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1、恶性肿瘤主要治疗手段,手术治疗,化学治疗,靶向治疗,中医药治疗,放射治疗,靶向治疗,何谓分子靶向治疗？,肿瘤分子靶向治疗是针对可能导致细胞癌变的环节，如细胞信号传导通路、原癌基因和抑癌基因、细胞因子及受体、抗肿瘤血管形成、自杀基因等，从分子水平来逆转这种恶性生物学行为，从而抑制肿瘤细胞生长，甚至使其完全消退的一种全新的生物治疗模式。,分子靶向药物分类,1.单克隆抗体（贝伐，西妥昔，曲妥株，利妥昔）2.酪氨酸激酶抑制剂（吉非替尼，厄洛替尼，伊马替尼，埃克替尼）3.新生血管抑制剂（贝伐单抗，恩度）4.转录因子靶向药（mTOR,PTEN,P53等）,分子靶向治疗优缺点,靶向治疗优点：针对性强，见效快

2、，能够针对癌细胞从根本上抑制其生长和增殖；副作用小。靶向治疗缺点：需要特定靶点；耐药性；价格昂贵。,HER2信号通路与乳腺癌靶向治疗,什么是HER2？,原癌基因Her-2也称为C-erbB-2或Her-2/neu，是人类表皮生长因子受体（EGFR）家族的第2个成员Her-2位于染色体17q21，编码1255个氨基酸的具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体，分子量约为185kD，因此又被称为p185,1=基因拷贝数2=mRNA 转录3=细胞表面受体蛋白表达4=细胞外受体功能域释放,A=HER2 DNAB=HER2 信使RNAC=HER2 受体蛋白,正常,过度表达/扩增,细胞核,细胞质,细胞膜,1,

3、2,3,4,C,B,A,HER2过度表达/扩增示意图,HER2信号通路,曲妥珠单抗作用机制,显色原位杂交法CISH与FISH检测结果相关性高,荧光原位杂交法FISH准确、重复性好与疗效相关性好 需置备荧光显微镜等设备 操作者需非常有经验 国内可此项检测单位少价格较贵,HER2检测方法,免疫组织化学法IHC成熟的技术/经济,FISH检测HER2,HER2阳性定义,IHC 3+,CISH+,FISH+,=,=,中国患者HER2检测阳性率情况,3+,0/1+,2+,IHC,CISH重新检测,-,+,24,20,CISH重新检测,+,38,19.5,复旦大学附属肿瘤医院、中山医大学肿瘤医院、浙江大学第

4、二附属医院、苏州大学第一附属医院、307医院5家中心270例前瞻性乳腺癌病例研究结果汇总,HER2与乳腺癌,HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的预后因子HER2是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子,HER2阳性对生存期的影响,HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！,中位生存期HER2 阳性3年HER2 阴性6-7年,Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782,1.000.750.500.25 0,累计生存率,0 24 48 72 96 120 144,无扩增,扩增,基因扩增:10 拷贝数无基因扩增:3拷贝数临界值:不包括,死亡时间

5、(月数),Log rank p0.001,Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413428,HER2阳性与无病生存期缩短密切相关,淋巴结阴性,Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:193642,100806040200,0 12 24 36 48 60 72,无病生存概率,死亡时间(月数),HER2 基因 3 拷贝数,HER2基因 3 拷贝数,对数秩检验 p=0.001,淋巴结阳性,HER2 阳性可以预示蒽环类治疗的获益,P=0.0307,P=0.58,HER2 阳性 HER2 阴性,MA-5 Trial(CMF

6、vs CEF)DFS by Treatment:FISH+,MA-5 Trial(CMF vs CEF)DFS by Treatment:FISH-,Pritchard et al,NEJM 2006,DFS,DFS,HER2 阴性,HER2 阳性,paclitaxel,No paclitaxel,paclitaxel,No paclitaxel,HER2阳性可以预示紫杉醇的获益-CALGB 9344研究,Hayes et al ASCO 2006,赫赛汀在乳腺癌辅助治疗中的突破性进展,疾病相关复发风险降低百分比,0,10,20,30,40,17%,42%,46%,31%,CEF vs CMF

7、Levine 2005,AC T vs ACHenderson 2003,Piccart 2005,三苯氧胺 vs 安慰剂Fisher 2004,DAC vs FACMartin 2005,28%,HER2+&HER2-,Romond 2005,50,52%,HER2+,化疗+赫赛汀 vs 化疗,化疗 赫赛汀 vs 化疗,2005 ASCO,总结,HER2为乳腺癌的独立的预后因子和疗效预测因子初诊时明确HER2状态十分重要 HER2阳性定义：IHC 3+或 CISH+或 FISH+所有循证医学证据证明无论是HER2的检测还是HER2的治疗在临床实践中都有非常重要的地位赫赛汀是HER2阳性早期乳

8、腺癌的基础治疗,病例一,廖XX，女，24岁，2008年6月因左乳肿块在我院外科行左乳癌改良根治术术后病检：左乳送检三块，板栗大，浸润性导管癌，ER（-），PR（-），CerbB-2（+）,术后化疗六周期（CAF2，TAC4）,2009.12，患者感乏力纳差，上腹胀，查肝功能示AST288U/L，ALT240U/L，09.12.31复查腹部CT示广泛肝转移,三派意见,介入治疗放弃治疗基因检测,2010.1.8标本送上海复旦检测，11号结果回报HER2过表达，护肝治疗一周复查肝功能基本正常，遂予以赫塞汀+希罗达治疗,三周期后,2009.12.31,10.2.21,EGFR通路与NSCLC靶向治疗,

9、NSCLC化疗疗效已达巅峰？,1.00.80.60.40.20,051015202530,Time(months),Cisplatin/paclitaxelCisplatin/gemcitabineCisplatin/docetaxelCarboplatin/paclitaxel,OS estimate,Schiller,et al.NEJM 2002,Median survival time 8 months,HER1EGFRerbB1,HER2erbB2neu,EGFTGF-aAmphiregulinBetacellulinHB-EGFEpiregulin,Heregulins,NRG2N

10、RG3HeregulinsBetacellulin,Cysteine-richdomains,Tyrosine-kinasedomains,HER3erbB3,HER4erbB4,Ligands:,Salomon,et al.Crit Rev Oncol Hematol 1995Woodburn.J Pharmacol Ther 1999,HER受体家族,EGFR 信号通路,P,P,Nucleus,Dimerisation is required for signalling,EGFR 分子生物,EGFR,Chromosome 7,Exons 116,Exons 1824,Exons 2528

11、,Extracellular domain,Tyrosine-kinase domain,Regulatory domain,EGFR transcript,EGFR protein(170 kDa),Exon 17,Transmembrane domain,Riely,et al.Clin Cancer Res 2006,EGFR已经识别的突变,Exons 116,Exons 1824,Exons 2528,EGFR transcript,Exon 17,Confer sensitivity/resistance to EGFR TKIs,Unclear effect on sensitiv

12、ity to EGFR TKIs,18,18,19,20,21,Deletions,L858R,G719A/S,L861X,P694XV700DE709X,G735SV738F V742AT751IS752YD761N,A763VN765AS768IT783AL792PL798FG810S,N826SL838VT847II853TA859TE866K,L833VH835LH850NV851XG863DA864T,L730F P733LE746K,L688PV689MI715SL718PS720X,D761Y,D770_N771 insNPG,T790M,对EGFR突变的认识,EGFR突变的NS

13、CLC被看成是一种截然不同的类型，从而奠定了TKI治疗的新模式,IPASS,PFS for IPASS,生活质量与症状改善：总体(EFQ),症状改善率为主要的预设HRQoL分析p值从含WHO PS评分、吸烟史及性别的共变量 logistic回归分析中计算得出EFQ,可评估的与健康相关的生活质量；OR，优势比；CI，可信区间,Thongprasert et al.2010 IASLC Geneva,不同EGFR突变状态的生活质量和症状改善(EFQ),回顾性分析p值：由logistic回归分析得出，WHO PS，吸烟史，性别做为共变量,EGFR M+,EGFR M-,Thongprasert et

14、 al.2010 IASLC Geneva,达到稳定的有临床意义的症状改善的患者(%),WJTOG3405 研究设计,200 EGFR 突变患者分层因素晚期 IIIB/IV 研究中心,分期,性别复发 辅助治疗,无病间期,顺铂80 mg/m2多西他赛60 mg/m2每3周x3-6 周期,EGFR 突变外显子 19 缺失突变 或L858R,研究结束,Mitsudomi et al.,Lancet Oncol,2010,WJTOG3405(PFS),Mitsudomi et al.,Lancet Oncol,2010,EGFR 突变 NEJGSG002研究,Maemondo M et al.NEJM

15、 2010,卡铂+泰素,样本量计划为320（alpha=0.5%，把握度80%）以证实A组优效性（HR=0.59）中期分析：计划在200名患者入组后4个月计算PFS,NEJGSG002,Maemondo M et al.NEJM 2010,10.8,5.4,TKI治疗EGFR突变NSCLC理由充分,1.巨大的PFS获益2.生活质量的改善3.化疗对二线EGFR状态的影响4.为快速进展的患者赢得生存机会,病例二,欧阳XX，女，37岁，因间歇性咳嗽、痰中带血一月，全身多处骨痛2周来我院就诊，CT示左上肺肿块，纤支镜及活检示左上肺中-低分化腺癌。全身SPECT示多处骨转移。以原发性支气管肺癌，左上肺周

16、围型，中-低分化腺癌，T3NxM1 IV期收入我科。近两月体重下降4Kg。,2009.5.22,治疗选择：GP（健择+顺铂）联合恩度两周期唑莱磷酸抗骨转移对症支持处理,2009.7.20,2009.5.22,2009.7.20,二线治疗：靶向？（TKI）化疗？（培美曲塞）最终选择：DC（泰素帝+铂而定）联合恩度两周期 每月唑莱磷酸治疗骨转移,2009.9.23,2009.7.20,2009.9.23,2009.5.22,予以欧阳XX TARCEVA 150mg/d 靶向治疗，患者出现0皮疹，一月内体重增加3Kg。2009.11.5 CT评价为PR。,2009.9.23,2009.11.5,个体化治疗是21世纪肿瘤治疗的 重中之重！,谢 谢,