胃肠手术培训及规范化化疗课件文档资料.ppt

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1、胃癌一直位列我国肿瘤发病率和死亡率的前列,各分期胃癌患者的5年生存,Johan L.Dikken et al.Ann Surg 2012;May 23.Lee HK et al.Br J Surg 2001;88:1408-1412.Yoh et al.Gastric Cancer 2011;14:301-316.Sun YH et al.ASCO2012 e14575.,局部晚期胃癌患者生存低,III期患者预后差，治疗有待进一步提高,(by Dr.Li zhongxin),A comparison of different distribution of gastric cancer by

2、stage between China and Japan,A comparison of the 5year survival rate of gastric canceramong Japan,China and USA,（三）辅助检查。.内镜检查。（）胃镜检查：确诊胃癌的必须检查手段，可确定肿瘤位置，获得组织标本以行病理检查（）超声胃镜检查：有助于评价胃癌浸润深度、判断胃周淋巴结转移状况，推荐用于胃癌的术前分期。对拟施行内镜下粘膜切除（EMR）、内镜下粘膜下层切除（ESD）等微创手术者必须进行此项检查。,（3）上消化道造影：有助于判断胃原发病灶的范围及功能状态。对疑有幽门梗阻的患者建议使

3、用水溶性造影剂（4）腹腔镜：对怀疑腹膜转移或腹腔内播散者，可考虑腹腔镜检查。.组织病理学诊断。组织病理学诊断是胃癌的确诊和治疗依据。,PET-CT：不推荐常规使用。对常规影像学检查无法明确的转移性病灶，可酌情使用。骨扫描：不推荐常规使用。对怀疑有骨转移的胃癌患者，可考虑骨扫描检查。,术前评估的重要内容：分期；分子分型1962年6月：临床病理胃癌处理规约（草案）为 第一版。之后又出版了12版，即共13版(1999)2008年8月19日，AJCC(美国抗癌协会)、UICC(国际抗癌联盟)、IGCA(国际胃癌协会)在美国纽约州的水牛城召开了旨在修订和统一胃癌分期的会议，第一次邀请了日本胃 癌专家参与

4、胃癌TNM分期（第7期）的制定工作,胃癌分期方法的统一,日本胃癌学会废弃了多年坚持的淋巴结解剖分类法，使得胃癌的分期在世 界范围内首次实现了UICC（国际抗癌联盟）AJCC（美国癌症联合委员会）JCGC(日本胃癌协会)三大系统的统一，为在世界范围内横向评价胃癌疗效提供了权威的标准，对促进胃癌的临床研究具有不可估量的作用。,胃癌分期方法的统一,1）淋巴结的解剖学定义和区域淋巴结胃的区域淋巴结：NO.112；除此之外的淋巴结转移认为是 M1。NO.14v属于M1。转移率为5-41.5%。,肿瘤进展和分期(淋巴结转移),早期胃癌（T1N0/1M0）：,包括粘膜内浸润癌和粘膜下浸润癌，无论有无区域淋巴

5、结转移证据。,0-型(凹陷型),0-型(隆起型),Regional LN Group According to Location of Tumor（解剖学 日本第13版）,LD/L,（1）淋巴结转移程度（N）NX：淋巴结转移不能明确 N0：无区域淋巴结转移 N1：12个区域淋巴结转移 N2：36个区域淋巴结转移 N3：7个以上区域淋巴结转移 N3a:715个转移 N3b:16个以上转移推荐：检查16个以上的淋巴结区域淋巴结以外的淋巴结转移 为M1,肿瘤进展和分期(淋巴结转移),说明：例1：术前，术中诊断（肉眼诊断）的cN，如过去只要有一个NO.8a转移则为N2，但现在转移3-6个区域淋巴结才认

6、为是N2。例2：进行术前化疗或临床研究时，不根据淋巴结转移的个数，而是根据区域淋巴结转移来分期，只要有转移就记录为cN（+）。,肿瘤进展和分期(淋巴结转移),1）其他部位转移的有无和部位（M）MX：不明M0：无区域以外淋巴结的转移M1：有区域以外淋巴结的转移（含血行，CY1，种植）过去，M1：肝转移、腹膜转移、腹腔冲洗液阳 性以外的转移。本版M1：只要是 区域淋巴结以外的转移,肿瘤进展和分期(其他转移),特殊：M1中，腹膜转移（包括腹腔冲洗液）和肝转移 单独记录2）腹膜转移（P）（TNM中：M1 PER）PX：不明 P0：无腹膜转移 P1：有腹膜转移,肿瘤进展和分期(其他转移),3）腹腔冲洗液

7、（CY）（TNM中：cy+）CYX:不明 CY0：无癌细胞 CY1：有癌细胞,肿瘤进展和分期(3 其他转移),癌细胞,腹腔冲洗液（CY）,胃癌治疗指南（Gastric cancer treatment guidelines）（第3版）日本胃癌学会（2010）,胃癌的规范化治疗,众多指南告诉做什么日本指南告诉怎么做,第三版修改说明1）按照第13版胃癌处理规约，淋巴结是按照原发肿瘤的部位进行分类的，属于解剖学分类。肿瘤分期是按淋巴结转移（N1-N3）和M1来决定的，并在此基础上规定了清扫范围（D1-D3）。2）第14版胃癌处理规约废止了解剖学分类，而是与TNM分期一致，即按照转移的淋巴结个数进行N

8、分期。过去所谓的“第一站淋巴结”、“第二站淋巴结”的称呼亦不存在了。并相应地规定了D的定义,胃癌治疗指南,治疗原则,应当采取综合治疗的原则，采取多学科综合治疗（multidisciplinary team,MDT）模式，有计划、合理地应用手术、化疗、放疗和生物靶向等治疗手段，达到根治或最大幅度地控制肿瘤，延长患者生存期，改善生活质量的目的。,1）推荐的日常诊疗选择2）正在研究中的治疗方法,胃癌治疗指南(治疗方法和适应证),3）正在研究中的治疗方法这些方法是还处于正在研究中的措施，还未列为推荐的日常诊疗方法。但由于具有积极的疗效，有望成为日常诊疗法。若要进行这些治疗，应向患者说明理由，并取得患者

9、的充分理解和同意,胃癌治疗指南(治疗方法和适应证),这些正在研究中的治疗方法包括：（1）早期胃癌的ESD（扩大适应）（2）腹腔镜下胃切除术（3）胃局部切除术（4）术前辅助化疗（5）S-1以外的术后辅助化疗（6）术前放化疗（7）术后放化疗（8）减量手术,胃癌治疗指南(治疗方法和适应证),T1N0：内镜下治疗(EMR/ESD)或手术治疗(D1 或D1+)，术后无需辅助放疗或化疗T2以上或T1N+：以手术为主的综合治疗。可考虑直接行根治性手术或术前先行新辅助化疗；再考虑根治性手术（D2为标准）；术后辅助化疗。D3以上清扫意义不明确,胃癌治疗指南(概括),复发/转移性胃癌 以药物治疗为主的综合治疗手段

10、，在恰当的时机给予姑息性手术、放射治疗、介入治疗、射频治疗等局部治疗，同时也应当积极给予止痛、支架置入、营养支持等最佳支持治疗。,胃癌治疗指南(概括),1）手术的种类和定义 2）胃的切除范围 3）淋巴结清扫,胃癌治疗指南(手术),适应证：高分化或中分化无溃疡直径小于2cm无淋巴结转移粘膜内癌,早期胃癌治疗(EMR/ESD),1）手术的种类和定义 根治手术：定型手术；非定型手术 非根治手术：姑息手术；减量手术,胃癌治疗指南(手术-种类),根治手术：（1）定型手术：指能达到治愈目的标准胃切除术 即：切除胃的2/3以上+D2淋巴结清扫（2）非定型手术：指根据肿瘤进展程度而改变切除范围或淋巴结清扫范围

11、的手术。包括：缩小手术；扩大手术,胃癌治疗指南(手术-种类),非定型手术包括：A）缩小手术：切除范围或淋巴结清扫达不到定型手术的程度（如D1，D1+等）B）扩大手术：联合其他脏器切除的合并切除手术；D2以上的淋巴结清扫手术,胃癌治疗指南(手术-种类),非根治手术 难以达到根治目的，只希望达到缓和或减量的目的1）姑息手术（缓和手术）：不能达到根治的患者，为改善出血、狭窄等紧急情况而进行的手术，是期患者治疗的日常诊疗的选择之一。如估计胃切除安全，可以行胃切除；但若估计不安全或危险，就行胃空肠吻合等捷径手术。,胃癌治疗指南(手术-种类),2）减量手术：有不能切除的肝转移、腹膜转移等非根治因子存在，但

12、因有穿孔，出血，狭窄，疼痛等肿瘤相关症状而行胃切除。由于减少了肿瘤负荷，有望达到延缓症状出现时间、延长生存时间的目的，但目前尚无研究证实，还处于研究阶段。现在，日韩两国正在联合进行化疗与减量手术的比较研究（JCOG0705/REGATTA）,胃癌治疗指南(手术-种类),2）胃的切除范围(1)胃手术的种类：A）全胃切除术B）幽门侧胃切除术（远端胃切除术）C）幽门保存胃切除术（PPD）D）贲门侧胃切除术E）胃节段切除术F）胃局部切除术G）非切除手术（吻合术，胃造瘘，肠造瘘术）,胃癌治疗指南(手术-胃的切除),（2）胃切除范围的决定 A）切除断端的要求 T2以上：限局型：3cm 浸润型：5cm T1

13、：2cm,胃癌治疗指南(手术-胃的切除),B）胃切除术式的选择cN(+)或T2以上：定型手术：幽门侧胃切除 或全胃切除 能满足上述的切除断端要求：幽门侧胃切除；否则，全胃切除 即使能确保近端切除断端阴性，但由于肿瘤浸润胰腺，需行胰脾联合切除者，也应行全胃切除,胃癌治疗指南(手术-胃的切除),3）淋巴结的清扫 D1清扫：不适于EMR，ESD者；T1a 或 1.5cm以下的分化型T1b；cN0 D1+清扫：不适于D1的T1D2 清扫：cN(+)的T1/或T2 以深的肿瘤,胃癌治疗指南(手术-淋巴结清扫),A）淋巴结清扫的范围根据胃切除的术式，规定系统的淋巴结清扫范围部分超过或不足该范围者，记录为D

14、1（+NO.8a），D2（-NO.10）等,胃癌治疗指南(手术-淋巴结清扫),1）全胃切除术：D0：D1：蓝色D1+：棕色D2:红色（14v）,胃癌治疗指南(手术-淋巴结清扫),2）幽门侧胃切除术D0：D1：蓝色D1+：棕色D2:红色（14v）,胃癌治疗指南(2 手术-淋巴结清扫),3）幽门保存胃切除术D0：D1：蓝色D1+：棕色,胃癌治疗指南(2 手术-淋巴结清扫),4）贲门侧胃切除术：D1：蓝色D1+：棕色但是，对于食管浸润癌 D1+NO.110 D2+NO.19，20，110，111,胃癌治疗指南(2 手术-淋巴结清扫),胃癌治疗指南(扩大根治),JCOG 9502:对于侵犯食管3cm的

15、进展期癌，经胸腹联合手术已被否定。推荐仅经腹手术！,有关手术问题的争论,是否联合脾、胰腺切除？,日本观点：脾门淋巴结转移率约有20%30%。胃上部癌及胃食管结合部癌无论行全胃切除术或近端胃切除术，D2术式都要求清扫脾门淋巴结（第10组）及脾动脉远端淋巴结（第11d组）。,欧美观点：脾门淋巴结转移发生率为9.8%14%，且主要发生在已浸润至浆膜（T3）或浆膜外（T4）的晚期肿瘤。而且，脾切除会导致手术并发症发生率及病死率增加。因此，目前NCCN指南不推荐常规行预防性脾脏切除。,JCOG0110 试验,日本36 个医疗机构505 例进展期胃上部癌行全胃切除合并脾切除，254 例脾切除中1例（0.4

16、%）死亡，251 例保脾手术中2 例（0.8%）死亡。脾切除组并发症发生率为30.3%，保脾组为16.7%（P0.01）。总体并发症发生率全胃切除合并脾切除比保脾高，而且出血量脾切除者多（390.5 mL vs.315.0 mL，P=0.02）。,目前初步的共识,胃底贲门区或胃体区大弯侧的B期、期癌肿，肿瘤直接浸润脾脏或脾脏发生血循环转移及脾门淋巴结转移应行脾切除术。,最近，质控严格的意大利临床研究结果显示胃癌D1 手术死亡率为3%，D2 为2%，表明良好的手术质量控制可以有效地降低手术死亡率。欧洲的一项胃癌手术死亡率报告显示，胃癌手术死亡率为5%16%。在进展期癌、扩大淋巴结清扫手术、急诊手

17、术、姑息手术、小规模的医院具有较高的手术死亡率。,D2手术的安全性,胃癌的手术并发症发生率与死亡率在日本较低，JCOG9501 显示，手术死亡率为0.8%，再手术死亡率为23%。并发症中吻合口瘘发生率为2.1%、胰瘘为5.7%、腹腔脓肿为5.5%、肺炎为3.0%。JCOG9502 试验（cT2-T4，cN0-N2，cM0，食管浸润3 cm 以下的胃癌，开腹与经胸腹手术的RCT 研究）的结果证明，经胸、腹手术病人的肺炎、腹腔脓肿等并发症发生率高于经腹手术。,D2手术的安全性,（1）全身状况无法耐受手术；（2）局部浸润广泛无法完整切除（3）己有远处转移（4）无法耐受手术者,胃癌根治术的禁忌证,1）

18、全胃切除术后再建法 Roux-en-Y法 空肠间置法,胃癌治疗指南(手术-再建方式),2）幽门侧胃切除术后再建法Billroth法 Billroth法,Roux-en-Y法,空肠间置法,1）化疗：无法切除；复发；或非根治切除（R0）；全身情况良好2）新辅助化疗：新辅助化疗是指手术前给予的辅助化疗，又称诱导化疗新辅助化疗的优点：可早期治疗微小转移灶；清除手术可能残留的肿瘤细胞，使肿瘤细胞活力降低，不易播散入血；确定患者对化疗的敏感性；避免抗药性；肿瘤缩小有利于肿瘤切除，对患者术后治疗计划的制定和判定预后具有重要意义3）辅助化疗：指为预防根治切除术后微小残留的肿瘤复发而给予的化疗,化疗的分类,可手

19、术胃癌患者（N3838）,单纯手术(N=1885）,手术术后辅助化疗(N=1953）,Meta分析证实胃癌术后辅助治疗改善OS,JAMA,2010,303(17):1729-1737,胃癌辅助化疗,日本2006年，ACTS-GC试验提示，S-1效果理想。本版推荐为术后辅助化疗的标准方案适应证：除T3（SS）N0外的Stage/方法：手术后6周内开始，80mg/m2/d,4W,休2W为一疗程，手术后一年 根据患者具体情况，可改为口服2W，休1W,胃癌辅助化疗 方案,中国2012:CLASSIC研究XELOX(卡培他滨+奥沙利铂)2013：ARTIST研究XP（卡培他滨+CDDP）,胃癌辅助化疗

20、方案,NCCN Guideline 2012.v2,进展期胃癌NCCN指南：T2以上患者推荐术前新辅助治疗,新辅助化疗的指南推荐,因耐受性的不同，中国专家更倾向于使用两药方案，XELOX方案因其在辅助化疗中的显著疗效及安全性优势更多地被应用在中国胃癌新辅助化疗,NCCN 最 新 推 荐 方 案,首选：类推荐：紫杉醇+卡铂；CDDP+5-Fu；奥沙利铂+5-Fu类推荐：卡培他滨+CDDP；卡培他滨+奥沙利铂,术前同步放化疗,CROSS研究对象：胃食管接合部癌（EGJ）；T1N1或T2-3N0-1设计：紫杉醇+卡鉑+同步放疗 vs 单纯手术结果：OS：49月 vs 24月意义：对于EGJ，本方案可

21、能成为标准局限性：仅鳞状细胞癌及淋巴结阴性人群获益明显。是否适用于腺癌尚有待证实,只用于晚期！,胃癌靶向治疗,缩写：ERK：细胞外信号相关激酶HER：人类表皮生长因子受体Hh：HedgehogIGF-1R：胰岛素样生长因子1受体MEK：mitogen激活的蛋白激酶/ERK激酶mTOR：哺乳类雷帕霉素靶点PDGF：血小板生长因子PDGFR：PDGF受体PI3K：磷脂酰肌醇3激酶Ptch-1：patched 1PTEN：phophatase and tensin homologue deleted on chromosome tenSmo:smoothenedVEGF:血管内皮细胞生长因子VEGF

22、R：VEGF受体,胃癌细胞存活和增值的信号通路,HER2 以及赫赛汀的作用机理,HER2 受体,赫赛汀,赫赛汀抑制HER2阳性肿瘤中 HER2介导的信号传导途径通过阻断HER2受体细胞外区域分裂来抑制HER2活性激活抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用,图片来自 TARGOS,胃癌的IHC 评分标准,胃癌靶向治疗的临床研究进展,ToGA研究：目前第一个且唯一一个靶向药物用于MGC获得阳性结果的期研究,ToGA试验：设计,HER2+的进展期胃癌患者(n=584),5-FU 或卡培他滨+顺铂(n=290),R,5-FU或卡培他滨+顺铂+曲妥珠单抗(n=294),分层进展期 vs 转移 胃癌 vs 胃-食

23、管交界癌可测量 vs 不可测量ECOG体力状态评分0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,III期、随机、开放、国际多中心研究：亚洲（日本、韩国和中国）、澳洲和欧美国家,筛选3807例患者 810 HER2+(22.1%),Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697.,主要研究终点：OS,时间(月）,11.1,13.8,FC+T,FC,事件167182,HR0.74,95%CI0.60,0.91,p 值0.0046,中位 OS13.811.1,T,曲妥珠单抗,第一个OS12月的研究,Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(97

24、42):687697,事件,次要研究终点：PFS,5.5,6.7,FC+T,FC,事件226235,HR0.71,95%CI0.59,0.85,p 值0.0002,中位PFS6.75.5,时间(月）,T,曲妥珠单抗,Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(9742):687697,事件,次要研究终点：ORR,2.4%,5.4%,意向治疗人群（ITT）,p=0.0599,p=0.0145,F+C,p=0.0017,患者(%),CR,PR,ORR,F+C+曲妥珠单抗,32.1%,41.8%,47.3%,34.5%,Bang YJ,et al.Lancet 2010;3769(

25、9742):687697,ToGA 试验:重要意义,第一个，也是目前唯一的在晚期胃癌中获得阳性数据的靶向药物的期临床研究第一个治疗组生存期超过1年的全球性的晚期胃癌的研究第一次在晚期胃癌中揭示了个体化治疗带来更多的生存获益推动了胃癌中Her2检测方法标准化的建立研究确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期胃或食管胃癌患者中的标准治疗地位开启了胃癌个体化治疗的大门，将胃癌治疗从“疾病导向”带入到“生物标志物导向”治疗的时代,GAST F:PRINCIPLIES OF SYSTEMIC THERAPY,RAM纳入转移性/局部进展期胃癌二线治疗,靶向VEGF-2受体：雷莫芦单抗,推荐级别：RA

26、M单药治疗GC/EGJ（1类）*RAM联合紫杉类治疗GC/EGJ(2A类)*基于REGARD研究*基于RAINBOW研究，但研究仅有摘要尚无全文公布,Ramucirumab+BSC vs.安慰剂+BSC治疗经一线含铂类和/或氟嘧啶化疗后进展的转移性胃或胃食管交界腺癌的III期研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照两组患者基线特征均衡主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,PL：安慰剂,Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.,循证数据一：REGARD研究,REGARD：OS&PFS,Fuchs CS,et al.2013 ASCO

27、 GI Abstract LBA5.,总生存率,3.8(2.8,4.7),时间(月),无进展生存率,对于转移性胃或GEJ腺癌患者，一线铂类和/或FU治疗进展后Ramucirumab较安慰剂统计学显著性改善OS与PFSRamucirumab是该患者人群中全新的二线治疗药物,Hansjoche Wilke,et al.2014 ASCO GI Oral abstract session.LBA 7.,循证数据二：RAINBOW研究,RAINBOW研究达到主要研究终点该研究作为最大的二线治疗研究，证实了胃癌和胃食管结合部癌二线治疗的有效性。,Metmab：抗c-MET单克隆抗体,Spigel DR,

28、et al.Proc ASCO 2011;Abstract 7505.,Metmab特异性结合于c-MET受体胞外区，抑制HGF结合引起的c-MET受体二聚化和活化，从而抑制下游信号传导。,Metmab联合mFOLFOX6治疗HER2阴性转移性胃癌III期试验,ClinicalTrials.gov.NCT01662869.,HER2阴性转移性胃或胃食管结合部腺癌患者（计划招募 n=800）,MetmabmFOLFOX6*,安慰剂mFOLFOX6*,R,主要终点：c-MET IHC2+/3+患者的OS、ITT人群的OS 次要终点：PFS、ORR、安全性等,*mFOLFOX6奥沙利铂：85 mg/

29、m2亚叶酸：400 mg/m2 或 左亚叶酸：200 mg/m25-FU：400 mg/m2 随后2400 mg/m2 q2w,Crizotinib：抗c-MET小分子TKI,小分子ALK和c-MET酪氨酸激酶抑制剂 在人间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的NSCLC中，竞争性结合ALK，抑制ALK酪氨酸磷酸化作用1 在MET基因扩增的胃癌细胞中，通过抑制ALK和胞外信号调节激酶磷酸化作用抑制MET信号传递2 上调介导细胞凋亡的BIM表达2 抑制生存素和X-连锁凋亡蛋白（XIAP）、凋亡抑制蛋白（c-IAP1）2,1.Sasali T,et al.Eur J Cancer 2010;46:1773-1780.2.Okamoto W,et al.Mol Cancer Ther 2012;11:1557-1564.,