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1、大纲要求：,掌握：苯妥英钠的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应；苯巴比妥、卡马西平、乙琥胺、丙戊酸钠治疗不同癫痫的作用及应用。熟悉：硫酸镁的药理作用和临床应用。了解：其他抗癫痫药的作用特点、临床应用。,概 述,30-40%,失神性发作(小发作),肌阵挛性发作,强直-阵挛性发作(大发作),癫痫持续状态,单纯部分性发作,复合部分性发作(神经运动性发作),（短暂的意识丧失）,癫痫发病机制,与癫痫发病有关的离子通道或递质电压依赖的钠离子通道电压依赖的钾离子通道电压依赖的钙离子通道配体门控氨基丁酸受体-氯离子通道,抗癫痫药可能的作用方式？,抗癫痫药作用原理：目前防治癫痫的主要方法是长期服用抗癫痫药控

2、制症状。抑制病灶神经元过度放电。作用于病灶周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散。可能与增强脑内GABA有关，也可能与干扰Na+、Ca2+、K+等阳离子通道有关。,常用药物：,苯妥英钠苯巴比妥乙琥胺卡马西平安定丙戊酸钠,苯妥英钠(phenytoin sodium，大仑丁)【药理作用及临床应用】抗癫痫:大发作、局限性发作首选药 持续状态有效次选 精神运动性发作有效 小发作无效（诱发或加重）。中枢疼痛综合征：三叉神经痛、舌咽神经痛。抗心律失常：如强心苷中毒引起的心律失常。,第一节 常用的抗癫痫药,【作用机制】苯妥英钠不能抑制病灶高频放电,但可阻止放电向正常组织扩散，对正常低频放电无影响。膜稳定作用:

3、阻断电压依赖性Na+、Ca+通道,降低膜通透性,Na+、Ca+内流,影响动作电位形成,细胞膜兴奋性,兴奋阈值升高,在较高浓度时也可抑制K+外流,延长动作电位时程和不应期。增强中枢GABA功能(抑制GABA再摄取，诱导GABAA受体增生等)。,【不良反应】局部刺激：局部刺激性较大，口服可引起厌食、恶心、呕吐和腹痛等胃肠刺激症状，故宜饭后服用。静脉注射可发生静脉炎。齿龈增生：多见于青少年和儿童,长期服用者发生率20%,这与刺激胶原组织增生有关。神经系统反应：药量过大引起中毒，表现为眩晕，共济失调、眼球震颤、复视、精神异常等，小脑萎缩，严重者可出现精神错乱-昏迷。,血液及造血系统：长期服用可致叶酸吸

4、收和代谢障碍,发生巨幼红细胞性贫血,也可引起粒细胞和血小板减少以及再生障碍性贫血,应定期检查血象。骨骼系统：诱导肝药酶而加速Vit.D代谢，可致低钙血症、佝偻病样改变和骨软化症。过敏反应：可发生皮肤瘙痒、皮疹等。其他：可出现男性乳房增大，女性多毛，偶可致畸，发生“胎儿妥因综合征”。久服停用有“反跳现象”。,卡马西平（carbamazepine）【药理作用及临床应用】抗癫痫:是一种有效的广谱抗癫痫药。是治疗对单纯性局限性和大发作的首选药之一，对精神运动性发作也有效，对小发作疗效差。治疗三叉神经痛、舌咽神经痛，优于苯妥英钠。抗抗躁狂和抑郁症，包括对锂盐无效的躁狂。机制：阻滞Na+通道；增强脑内GA

5、BA的突触后作用。,苯巴比妥（phenobarbital，鲁米那，luminal）【药理作用及临床应用】抗癫痫：除镇静、催眠作用外,苯巴比妥是巴比妥类中最有效的一个抗癫痫药。用于防治癫痫大发作和持续状态，对单纯性局限发作及精神运动性发作亦有效，但对小发作无效。本品CNS作用较强，不作长期用药。机制：增强脑内GABA功能；减少Ca2依赖性神经递质释放；大剂量也可阻断Na+、Ca+通道。,乙琥胺（ethosuximide）【药理作用及临床应用】抗癫痫：临床对小发作有效，疗效虽稍逊氯硝西泮但副作用及耐受性的产生较少，故为防治小发作首选药，对其他癫痫无效药。机制：抑制T型 Ca+通道。,丙戊酸钠（so

6、dium valproate）【药理作用及临床应用】抗癫痫：属广谱类抗癫痫药，尤对小发作效好，但因有肝毒性，不作首选。对非典型小发作氯硝西泮；对大发作苯妥英钠和卡马西平；对精神运动型发作疗效相似卡马西平。是大发作合并小发作的首选药。机制：增强脑内GABA功能；也可阻断Na+、Ca+通道。,机制：增强脑内GABA功能。丙戊酸钠+-脱羧酶 转氨酶 谷氨酸 GABA 琥珀酸半醛提高突触后膜对GABA的敏感性。,苯二氮卓类地西泮：iv是控制癫痫持续状态的首选药。具有快速、有效、安全的特点。硝西泮（硝基安定）：主要用于小发作，特别是肌阵挛性发作及婴儿痉挛等。氯硝西泮（氯硝安定）：抗癫痫谱较广，对小发作疗

7、效较地西泮好，对肌阵挛性发作及婴儿痉挛也有良好疗效。,抗癫痫药物应用原则,对症选药剂量渐增先加后撤久用慢停定期检查,癫痫类型 首选药物 大发作 苯妥英钠 小发作 乙琥胺单纯部分发作 卡马西平,苯妥英钠 复杂部分发作 卡马西平癫痫持续状态 地西泮 iv,硫酸镁（magnesium dulfate）PO不吸收，有下泻、利胆作用。静注：抑制CNS和外周神经系统使骨骼肌、心平滑肌松弛，从而发挥肌松作用和降压作用。机制：Mg2+竞争Ca2+，影响Ach释放-骨骼肌松弛；拮抗Ca2+-抑制心脏、舒张血管-降压。,第二节 抗惊厥药,用途：,抗惊厥用于子痫、破伤风惊厥；用于高血压危象。,注射安全范围狭窄，可抑

8、制延髓呼吸中枢和血管运动中枢，引起呼吸抑制、血压骤降和心脏骤停。解救：立即人工呼吸，并缓慢注射氯化钙、葡萄糖酸钙对抗。,不良反应：,治疗中枢神经系统退行性疾病药,第十四章,大纲要求:,掌握：左旋多巴的体内过程、药理作用及机制、临床应用、不良反应。熟悉：左旋多巴增效药的分类及胆碱受体阻断药苯海索在治疗帕金森病中的应用。了解：胆碱酯酶抑制药和M受体激动药的作用、用途及不良反应。,当患有帕金森症的拳坛传奇人物穆罕默德阿里颤抖地接过火炬时，全世界人都能看到他因为病痛而止不住抖动的双手。在圣火映照下，老阿里的面孔更显得无比坚毅。那一刻整个奥运开幕式的现场都充满了感染力，那一刻也成为现代奥运史上最感人的镜

9、头之一。,概述,Deng Xiao Ping,Former president of USA,1817年，英国的内科医生詹母-帕金森首次报道此病，当时不知道应该归入哪一类疾病，称该病为“震颤麻痹”。主要表现为患者动作缓慢，手脚或身体的其它部分的震颤，身体失去了柔软性，变得僵硬。随后人们发现：除震颤外，患者尚有肌肉僵直、写字越写越小等症状，但是四肢的肌肉的力量并没有受损，由此认为称本病为“麻痹”并不合适，所以建议命名为“帕金森病”。,1953年，肯定PD患者病变部位在黑质和纹状体；1960年，发现与黑质纹状体中DA含量显著降低；1961年，用L-Dopa治疗取得良好的效果。,发病机制-多巴胺缺失

10、学说,现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质-纹状体多巴胺能神经通路。黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到达纹状体，其功能在于抑制纹状体内Ach递质系统的功能。,纹状体,黑质,Substantia nigra(SN)striatum pathway regulate extracorticospinal tract function,帕金森病的治疗方法：,重新调整两类递质的平衡，主要是补充多巴胺或增强多巴胺受体功能，其次是降低乙酰胆碱的作用。,药物分为：拟多巴胺药和胆碱受体阻断药两类。,发病机制-氧化应激-自由基学说,最近对PD病因提出氧化应激-自由基学说，即DA氧化代谢过程中产生H2

11、O2和超氧阴离子(O2-)，在黑质Fe3+催化下生成O2+和OH-两种自由基，促进神经膜类脂的氧化，破坏DA神经细胞膜功能。,除应用上述两类药物外，尚可应用单胺氧化酶-B抑制剂司立吉兰抑制单胺氧化酶-B（MAO-B)，阻滞自由基形成，减缓神经元的损伤。未来治疗方向将从神经保护、神经修复等方面进行。帕金森病除用药物治疗外尚有基因治疗、细胞替代治疗、外科手术等治疗手段正在探索中。,一、拟多巴胺类药,用药目的：增加脑内多巴胺含量，增强黑质-纹状体通路中多巴胺能神经的作用。常用药物：(一)多巴胺前体药：左旋多巴(二)外周多巴脱羧酶抑制药：卡比多巴(三)多巴胺神经递质促释药：金刚烷胺(四)多巴胺受体激动

12、药：溴隐亭,L-dopa在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物，为DA前体物，现已人工合成。,(一)多巴胺前体药 左旋多巴（levodopa，L-dopa）,【体内过程】,口服，吸收迅速，血浆t1/2为1-3h。吸收后，大部分在肝、胃肠粘膜即被脱羧酶脱羧转变成多巴胺。DA不易透过血脑屏障，进入的不到用量的1%。可引起外周不良反应。若同时服用外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可提高疗效，减少不良反应。,【药理作用及作用机制】,通过血脑屏障后的L-dopa，主要在纹状体突触前膜由DA能神经末梢内的L-芳香族氨基酸脱羧酶(AADC)脱羧转化为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足，从而发挥治疗作用。问题：PD

13、患者为什么不直接补充DA？,治疗各类型PD病人,【临床应用】,不论年龄、性别、病程长短均适用。可改善静止震颤、肌肉强直、运动迟缓和步态不协调、面部无表情、流涎等症状，使患者精神活力增加，情绪好转，但痴呆症状不易改善。用左旋多巴治疗后，约75%的患者获得较好疗效，治疗初期疗效更明显。对吩噻嗪类等抗精神病药所引起的帕金森综合症无效。,对轻症及较年轻患者疗效较好，而重症及年老衰弱患者疗效差；对肌肉僵直及运动困难疗效较好，而对肌肉震颤症状疗效差，如长期用药及较大剂量对后者也可见效；作用较慢，需用药2-3周才出现客观体征的改善，1-6个月才获得最大疗效，但作用持久，且随用药时间延长，疗效递增。,左旋多巴

14、的作用特点是：,2.治疗肝昏迷,伪递质学说认为：肝功能障碍时血中苯乙胺和酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶分别生成伪递质苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，取代正常递质NA，妨碍神经功能。L-dopa在脑内转变NA,使正常神经活动得以恢复，患者可由昏迷转为苏醒。因不能改善肝功能，作用只是暂时性的。,1.胃肠道反应,【不良反应】,治疗初期约80%患者出现恶心、呕吐、食欲碱退等。用量过大或加量过快更易引起，继续用药可以消失。偶见溃疡出血或穿孔。,治疗初期，约30%患者出现轻度体位性低血压,原因未明。少数患者头晕，继续用药可减轻。多巴胺对受体有激动作用，可引起心动过速或心律失常。,2.心血管反应,长期用药可引起的不

15、随意运动，多见于面部肌群，如张口、咬牙、伸舌、皱眉、头颈部扭动等。也可累及肢体或躯体肌群，偶见喘息样呼吸或过度呼吸。,3.不自主异常运动,开-关现象：患者突然多动不安（开），而后又出现全身性或肌强直性运动不能（关）,严重妨碍病人的正常活动。二者交替出现,机制尚无完满解释。疗程延长,发生率也相应增加。此时宜适当减少左旋多巴的用量。,4.开-关现象,出现失眠、焦虑、恶梦、狂躁、幻觉、妄想、抑郁等精神病症状；机制与DA过度兴奋中脑-边缘系统DA受体有关。需减量或停药，用氯氮平治疗。,5.精神障碍,【药物相互作用】,维生素B6是多巴脱羧酶的辅基，可增强左旋多巴的外周副作用。非选择性单胺氧化酶抑制剂，可

16、阻碍DA的失活，因而可加重DA的外周副作用可阻碍DA的失活，因而可加重左旋多巴的外周副作用。抗精神病药能阻断中枢多巴胺受体，能对抗左旋多巴的作用。,卡比多巴（-甲基多巴肼、洛得新）是L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，不易通过血脑屏障，仅抑制外周多巴脱羧酶的活性；是左旋多巴的重要辅助药，合用提高左旋多巴的疗效，减轻其外周的副作用,症状波动减轻。,(二)外周多巴脱羧酶抑制药,Dopa脱羧酶抑制剂抑制L-dopa在外周的脱羧血L-dopa 脑组织L-dopa 脑组织DA,特点:单用无效,与L-Dopa合用疗效卡比多巴与L-dopa 1:10混合称心宁美苄丝肼与L-dopa1:4混合为美多巴。,(三)多巴胺

17、神经递质促释药,金刚烷胺原是抗病毒药，后发现也有抗帕金森病的作用，疗效不及左旋多巴，但优于胆碱受体阻断药。与左旋多巴合用有协同作用。,金刚烷胺（amantadine）,(四)多巴胺受体激动剂,口服大剂量对黑质-纹状体通路的多巴胺受体有较强的激动作用，其疗效与左旋多巴相似。,溴隐亭（bromocriptine）,二、胆碱受体阻断药,常用药物有：苯海索(trihexyphenidyl)，安坦 苯扎托品(benzatropine)，苄托品丙环定(procyclidine)，开马君,抗胆碱药对轻症患者或L-dopa治疗无效的患者仍然非常有效。抗胆碱药与L-dopa合用，可使半数以上的患者得到进一步改善

18、。抗胆碱药对抗精神病药引起的PD也有效。,阿尔茨海默病(Alzheimers Disease)即所谓的老年痴呆症，又称阿兹海默病。是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。据中国阿尔茨海默病协会2011年的公布调查结果显示，全球有约3650万人患有痴呆症，每7秒就有一个人患上此病，平均生存期只有5.9年，是威胁老人健康的“四大杀手”之一。,第二节 治疗阿尔茨海默病药物,导致老年性痴呆的病因目前尚无定论，可能与遗传、环境因素、免疫炎性反应、铝或硅等神经毒素在脑内蓄积以及血管性因素等使脑内神经递质系统的功能障碍

19、有关。老年痴呆症是从脑细胞的氧化损伤开始。自由基攻击大脑的皮质细胞，使细胞膜发生过氧化反应，产生大量脂褐素，导致神经细胞的结构损伤和突触减少，释放神经递质以及信号传导功能下降，皮质血管发生变性，导致神经细胞死亡，大脑逐渐萎缩。,病理：在病理学上显示出脑组织萎缩（海马和前脑基地部神经元脱失）、大脑皮质出现老年斑等现象。研究发现老年斑是淀粉样蛋白的沉积所造成。(1)细胞外淀粉样蛋白沉积：与淀粉样蛋白前体(APP)变异和改变有关。(2)神经元内纤维缠结,对于老年性痴呆至今未能找到有效的治疗方法，许多治疗方法目前仍处在研究阶段。因此，主要是对症治疗和预防性治疗，治疗的目标是控制症状的加重，延缓病情进展。一、胆碱酯酶抑制药-他可林、加兰他敏二、M-受体激动药三、NMDA受体(N-methyl-D-aspartic acid receptor)即为N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗药,