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1、Case Presentation,患者，女性，56岁，因干咳、盗汗6月，皮肤黄染20天于2003年5月12日入院。入院前6个月患者出现干咳、盗汗、乏力、纳差，体重明显减轻，OT试验强阳性；入院前2月上海胸科医院痰找抗酸杆菌阳性，血TB抗体阳性，胸片肺部未见明显活动病灶，诊为“支气管内膜结核”给予INH、RFP、PZA、EMB联合用药，用药当日查肝功能正常。20天前出现恶心、呕吐，呕吐物为胃内容物，无呕血、黑便，无发热、皮疹、腹痛，并出现皮肤巩膜黄染，小便色黄如茶色，为进一步诊治收住。自发病来患者无全身搔痒，大便正常。患者既往体健，否认肝炎、结核病史；无药物、食物过敏史；无饮酒、输血史；家族中

2、无肝病史。,入院体格检查：T:37.5，BP：110/70mmHg，R：18次/分，HR：80次/分。神清，轻度贫血貌，肝掌、蜘蛛痣阴性，皮肤巩膜黄染，浅表淋巴结未触及肿大，颈无抵抗，扑翼样震颤阴性，双肺呼吸音清，心界正常大小，腹软，无压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，肠鸣音活跃，双下肢无浮肿，NS（）。辅助检查：血常规:WBC6.5109/L，HB102g/L，RBC3.221012/L，PLT141109/L。尿常规、大便常规正常，血肝炎病毒标记物全套（）。肝功能：A/G：24/32g/L，ALT：672U/L，AST：728U/L，ALP：790U/L，r-GT：570U/L

3、，TB/CB：334/136mol/L，CHE：5322U/L。,肝穿刺病理：镜检：肝穿刺标本相当于10余个小叶范围，小叶结构紊乱，肝细胞水样变性及气球样变，胞质内胆汁淤积，实质内散在点状坏死。门管区扩大，中度炎症，肝界板破坏形成碎屑坏死。网染示纤维轻度增生。铁（），铜（）。,本病例分析,本例患者既往无肝炎病史，病毒的血清学检查为阴性，基本上可以排除病毒性肝炎的可能，亦无酒精性肝病、代谢性肝病依据，影像学检查排除了肝外胆道梗阻。组织学检查无殊，而类似肝炎表现。患者在接受抗痨药后出现肝炎的症状，如皮肤巩膜黄染，上腹不适，恶心，呕吐，尿黄，肝功能异常，应考虑由于药物损伤肝细胞而引起可能。,诊治经过

4、：入院后停用抗痨药物，予保护肝功能的药物：泰特1.2/日、易善复2支/日应用，并予补充液体及能量：复方氨基酸、脂肪乳、维生素C,维生素B6应用。经治疗后肝功能明显好转，复查示：A/G：36/33g/L，ALT：120U/L，AST：78U/L，ALP：90U/L，r-GT：56U/L，TB/CB：54/12mol/L，CHE：5000U/L。皮肤巩膜黄染明显减轻，入院30天后出院。最后诊断：药物性肝炎,药物性肝病的发生率,据报道900多种药物和化学毒素以及越来越多的中草药可引起药物性肝病法国10%的肝炎患者是药物性肝病美国老年人的黄疸中20%由药物引起药物和毒素所致的暴发性肝衰竭占20-40%

5、全球所有药物不良反应中，药物性肝病的总发生率达到3-9%,Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.,几种药物引起肝病的发生率,姚光弼,主编.临床肝脏病学.上海科学技术出版社,2004.3,P514,药物性肝病的易患因素,药物性肝病的易患因素,药物性肝病的发病机制,两种药物性肝损伤的特征比较,特发性药物性肝病,药物性肝病的临床表现,急性药物性肝病急性肝炎型肝内胆汁淤积型急性脂肪肝型混合型慢性药物性肝病慢性肝炎和肝硬化慢性肝内胆汁淤积肝血管病变肝脏良性肿瘤和恶性肿瘤,急性药物性肝病的主要特

6、征,肝细胞毒损害肝炎型：类似一般的病毒性肝炎脂肪肝型：静脉滴注四环素急性肝内淤胆毛细胆管型肝毛细胆管型胆管型混合型损害：包括肝细胞损害淤胆表现过敏反应性肝炎：伴有其他肝外过敏性病变,慢性药物性肝病的临床特征,慢性肝炎肝硬化慢性肝内胆汁淤积硬化性胆管炎脂肪肝肝磷脂蓄积症肝血管病变肝紫斑病肝静脉血栓形成肝小静脉闭塞症肝肿瘤良性腺瘤恶性肿瘤肝肉芽肿特发性门脉高压症,肝脏的组织学：正常的肝小叶,P=肝门束V=肝小静脉苏木精-伊红染色145倍,硫氮磺胺吡啶引起的肝病,肝小叶可见肝细胞坏死，伴有白细胞浸润苏木精-伊红染色145倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The

7、 New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,炔雌醇引起的淤胆性肝病,伴有弥漫的绿色的胆汁，没有细胞坏死和炎症的证据苏木精-伊红染色185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,甲基多巴引起的肝病,大片肝组织坏死和炎症细胞浸润，表现为自身免疫性肝炎苏木精-伊红染色185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of

8、Medicine.1995;333:1118-1127,氨碘酮引起的脂肪肝,肝细胞内Mallory小体（小箭头）、多形核白细胞（P）苏木精-伊红染色185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,甲氨喋呤引起的肝纤维化,肝内纤维化增加Masson三色染185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,维生素A中毒引起

9、的肝病变,出现Ito细胞，纤维化和胶原增加Masson三色染185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,骨髓移植后白消安和环磷酰胺治疗引起的肝病变(31d),明显的静脉腔闭合Masson三色染185倍,Lee WM.Drug-induced hepatotoxicity.The New England Journal of Medicine.1995;333:1118-1127,药物性肝病举例,异烟肼（INH）,可致类似急性病毒性肝炎的急性肝细胞坏死

10、。这种严重的损伤的发生率为1，但超过50岁的患者发生率超过2，而20岁以下的患者很少发生。在服用异烟肼的患者中，10-30可有轻微的无征兆的ALT的升高，多在治疗头2个月内出现。尽管大多数患者继续应用INH后异常的ALT可以缓解，对于ALT水平持续升高的患者预示将有更明显的损害，尤其当ALT水平超过200 IU/L时。,在有包括黄疸等并发症的患者中，死亡率为10或更高，而在非致命性病例中，当药物立即停用后临床及生化改变会迅速缓解。组织学上，肝细胞损伤可以表现为局部或大块坏死。损伤可能因药物的特异质反应引起，与剂量或血药物浓度无关，可能为通过P450代谢的毒性代谢产物所致。,INH与吡嗪酰胺或利

11、福平合用比各药单用时肝毒性增强，亚急性或致命性肝损伤几率增加。利福平单独致肝损伤少见。与INH通常在用药后2或3月致肝毒性不同，利福平通常在用药头4周内出现肝损。在抗结核病治疗中由于肝损的临床症状总是在生化出现异常后才出现，对于超过35岁的患者在开始用药几月内定期随访肝功能（至少每2周1次）是必要的。当ALT 升高到正常的2-3倍时，应加强监测频率；当ALT升高到超过正常的4-5倍时，为避免可能导致更为严重的损伤，应立即停药。,药物性肝病举例,药物性肝病举例,药物性肝病举例,药物性肝病举例,可引起暴发性肝衰竭的药物,麻醉药氟烷安氟醚异氟烷抗菌药磺胺类氨苯砜酮康唑异烟肼利福平吡嗪酰胺非阿尿苷曲伐

12、沙星抗惊厥药苯妥英丙戊酸卡马西平,非类固醇抗炎药/止痛剂对乙酰氨基酚双氯芬酸舒林酸依托度酸奥沙普秦溴酚酸其他烟酸拉贝洛尔 氟他胺双硫仑替尼酸丙硫氧嘧啶匹莫林曲格列酮奈法唑酮,Lewis JH.Drug-induced liver disease.Best Practice of Medicine.January 2000.,肿瘤化疗药物的肝毒性,抗肿瘤化疗药物的种类很多，大多有一定程度的肝毒性选择抗肿瘤药物时往往要根据毒性的程度决定是否继续治疗所以判断肿瘤化疗药物的肝毒性标准和剂量调整方案有非常重要的临床意义,King PD,Perry MC.Hepatotoxicity of chemoth

13、erapy.The Oncologist 2001;6:162-176,CTC肝毒性标准,注：肝肿大分级仅用于治疗相关不良事件，包括静脉闭塞性疾病,ULN=正常上限,CTC肝毒性标准,ULN=正常上限,常用化疗药物的肝毒性特点,烷化剂包括氮芥、烷基磺酸盐、亚硝基脲、三氮烯类这类药物总体上肝毒性小，即使肝功能改变用药也相对比较安全亚硝基脲类卡莫司汀、罗莫司汀，肝毒性发生率可高达26%链脲霉素肝毒性发生率15-67%,抗代谢药物,目前临床使用的抗代谢药物包括：阿糖胞苷5-氟尿嘧啶6-巯基嘌呤硫唑嘌呤6-硫鸟嘌呤甲氨喋呤吉西他滨这类药物有多种多样程度各异的肝毒性，发生率的报道也不一致，主要与合并各种

14、各样的混杂因素有关,抗肿瘤抗生素,包括：阿霉素：肝功能改变柔红霉素：肝功能改变米托蒽醌：转氨酶升高博来霉素：肝毒性报道不一致丝裂霉素：普卡霉素：在此类中肝毒性最大，100%转氨酶升高更生霉素：转氨酶升高,其他抗肿瘤化疗药物,纺锤体抑制剂长春新碱紫杉醇以肝脏酶异常为主要表现，各种酶异常的发生率在20%左右拓扑异构酶抑制剂依托泊苷伊立替康托普替康胆红素和转氨酶升高发生率25%左右其他化疗药物铂激素生物效应修饰剂等,联合化疗方案,联合化疗方案往往包括多种化疗药物联合的药物引起肝毒性的机制可能不同可能发生协同作用导致肝毒性增加特别要注意监测肝脏功能,肝脏病变时化疗药物的剂量调整方案,King PD,P

15、erry MC.Hepatotoxicity of chemotherapy.The Oncologist 2001;6:162-176,肝脏病变时化疗药物的剂量调整方案,King PD,Perry MC.Hepatotoxicity of chemotherapy.The Oncologist 2001;6:162-176,肿瘤化疗药物的肝毒性小结,化疗药物无论单独用或联合使用都有可能引起过敏反应或直接的肝毒性表现为肝功能改变肝功能改变进一步导致药物的代谢异常，引起其他肝脏以外的毒性肝毒性时的剂量调整方案大多是经验性的临床医生应当根据自己的经验监测化疗药物的肝毒性，并作出合理的剂量调整,药物

16、性肝病的诊断,服药的病史临床症状血象肝功能试验肝脏活检停药后的效应很难与其他原因的肝脏病变相鉴别，特别要注意服药的情况,药物性黄疸在临床上只占全部黄疸患者的5，但临床医师每遇到黄疸患者，都要考虑药物引起的可能性。药物性肝病的临床表现及实验室检查无特异之处，与其他原因所致的肝病不易区别；有些患者病变轻微，临床呈隐匿性经过，不易早期发现；原有肝病者叠加药物性肝损害时，容易误认为肝病复发；原有疾病如并发肝损害者，容易掩盖或混淆药物性肝损害的真象；在同时应用数种药物治疗的老年患者，诊断更具复杂性。,为此，诊断药物性肝病时，宜详细询问药物暴露史，包括服用药物史、肝毒物污染接触史，然后进行全面分析，综合判

17、断，符合以下基本条件者可以作出初步臆诊，加上参考条件中任何2项者可以确诊。,基本条件,（1）有药物暴露史及与之相一致的潜伏期。潜伏期因药物肝毒性种类而各异，免疫特异质性者多为15周，代谢特异质性者短则数周、数月，长则1年以上。（2）能排除其他原因或疾病所致的肝损害或肝功能异常如病毒性肝炎、酒精性肝病、代谢性肝病等。(3)一旦臆诊为药物性肝病，停药后，血清转氨酶（ALT）应于8天后开始逐步下降，并于30天内不再上升，其他血清肝功能指标亦相应有所改善。,参考条件,（1）肝外系统表现，如发热、皮疹、关节痛、淋巴结肿大等，有系统脉管炎者，更有助诊断；（2）血像显示嗜酸性白细胞增多（6）、假性单核细胞增

18、多症存在；（3)免疫学检查：应用相关药物致敏的巨噬细胞（或白细胞）移动抑制试验及或淋巴细胞转化试验阳性；,参考条件,（4)提示DILD的组织学改变药物性肝病时可呈现肝小叶或腺泡的区带坏死、微泡脂肪肝、嗜酸性白细胞浸润、单纯性淤胆、破坏性胆管病变、肝血管损害病变以及肉芽肿性肝炎等；（5）偶然再次给药，迅速激发病变复燃。,治疗原则,立即停用有关和可疑的药物其他原则和治疗一般肝脏疾病相似休息和营养对症治疗保护和修复肝细胞膜常用人体内不能合成的必需磷脂，即多烯磷脂酰胆碱（PPC），临床上使用的药物为易善复，用药后PPC成分结合到肝脏细胞膜结构中，对肝细胞再生和重建非常重要，能明显减轻肝损害的组织学变化

19、和改善肝功能保肝治疗药物过量中毒的可以用解毒剂治疗还原型谷胱甘肽对某些药物性肝病有一定效果,多烯磷脂酰胆碱（PPC）对肝脏细胞的保护和修复作用,PPC在体外的细胞保护作用的证据 PPC保护吞噬细胞不受氧化损伤(Scevola D et al.1990)PPC预防乙醛诱导的脂肪细胞I型胶原升高，预防效果与对照相比 减少83%。脂肪细胞胶原酶活性升高100%(Jianjun Li et al.1992)对于肝脏病的肝外胆固醇沉积相关的细胞功能障碍 PPC具有潜在的治疗作用?(Owen JS et al.1995)DLPC在受体后水平抑制PDGF-介导的肝脏星形细胞增殖，其作用机制是抑制MAP激酶连

20、锁反应和转录因子AP-1的活化(Brady LM et al.1998)DLPC(PPC的主要活性成分)保护Morris肝细胞瘤细胞系抵抗花生四烯酸所致的脂质过氧化作用(Aleynik SI et al.1999)DLPC 减少肝脏星形细胞的活化(Poniachik J et al.1999)PPC削弱酒精诱导的LDL脂质过氧化物形成(Navder KP et al.1999)DLPC 调节 LPS-诱导的枯否细胞活化(Oneta CM et al.1999),多烯磷脂酰胆碱（易善复）用于治疗儿童急性白血病化疗导致的肝损害,*=P 0.05,Pawelec K et al:Ped.Rakt.2

21、002;20:49-53,多烯磷脂酰胆碱(PPC)对细胞色素CYP2E1含量(A)和活性(B)的抑制作用,Aleynik M.K.et al:Alcohol.Clin.Exp.Res.1999:23;96-100,补充PPC可减少自由基生成，降低氧化应激，防治酒精性肝损伤,二亚油酰磷脂酰胆碱(DLPC)选择性调节脂多糖(LPS)诱导的枯否细胞活化,0,5,10,15,20,对照,白蛋白,DLPC,LPS,LPSDLPC,0,0.5,1,1.5,2,对照,白蛋白,DLPC,LPS,LPS+DLPC,TNF-(pg/ng 枯否细胞 DNA,均数+/-SEM),IL-1(pg/ng 枯否细胞 DNA

22、,均数+/-SEM),Oneta C.M.et al:J.Lab.Clin.Med.1999;134:466-70,P0.001,P0.05,A,P0.01,P0.05,B,PPC对药物性肝损伤血清肝酶活性的影响,Ma X,et al.J Hepatol 1996 May;24(5):604-13 Polyenylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression.Zhao J,Lieber CS.,a:与对照组或PPC组相比p0.01;b:与对照+四氯化碳组相

23、比p0.05,PPC对四氯化碳所致肝纤维化的修复作用,Ma X,et al.J Hepatol 1996 May;24(5):604-13 Polyenylphosphatidylcholine attenuates non-alcoholic hepatic fibrosis and accelerates its regression.Zhao J,Lieber CS.,PPC对抗结核药物所致肝炎的保护作用,随机、双盲研究100例活动性结核病病人，考虑体重的关系，随机分为两组：一组每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6及强力易善复胶囊（

24、=1800mg PPC）另一组每日给予400-600mg利福平，250mg盐酸乙胺丁醇；100mg异烟肼和6mg维生素B6及安慰剂为期3个月。,Marpaung BP,et al.Tuberculostatic combination treatment with INH/RMP/EMB and administration of Essentiale forte for the prevention of liver damage.Therapiewoche 1988;38:734-740,抗结核治疗期间血清AST和ALT升高的病人百分率,升高%,n-52,n-48,n-52,n-48,38

25、.5%AST,16.3%AST,25.0%ALT,8.2%ALT,PPC对抗结核药物引起药物性肝炎的预防效果,Djuric-Milosavljevic O.Polyunsaturated phosphatidylcholine(PPC)used to prevent hepatic lesions during the treatment of tuberculosis.Epat.1982;28:3-9,转氨酶升高,轻度症状,严重症状+胆红素、AP和转氨酶升高(50U/L),11.7%(28/240),20.7%(29/140),0,6.4%(9/140),14.2%(20/140),10.8

26、%(23/240),PPC预防抗结核药物引起的药物性肝炎,Kuntz E.Essentielle phospholipide in der hepatologie-50 Jahre experimentelle und klinische Ertahrung.Z.Gastroenterol 1991;29(Suppl 2):7-13,易善复预防肿瘤化疗期肝功能损伤的效果,小结,肝毒性是越来越被关注的临床话题肿瘤化疗药物的肝毒性比较明显，特别是联合用药的情况下预防和治疗药物性肝病的主要原则是立即停用可疑药物积极进行保肝治疗，包括其他肝病辅助治疗方法易善复的主要成份是多烯磷脂酰胆碱（PPC），已经证明对药物或毒素引起的肝损害有恨要的保护和修复效果，宜推荐用于预防和治疗肿瘤化疗病人的肝损伤,