临床药理学总论研究生文档资料.ppt

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1、总 论,主要内容：临床药理学概念、发展概况、主要研究内容和主要职能临床试验、期的主要内容临床药理试验设计的主要方法人体试验必须遵循的最高宗旨和根本原则,clinical pharmacology：药理学的分支，是研究药物在人体内的作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述药动学、药效学、毒副反应的性质和机制及药物相互作用的规律等。,概念,促进医药结合基础与临床结合指导临床合理用药推动医学与药理学发展,目 标,主要任务,对新药的有效性与安全性做出科学评价，通过血药浓度监测(TDM)调整给药方案，安全有效的使用药物；监察上市后药物不良反应，保障人民用药安全；

2、通过医疗与会诊，合理使用药物，改善病人的治疗,第1节 临床药理学发展概况,一、国外临床药理学的发展简介,概 述20世纪30年代 提出临床药理学概念1947年 美国首次授予临床药理学代表人物Harry Cold教授为院士1954年美国John Hopkins大学建立第一个临床药理室1972年 瑞典卡罗林斯卡(Karolinska)医学院附属霍定(Huddings)医院建立的临床药理室接纳各国学者进修,19世纪60-70年代各国先后成立 临床药理学会国际药理联合会(IUPHAR)为了促进临床药理学 的发展特地建立了临床药理专业组1980年 英国 第一届国际临床药理学与治疗学 会议，以后每3年召开一

3、次。,机构建设及国际会议,二、我国临床药理学的发展简介,1、建立临床药理研究机构1980年 卫生部在北医成立临床药理研究所1984年 卫生部相继建立临床药理培训中心1980年以来全国先后在北京、上海、安徽、江苏等地筹建临床药理研究或教学组织机构,2、学术机构、专著、学术交流,1982 成立了“中国药学会药理学会临床药理专业委员会”，出版著作临床药理学上、下册，徐叔云主编)临床药理学李家泰主编 临床药理学徐叔云主编 1985年，经国家科委批准中国临床药理学杂志创刊。自1979年以来，先后举行了7次全国性的临床药理学术研讨会。,3、建立药物临床研究基地,1983年以来先后组建了多个卫生部临床药理基

4、地。国家药物临床研究基地汇集了药理学、临床医学、药学、化学、数学、生物统计等学科的专业人员到临床药理的研究中来，形成了一支相当活跃的临床药理专业队伍。国家药品监督管理局组建后，逐步修订与补充原有的法规与技术指导原则，组建了药品审评专家库。,第2节 临床药理学研究的内容,研究内容,药效学研究药动学与生物利用度研究毒理学研究临床试验药物相互作用研究,一、药效学(pharmacodynamics)研究,药效学：研究药物对人体(包括老、幼、正常人与病人)生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。药物人体,药 物,机 体,药物效应动力学（药效学）,药物代谢动力学（药动学）,作用、作用机理,吸收

5、、分布、代谢、排泄,靶点结合,药物,机体生理、生化功能或形态的变化,效应,药效学研究目的,确定人体的治疗剂量，以便在每个病人身上能得到最大的疗效和最少的副作用；观察剂量、疗程和不同给药途径与疗效之间的关系。,量反应量效曲线,ECminEC50Emax效价效能,Dose Response Curve,low,high,toxic,termination,duration,onset,Therapeutic response,Signs of toxicity,No identifiable response,Drug concentration at blood plasma,时量（效）曲线：药

6、物的血浆浓度（或药效）随时间的推移而发生变化的曲线.,time,最高安全浓度,最小有效浓度,血 药 浓 度,时 间,0,3,6,9,12,15,18,21,24,影响药物作用的因素,任何实验研究或临床研究都是在某种一定的条件(药物制剂，用药方案，机体状态和环境等)下进行的，如果条件改变，则个体差异就会更为明显。在临床用药时必须考虑可能影响药物作用的各种因素，研究用药的个体化(individualization)，才能得到良好效果。能影响药物作用的主要因素为药物、机体状态和环境条件等。,药物方面的因素,剂量问题 药物剂型问题 制药工艺问题 复方制剂(成药)问题,机体方面的因素,年龄 老年人及儿童

7、期尤应注意 性别 营养状态：脂肪组织、血浆蛋白、酶 精神因素：安慰剂(placebo)，设置对照组、采 用单盲法或双盲法等 疾病因素 遗传因素、种族差异与种属差异,环境条件方面的因素,给药途径 给药时间和次数：戊巴比妥190mg/Kg，14点给药大鼠全部死亡，23凌晨1点给药则全部存活。反复用药：耐受性、依赖性 联合用药和药物的相互作用：协同、拮抗 吸烟、嗜酒与环境污染问题：影响代谢酶,药物的相互作用非常复杂，既有利，也可能造成损害。不同病人因个体差异对药物作用的敏感性也不同，这就使情况更为复杂。因此，用药方案要强调个体化，坚持“可用可不用的药物尽量不用”的原则，最少的药物达到预期的目的。这里

8、所说的“少用药”并非考虑节约或经济问题，主要的是要尽量减少药物对机体功能的不必要的干预和影响。,二、药动学与生物利用度研究,药动学(pharmacokinetics)研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。机体药物,体内药物浓度随时间变化的规律,吸 收,指药物未经化学变化而进入血流的过程。通常认为，只有吸收的药物，才能发挥预期疗效，因此，药物吸收的多少与难易，对药物作用有决定性的影响。,transmembrane transportation of drugs,脂质双分子层,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序：吸入舌下直肠

9、 肌注皮下口服皮肤,影响药物吸收的因素,1胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收2胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响3首关效应,首关效应（First Pass Effect）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,首过效应的药动学模型,K21K20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应 K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0 K21K20,药物生物利用度在100与0之间,生物利用度(bioavailability),用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂有效性的常用指标。药物生物利用度常受药物的剂

10、型与患者对药物的吸收和肝脏首关效应的影响。,生物利用度分类：绝对生物利用度：被试口服制剂与其静脉注射剂的曲线下 面积之比 相对生物利用度：被试药制剂与其参比制剂口服后的曲线 下面积之比,分 布,药物吸收进入循环后，向各个脏器和组织的转运称为分布。药物在体内的分布与药物作用的强度、速度、持续时间及副作用、毒性和组织的蓄积性都有密切关系,血浆蛋白结合率药物向组织分布及蓄积药物向中枢神经系统中的分布胎盘屏障,血浆蛋白结合率,以结合药物的浓度与总浓度比值表示这种结合是可逆的，结合与解离处于动态平衡。注意：1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增2.两种药物竞争血浆

11、蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。,药物向组织分布及蓄积,药物透过毛细血管壁，再进入组织细胞内，属于被动扩散一般认为分子量在200800之间的药物容易透过血管微孔。某些药物与组织中存在的蛋白质、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合，使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度。,代谢,定义：药物进入体内后，发生化学结构上的变化，这也称为生物转化。药物被代谢后：多数可能转化为无活性物质；可能从无药理活性的物质变为有活性的代谢物；有时生成不同活性的代谢物；甚至有时可能生成有毒物质。代谢过程并不等于解毒过程！,药物的代谢影响因素,a年龄 b遗传差异 c病理状态

12、d药物诱导和抑制,排泄,定义：药物的原形或其代谢产物通过排 泄器官排出体外的过程称为排泄。途径：药物可通过肾、肺、胆囊、唾 液、乳腺、汗腺排泄。,三、毒理学(toxicology)研究,定义：在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细记录受试者的各项主、客观症状，并进行生化检查，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能的防治措施。,四、临床试验(clinical trial),评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验做出最后判断 我国1999年5月1日实施药品审批办法将我国新药的临床试验分为四期,期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评

13、价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据；期临床试验：随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量；,临床试验,期临床试验：扩大的多中心临床试验 随机对照原则，进一步评价有效性、安全性；期临床试验：新药上市后监测 在广泛使用条件下考察疗效和不良反应(注意罕见不良反应)。,临床试验,10000,1,新药（化合物）的开发过程,产 品 监 督,临 床 试 验（人 体）,临 床 前试 验（动 物）,合 成 检 验 与 筛 选,研 究 阶 段,产品介绍注册,年,1,2-55-10,10-20 化合物,10，000-30，000化合物,1,12

14、11109876543210,Source：PMA,期,期,期,期,五、药物相互作用研究,drug interaction：指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。包括：药物作用的增强或减弱，作用时间延长或缩短有益的治疗或有害的不良反应。注意：一般所谓的药物相互作用是指两药在人体内相遇而产生的不良反应。,临床上常见药物相互作用影响血浆蛋白结合,影响药物吸收的相互作用,pH胃排空、肠运动复合物形成,较快或较慢不完全或更完全,吸收,机制,结果,Drug B,Drug A,Drug B+Drug A,联合用药数(种),不良反应发生率(%),2-5,4,6-10,10

15、,11-15,28,16-20,54,联合用药种类数量和药物不良反应发生率,第3节 临床药理学的职能,职能：新药的临床研究与评价市场药物的再评价药物不良反应监察承担临床药理教学与培训工作开展临床药理服务,1、新药的临床研究与评价,历史发展：20世纪80年代以来，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”(good clinical practice，GCP)1991年以来，美国、欧盟和日本就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议1993年WHO公布药物临床试验管理规范,我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998年3月由卫生部批准颁布试行1999年国家药品监督管理局组织

16、专家进行修定，同年5月1日发布实施。,新药的临床研究与评价是-临床药理学研究的重点,药品注册管理审评办法将新药临床试验分为、和期必须获国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的药物临床研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则必须符合中国药物临床试验质量管理规范的要求 注意：最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并正确地应用合适的统计方法。,Apply to all phases,2、市场药物的再评价,评价已上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处

17、方药物等的重要依据,市场药物的再评价工作分类：,根据上市药物已存在的问题，设计临床研究方案进行对比研究进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全有效性进行评价,3、药物不良反应监察,要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应(adverse drug reactions，ADRs)谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的制约，对其ADRs谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价,药物不良反应监察历史发展：,20世纪60年代 西方国家发生沙利度胺事件澳大利亚、意大利、英国、美国等西方国家率先建立了医药人员自愿报告药物不良反应制度。全球形成药物不良反应监察

18、的国际网络，WHO囯际药物监察合作中心，该中心不仅收集各成员国的ADRs报告，还定期通报药物安全信息。,我国自1989年成立卫生部药品不良反应监察中心，试点进行药物不良反应监察，取得了丰富的经验1997年10月正式加入WHO囯际药物监察合作中心，承担起药物安全性监察的国际义务,4、承担临床药理教学与培训工作,我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，尚未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。,必须采取积极措施：,建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系在医学生临床教学阶段，接受正规的临床药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法必须

19、要加强现有医生的临床药理学培训,5、开展临床药理服务,承担新药的临床药理研究任务 开展治疗药物监测协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划临床药理会诊，指导临床合理用药,第4节 新药的临床药理评价,概 念：新药指未曾在我国境内上市销售的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。,临床药理研究阶段是新药研究的关键阶段,只有通过临床药理研究阶段，才能确定新药是否安全有效发现新药或老药新用途和某些罕见不良反应是药政管理部门批准新药的最终依据,我国的新药临床试验分四期：,期临床试验 是在人体进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在

20、人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由药物临床基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证，了解药物的毒副反应，对该药的有效性安全性作出初步评价。,期临床试验 是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。,期临床试验(上市后监察)postmarketing surveillance 进一步考

21、查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值做出进一步评价，进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。,期临床试验的内容应包括：,扩大临床试验特殊对象临床试验：针对特殊人群（小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者）的不同情况，设计临床试验方案补充临床试验：重点是适应证的有效性观察或不良反应考察,反应停-海豹儿,志愿书签署 合格的研究人员 道德委员会批准 临床问题 统计学设计 有效解决 按计划草案执行 药物质量检验证明 不良反应报告 质量保证 资料收集与核实 准确的总结

22、 可靠的统计分析,研 究 草 案,开 发 计 划,上市销售申请,试 验 监 督,-期,试验记录准确,研究报告书,研 究 草 案,开 发 计 划,第5节 临床试验方法学,临床试验中影响试验结果三种因素：疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。,1.对照,设置对照是为受试新药提供可以比较的参比值。对照组必须做到与受试药组同时、同地和同条件。,对照的必要性-没有比较就没有鉴别,疾病的自愈倾向感冒、哮喘等,100名感冒患者体温、鼻塞流涕情况,1周后观察：体温下降和鼻塞流涕缓解状况

23、,服用感冒药A,结论：该药能有效治疗感冒，改善鼻塞流涕状况？,随机平行对照试验,将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。优点：方法简单易行；实验条件如能严格控制，基本可排除与药物作用无关的因素的干扰；可用于多种药物疗效的比较；病例来源较为方便。缺点：所需病例较多；条件均一性差；所需病例数多，试验规模大、耗时久、花费大，,交叉对照试验,同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组间交叉对照试验。优点：易于实施；可保持试验条件的均一，虽有可能产生顺序的影响，但通过交叉可使之得到平衡缺点：受试药的药效应是显效迅速者；延长总的治疗周期不至于缩小各药物效应之间差距；患者必须对所接

24、受的药物不致出现不同的反应(如过敏等)；用药时间较长，病例中途脱落的可能性增加,序贯对照试验,将受试者配对后随机分配到两个处理组，每得到一对试验结果就进行一次统计分析，直至以一定的显著性水平得出结论，即可结束试验。优点：例数最少，耗时最短的情况下得到确切结论并中止试验；可以尽快判别出无疗效或疗效差的药物并中止试验缺点：在实行双盲试验时保密性差；两药疗效差别较大者较适用,2.随机,目的：将患者均匀地分配到各组而不受试验者主观意志或客观条件的影响。注意：随机并非随意，但有时绝对随机并非能满足设计需要,感冒的例子,200名感冒患者,服用药物A,1W后体温下降，症状缓解,不服用药物A,1W后体温下降，

25、症状缓解,随 机,服药组100人,不服药组100人,治疗前症状差别无统计学意义,治疗1天时体温差别有统计学意义,1天后体温降至正常,3天后体温降至正常,分析：,设计：,结论：,单纯随机抽样,最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。,均衡随机,又称分层随机其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。,均衡顺序随机,主要特点：可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。具体方法：先将可能影响试验的一些主要因素(如病情

26、、病程、年龄、性别等)进行均衡处理，其他次要因素(如体重、体质、职业等)仅作记录，不作为分组依据。然后依照病人就诊(入院)顺序依次按均衡的层次交替进行分组。,3、盲法试验,分类：双盲和单盲双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响单盲法，仅对病人保密而不对医生保密临床试验中以双盲法作为优先选择的方法。,4、安慰剂,定义：它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。主要是因为试验中患者的心理因素对病情变化、药物疗效都会产生较大的影响。,主要作用,1排除医师、患者精神因素在药物治疗中的干扰 2排除治疗过程中疾病自身变化因

27、素 3作为阴性对照用于随机对照试验，使新药在盲 法条件下得到确切评价 4.在有阳性对照时，安慰剂对照以监控测试方法 的灵敏度,并非所有的随机对照试验必需用安慰剂,一般安慰剂可用于以下场合：1作用较弱、慢性疾病阴性对照药 2轻度精神忧郁症，配合暗示3有安慰剂效应的慢性疼痛，间歇治疗期用药4已证实不需用药如坚持要求用药可以给予安慰剂,安慰剂使用注意事项：,1.不得用于危、重、急性病人2.以安慰剂为对照组时，受试者应得到可靠的监护3.必须由经验丰富的临床医生和临床药理工作者指导试验。参加试验工作人员应接受过临床药理学培训,第6节 临床试验的道德要求,确保试验资料的科学性和可靠性必须对受试者的个人权益给予充分保障,纽伦堡法典：国际上关于人体试验第一份正式文件赫尔辛基宣言：1964年芬兰赫尔辛基第十八届世界医学大会通过，指导人体试验的权威性、纲领性的国际医德规范,人体试验必须的道德规范：坚持符合医学目的的科学研究维护受试者的权益尊重受试者的人格和知情同意的权利,正确诊断,理想疗效,合理方案,