmHg 为无效，那么这也看作是一种质反应(有效和无效)。,第二节药物剂量与效应关系,3.效能（最大效应）和效价强度(1)效能(最大效应，Efficacy)表示药物达到最大效应的能力。如果比较两个药物的效能，即比较哪一个药物的最大效应大，不比较两个药物达到某一效应的剂量。,第二节药物剂量与效应关系,(2)效

33、价强度(Potency)表示药物达到一定效应时所需要的剂量。比较两个药物的强度，即比较他们产生同等药理效应的剂量，所用的剂量小，表示其效价强度大。,效能与效价强度的比较,效能比较,效价强度比较,第二节药物剂量与效应关系,4.剂量(dose)(1)临床剂量无效量有效量中毒量 致死量最小有效量(阈剂量)常用量极量最小中毒量最小致死量,第二节药物剂量与效应关系,(2)临床前药理的剂量研制一个新药时，常用动物做实验，来观察药物的疗效和毒性。常采用等效剂量（即产生相等效应时需要的剂量大小），常用的有半最大效应剂量，例如，质反应中的ED50和LD50，量反应中的EC50（引起50最大效应的浓度）等。ED5

34、0(半数有效量)：引起一半动物(50%)有效的剂量。LD50(半数致死量)：引起一半动物(50%)死亡的剂量。,第二节药物剂量与效应关系,4.安全性评价治疗指数（therapeutic index,TI），用以评估药物的安全性。TI LD50ED50更严格的方法 LD5ED95 或 LD1ED99,第三节药物与受体,药物作用机制药物的种类非常多，各类药物的作用机制也不相同，但是总的可以归纳为两类：即特异性机制和非特异性机制。,第三节药物与受体,1.非特异性机制（1）理化反应：抗酸药、甘露醇、右旋糖酐（2）膜稳定药：麻醉药、乙醇等（3）消毒防腐药,第三节药物与受体,2.特异性机制参与或干扰细胞代

35、谢影响生理物质转运对酶的影响作用于细胞膜离子通道影响核酸代谢作用于受体（激动药和阻断药）,特异性机制：影响各种细胞功能,第三节药物与受体,3.补充机体缺乏的物质维生素激素微量元素,第三节药物与受体,一、受体的概念和特性受体(receptor)是一类介导细胞信号转导的功能蛋白质。能识别周围环境中某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信号放大系统（信号转导），触发后续的生理反应或药理效应。与受体特异性结合的物质称为配体（ligand），内源性及外源性配体。,第三节药物与受体,受体具有以下特性：1灵敏性 只需很低浓度的配体就能产生显著效应2特异性 只能与化学结构上互补的物质结合并产生效应。3饱

36、和性 受体数目有限，有效受体全部被某药激动后，即表现为该药的最大效应(Emax)；作用于同一受体的配体之间存在相互竞争现象。4可逆性 一般是可逆的。5多样性 同一受体可广泛分布到不同细胞而产生不同效应。,第三节药物与受体,三、受体与药物的相互作用经典的占领学说根据质量作用定律，对药物与受体的相互作用的表示，可用以下公式：D+R DR E药物与受体相互作用有两个基本特点，即亲和力(affinity)和内在活性(intrinsic activity)。,亲和力,内在活性,第三节药物与受体,四、作用于受体药物分类1药物分类 根据药物与受体结合后产生的效应的不同，习惯上将作用于受体的药物分为：激动药(

37、agonist)：与受体既有亲和力，又有内在活性；拮抗药(antagonist)：与受体有亲和力，但是无内在活性；部分激动药(partial agonist)：与受体有亲和力，但是内在活性较弱。在无激动药存在的情况下，这类药可以激动受体；在有激动药存在的情况下，可以阻断受体。,作用于受体药物的分类 亲和力 内在活性 生理效应 激动药 有 有（100）有拮抗药 有 无（0）无，可阻断 激动药的作用部分激动药 有 弱（0100）弱，可阻断激 动药的作用,竞争性拮抗的量效曲线,2 拮抗药的分类(1)竞争性拮抗药与激动药合用时，能与激动药互相竞争与受体结合，降低亲和力，而不降低内在活性，故可使激动药的

38、量效曲线平行右移，但最大效能不变。,作用可逆性,非竞争性拮抗的量效曲线,(2)非竞争性拮抗药与激动药合用时，可使激动药的内在活性降低，也就是使降低激动药的其大效能。非竞争性拮抗药对激动药的亲和力可以有影响，也可无影响。,与受体结合非常牢固，产生不可逆结合的药物也能产生类似效应,第三节药物与受体,五、受体类型1G蛋白耦联受体 通过激活G蛋白，并产生第二信使物质。2配体门控离子通道受体 调节相应的离子通道的开闭状态。3酪氨酸激酶受体 改变细胞内的酪氨酸激酶活性，或与酪氨酸激酶耦联。4细胞内受体 存在于细胞浆或细胞核内，与小分子脂溶性配体结合后，在细胞核内调节基因转录，产生较慢的药理效应。5其他酶类

39、受体,受体类型示意图,第三节药物与受体,六、细胞内信号转导药物或内源性配体与受体结合后，通过不同方式激活多种形式的细胞内信号转导通路（包括第二信使系统），最后产生药理效应。,第二信使介导的效应（G蛋白偶联受体）,配体 受体 G蛋白偶联 GDP结合型 GTP结合型 效应器酶 GTP 第二信使 效应,第三节药物与受体,七、受体的调节受体的数目可受到药物作用的影响而减少或增加。一般来说，长期应用受体激动药，可以使相应的受体数目减少，这种现象叫做向下调节(down-regulation)，这是长期使用一些药物产生耐药性的原因之一。如果长期使用拮抗药，则可使受体数目增多，这种现象称为向上调节(up-re

40、gulation)，是突然停药时出现病情突然加重(反跳现象)的原因。,第四章影响药物效应的因素,一、药物因素 二、机体因素,药 物,病 人,医 生,疗效、不良反应血浆浓度变化,调整给药方案,制定给药方案药物种类、剂量、给药间隔、疗程,第一节药物因素,一、药物制剂和给药途径口服制剂有片剂、胶囊、口服液等；注射制剂有水剂、乳剂、油剂等；现在还有多种缓释、控释、透皮等制剂。这些制剂分别采用不同途径给药，在崩解、溶解和吸收等方面有不同特点，临床用药应根据这些特点来选择。,第一节药物因素,临床上有这样的情况：同一个药，剂型相同，但是厂家不同，其疗效可以明显不同；有时甚至同一药物、同一剂型、同一厂家，不同

41、批号，其疗效也会有明显差异。这与原料药的质量以及制造工艺等因素有关，例如，等效剂量的地高辛片剂，血药浓度可相差7倍以上。有时，同一药物采用不同给药途径，可产生不同效应，如硫酸镁口服可产生导泻和利胆，注射给药则产生镇静、抗惊厥、降血压等效应。,第一节药物因素,二、药物相互作用在临床上，一个人同时患两种以上的疾病，常常要用几种药物；即使患一种疾病，也常常同时用两种或两种以上的药物，为的是增强疗效，或者是减少单味药物的药量以减少不良反应，但是，这种联合用药也能引起药物的相互作用。,第一节药物因素,1相互作用的结果(1)提高疗效或毒性协同作用：1+1 2（增强作用）1+1=2（相加作用）(2)降低疗效

42、或毒性拮抗作用：1+1 2,第一节药物因素,2相互作用的机制(1)药剂学的相互作用：包括药物在体内或体外发生直接理化反应。静脉给药的配伍禁忌。(2)药动学的相互作用：包括在胃肠道的吸收、与血浆蛋白结合，生物转化和排泄方面的相互作用。(3)药效学的相互作用：如竞争与受体的结合，又如使效应细胞的敏感性发生改变。,一、年龄老年人和儿童对药物比较敏感，因为器官老化或者未发育成熟，在药物的生物转化和排泄方面不及一般成年人。,第二节机体因素,水分含量,脂肪含量,肝脏功能,肾脏功能,第二节机体因素,二、性别女性有月经、怀孕、分娩、哺乳等方面的因素，在用药时应当考虑。围生期药理,第二节机体因素,三、遗传因素基

43、因是决定药物代谢酶、药物转运蛋白和受体活性及功能表达的结构基础，基因突变可引起药物效应个体差异和种族差异的主要原因。1遗传多态性 多种与药物代谢及效应有关的分子均存在个体差异，如细胞色素P450的多态性。2药物反应种族差异 种族差异包含遗传和环境两个方面，表现为不同的药物代谢酶和作用靶点的敏感性。,第二节机体因素,四、特异质反应特异质反应（idiocyncrasy）是一种性质异常的药物反应，通常是有害的，甚至是致命的。例如，G-6-PD缺乏，容易发生药物性溶血。,第二节机体因素,五、疾病状态疾病本身能导致药物代谢及效应动力学的改变。如肝肾功能障碍可影响药物代谢和排泄。疾病状态可使一些病人对某些

44、药物特别敏感，如甲状腺功能亢进对肾上腺素类药物特别敏感，青光眼病人对M胆碱受体拮抗药升高眼压的作用特别敏感等。一些药物仅对病人有疗效，如镇痛药、解热药、平喘药等，这些药对正常人，或者无明显作用，甚至只有不良反应。,第二节机体因素,六、心理因素-安慰剂效应安慰剂(placebo)一般是指由本身没有特殊药理活性的中性物质（如乳糖、淀粉等）制成外形如同治疗药的制剂。安慰剂产生的效应称为安慰剂效应。例如，在临床试验中对许多慢性病(如高血压、心绞痛、神经官能症等)能够取得甚至超过30%50%的“疗效”；安慰剂还可引起食欲减退、失眠、心悸等“不良反应”。药物治疗效应：药理学效应、非特异性药物作用、非特异性

45、医疗效应和疾病自然恢复等四方面因素。安慰剂的绝对效应包括非特异性药物作用和非特异性医疗效应；安慰剂效应是上两方面因素加上疾病的自然恢复。,第二节机体因素,七、长期用药引起的机体反应性变化1耐受性和耐药性（1）耐受性（tolerance）：机体在连续多次用药后对药物的反应性降低，要达到原来的反应须增加剂量。仅用几个剂量后就产生的耐受性，称为快速耐受性；对一种药物耐受后，对同类药物也产生耐受性，称为交叉耐受性。（2）耐药性（drug resistance）：病原体或肿瘤细胞对反复应用的化学治疗药的敏感性降低。,第二节机体因素,2依赖性和停药症状（或停药综合征）（1）依赖性（dependence）：

46、在长期应用某种药物后，机体对这种药物产生了生理性的或精神性的依赖与需求，分为生理依赖精神依赖性两种。生理依赖性是指停药后可引起停药症状（或称戒断症状或戒断综合征）；精神依赖性是指产生再次用药的渴求，以获得精神效应，但无明显停药症状。药物产生的精神依赖性和生理依赖性，又合称为药物成瘾（drug addiction），是造成吸毒等社会现象的一个主要生物学基础。,第二节机体因素,（2）停药症状（停药综合征）治疗后，突然停药可引起原来病情的反跳。例如，长期应用受体拮抗药治疗高血压，突然停药后血压、心率可反跳性增高，这类病人必须逐渐减量停药。,药理学第12章重点,1药理学研究的主要内容,（1）药物效应动

47、力学（药效学）：研究药物对机体的作用，包括药物的作用、作用机制等。（2）药物代谢动力学（药动学）：研究机体对药物的作用，包括药物在体内的吸收、分布、生物转化和排泄过程，特别是血药浓度随时间变化的规律。（3）影响药效学和药动学的因素。,2简单扩散和载体转运的特点,（1）简单扩散：膜两侧的浓度差，从浓度高的一侧向低的一侧转运，浓度差越大，转运速度越快。药物的脂溶性，脂溶性大的药物容易通过膜转运，弱酸性或弱碱性药物的脂溶性受到体液pH和药物解离度（pKa）的影响。（2）载体转运：选择性，对转运物质需要有结构上的匹配；饱和性，因药物必须与数量有限的载体结合后才能通过细胞膜；竞争性，结构相似的药物或内源

48、性物质可竞争同一载体；载体转运分为主动转运（消耗能量、可以逆浓度差转运）和易化扩散（不消耗能量、顺浓度差转运）两种方式。,3药物在体内转运的四个过程,（1）吸收：药物自给药部位进入血液循环的过程。（2）分布：药物从血液循环到达机体各个部位和组织的过程。（3）代谢：指药物在体内发生化学结构和生物活性的改变，又称为生物转化。（4）排泄：药物的原形或其代谢产物通过排泄器官或分泌器官，从体内排出到体外的过程。,4影响药物在胃肠道吸收的因素,（1）药物制剂的溶解度和脂溶性。（2）胃肠道功能状态（蠕动快慢和血流循环）。（3）与胃肠道内容物的相互作用。（4）首关消除：口服药物在进入体循环前被肠道或肝脏消除。

49、,5首关消除及其实际意义,（1）首关消除（首过消除）：口服药物在胃肠道吸收后，首先进入门静脉，某些药物在通过肠粘膜及肝脏时，部分药物受到灭活代谢，使进入体循环的有效药量明显减少。（2）实际意义：首关消除强的药物应加大给药剂量，或改用其他给药方法，以避免疗效降低。如硝酸甘油舌下给药，水合氯醛直肠给药，利多卡因以静脉注射给药等；但需要在胃肠道或门静脉发挥作用的药物，不受首关消除的影响。,6血浆蛋白结合型药物的特点,（1）可逆性：血浆中游离型药物浓度降低后，结合型药物可释放。（2）暂时失去活性：这是由于结合型药物难以到达作用部位。（3）不能通过细胞膜：与血浆蛋白结合后，分子量变大，难以分布到组织中。

50、（4）有饱和性和竞争：同时应用两个结合于同一结合点的与血浆蛋白结合率都很高的药物，可发生竞争性置换的相互作用。,7肝药酶的诱导和抑制,（1）肝药酶诱导：有些药物能增强肝药酶活性，使其他在肝脏内代谢药物的消除加快，导致这些药物的药效减弱，称为肝药酶的诱导，如苯巴比妥、利福平、苯妥英。（2）肝药酶抑制：有些药物则能抑制肝药酶活性，使其他在肝脏内代谢药物的消除减慢，导致这些药物的药效增强，称为肝药酶的抑制，如异烟肼、氯霉素、西米替丁等。,8一级及零级消除动力学,（1）一级消除动力学：是体内药物在单位时间内以恒定的百分率消除（恒比消除），其血浆对数浓度-时间曲线（logC-t曲线）为直线，半衰期（t1