布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（Ⅱ）（信必可都保）说明.docx

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1、布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（n）（信必可都保）说明严禁用于食品和饲料加工。【通用名称】布地奈德福莫特罗吸入粉雾剂（II）【商品名称】信必可都保/SymbicortTurbuhaIer【英文名称】BudesonideandFormotero1.FumaratePowderforInha1.ation（II）【汉语拼音】BudinaideFumote1.uoXirufenwuji（II）【成份】本品为复方制剂，其组份为：布地奈德（160微克/吸）和富马酸福莫特罗（4.5微克/吸）。【性状】本品为多剂量粉吸入剂，在储库型干粉吸入装置中的内容物为白色或类白色颗粒。每吸药物输出量（从吸嘴中输出的剂量）分

2、别包括有效药物成份如下：布地奈德160微克/吸和二水合富马酸福莫特罗4.5微克/吸。信必可都保160微克/4.5微克/吸所给出的布地奈德和福莫特罗剂量分别对应于相应都保产品的单剂剂量，如：布地奈德200微克/吸（标定剂量）和福莫特罗6微克/吸（标定剂量）。【适应症】1.哮喘：本品适用于哮喘患者，以达到哮喘的总体控制。2.慢性阻塞性肺疾病（慢阻肺；COPD）：本品适用于使用支气管扩张剂后FEV15O%预计正常值和使用支气管扩张剂后FEVk70%预计正常值的慢阻肺患者中，未获得本品的临床研究数据。和其他吸入治疗一样，用药后可能发生矛盾性支气管痉挛现象。在吸入药品后哮鸣和气短立刻加重。出现这种情况时

3、，应停止使用本品，重新评价治疗方案，必要时使用其他疗法。矛盾性支气管痉挛发生时应该即刻采用一种快速起效的吸入用支气管扩张剂进行治疗。任何吸入皮质激素都可发生全身作用，特别是在长期、高剂量使用时。这些作用在吸入治疗时的发生率要比口服皮质激素低得多。可能的全身作用包括：库欣氏综合征、库欣样特征、肾上腺功能抑制、儿童和青少年生长迟缓、骨密度下降、白内障和青光眼，以及罕见的一系列心理和行为方面的影响，包括精神运动功能亢进、睡眠隙碍、焦虑、抑郁或有攻击性（尤其是儿童乂见不良反应）。对于那些同时存在其他导致骨质疏松危险因素的患者，长期高剂量使用本品时，应该考虑对骨密度的潜在影响。在吸入布地奈德的长期研究中

4、，儿童平均日剂量400微克（标定剂量），或成人平均日剂量800微克（标定剂量），并未显示明显的骨密度影响。到目前为止，尚无任何有关本品高剂量用法的影响信息。如果有任何理由怀疑在过去使用全身激素造成了肾上腺功能损害，那么在换用本品治疗时应慎重。吸入布地奈德治疗的益处通常是可减少口服皮质激素的应用，但从口服激素转为吸入激素时，在很长时间内肾上腺储备功能受损的风险仍然存在。由于停用口服激素治疗后恢复需要相当长的时间，因此，对口服激素依赖患者换用吸入布地奈德治疗后，可能在相当长时间内存在肾上腺功能受损风险。因此，应定期监测HPA轴功能。长期高剂量吸入皮质激素治疗.，尤其是高于推荐剂量时，也会导致具有临

5、床意义的肾上腺抑制。因此，当患者处于危机时期例如重度感染或进行择期手术时，应考虑给予额外皮质激素全身治疗。快速减少激素剂量会引发急性肾上腺危象。急性肾上腺危象表现的症状和体征不十分明显，可能包括厌食、腹痛、体重下降、疲倦、头痛、恶心、呕吐、意识水平下降、癫痫发作、低血压和低血糖。辅助性全身激素或吸入布地奈德治疗不得突然停止。口服用药治疗换用本品治疗期间，通常较少会出现全身激素反应，可能导致的症状有过敏或关节炎症状，如鼻炎、湿疹和肌肉关节痛。应针对上述病症采取具体治疗措施。如出现（罕见）疲倦、头痛、恶心、呕吐等症状，可能是糖皮质激素疗效不足所致。在这种情况下，必要时，建议临时增加口服糖皮质激素剂

6、量。为了减少口咽部念珠菌感染的风险，应告知患者在每次维持治疗用药后用水漱口。如果已出现口咽部鹅口疮，患者在按需吸入后也应该用水漱口。应避免同时使用依曲康嗖、利托那韦或其他CYP3A4强抑制剂。如果不能避免合并用药，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解疗法。以下疾病患者使用本品时需谨慎，包括甲状腺毒症、嗜铭细胞瘤、糖尿病、未治疗的低钾血症、肥大性阻塞性心肌病、特发性瓣膜下主动脉狭窄、严重高血压、动脉瘤或其他严重心血管疾病，如缺血性心脏病，快速性心律失常或严重心衰。当对QTC-间期延长的患者予以治疗时，应小心观察。福莫特罗本身可能导致QTC-间

7、期的延长。对于活动性或隐匿性肺结核，呼吸道真菌和病毒感染的患者，吸入皮质激素的必要性和剂量需重新评估。使用高剂量2-受体激动剂可能会导致严重低钾血症。同时使用可导致低钾血症的药物或能促进低钾血症的药物，诸如黄喋吟衍生物、激素和利尿药，会增加82-受体激动剂产生低钾血症的可能性。对于采用不同方法使用缓解性支气管扩张剂的非稳定型哮喘患者，在急性严重哮喘时，应特别小心，因低氧和其它情况可加重低钾血症引起的不良反应的风险，在这些情况下，建议要监测血钾浓度。和所有的2-受体激动剂一样，对糖尿病患者需要增加对血糖的控制。全身和局部给予皮质激素时可能出现视觉隙碍的报告。如果患者出现视物模糊或其他视觉隙碍，应

8、考虑将患者转诊至眼科，由眼科医师评估可能的原因，是否由于全身和局部使用皮质激素而导致白内障、青光眼或罕见病如中心性浆液性脉络膜视网膜病变等。本品含有乳糖（V1.亳克/吸）。此剂量对乳糖不耐受患者通常不会有问题。辅料乳糖含有少量的牛乳蛋白质，可导致过敏反应。儿童人群：对于长期使用吸入皮质激素的儿童，建议定期监测其身高情况。假如生长变缓，应对治疗进行再评估，其目的是，如果可能，将吸入皮质激素剂量减至维持有效控制哮喘症状的最低剂量；应仔细权衡皮质激素治疗的益处和可能造成生长抑制的风险。另外，应推荐患者到专业儿科呼吸医生处就诊。有限的长期研究的数据显示,大多数接受吸入布地奈德治疗的儿童和青少年最终达到

9、了目标成人身高。然而，也确实观察到初始但是短暂的（相对）高度增长减少（约1cm）,一般发生在治疗的第一年。慢阻肺患者的肺炎：在接受吸入皮质激素治疗的慢阻肺患者中观察到肺炎发生率增加，包括需要住院治疗的肺炎。有部分证据表明，肺炎风险随着禽体类药物剂量增加而增加，但未在所有研究中证实这一点。尚无确凿的临床证据表明，吸入皮质激素类产品的肺炎风险大小存在种类差异。医生应警惕慢阻肺患者可能出现肺炎，肺炎和慢阻肺加重的临床特点会部分相同。慢阻肺患者的肺炎风险因素包括目前吸烟、高龄、低体重指数（BMI）和重度慢阻肺。对驾驶和操作机器能力的影响：本品对驾驶和操作机器能力无或仅有可忽略的影响。【孕妇及哺乳期妇女

10、用药】对于本品或同时使用福莫特罗和布地奈德，没有有关孕妇使用的临床资料。一项来自大鼠的胚胎发育研究数据表明，没有证据表明复方制剂会产生附加的影响。怀孕期妇女使用福莫特罗还没有充分的资料。动物试验显示，在很高的全身暴露量时，福莫特罗对生殖有不良反应。从大约2000名怀孕期妇女的数据表明，吸入布地奈德没有增加致畸的危险性。动物试验显示糖皮质激素可致畸。但在使用推荐剂量下，这种情况与人的相关性不大。动物试验也已证实出生前过量（但低于致畸剂量范围）接触糖皮质激素，增大了子宫内的发育迟缓、成年时心血管疾病和糖皮质激素受体密度、神经递质更新和行为的永久性改变风险。在怀孕期，本品仅被用于益处大于潜在危险时。

11、应使用能适当控制哮喘的最低有效剂量的布地奈德。布地奈德可分泌到乳汁，然而，治疗剂量的布地奈德对乳儿不会产生影响。尚不清楚福莫特罗能否进入人乳汁。在大鼠，小剂量的福莫特罗在母乳中能检测到。仅在对母亲的预期利益大于对小孩的可能的危险时才可将本品用于哺乳期妇女。尚无有关布地奈德对生育力的潜在作用的数据。福莫特罗动物生殖研究显示：全身暴露量较高时，可在一定程度上降低雄性大鼠的生育力。【儿童用药】见【用法用量】【老年用药】见【用法用量】【药物相互作用】药代动力学的相互作用CYP3A4的强抑制剂（如酮康嗖、伊曲康喋，伏立康喋、泊沙康噗、克拉霉素、泰利霉素、奈法理酮和H1.V蛋白能抑制剂）会显著增加布地奈德

12、的血药浓度，应避免合并使用。如果必须合并使用抑制剂和布地奈德，两药使用的间隔时间应尽量长。在患者使用CYP3A4强抑制剂期间，不建议使用本品的维持、缓解治疗。CYP3A4强抑制剂酮康噗，200mg剂量，每日1次，合并使用口服布地奈德（单剂量3mg）,血药浓度平均升高6倍。在布地奈德给药12小时后使用酮康嘎，血药浓度平均升高3倍，表明分开给药可减少血浆浓度增加。高剂量布地奈德吸入剂的相互作用数据显示,伊曲康喋20Omg每日1次，与吸入布地奈德（单剂量IoOoUg）合并用药时，布地奈德血药浓度会明显提高（平均4倍），但上述数据有限。药效学的相互作用受体阻滞剂能减弱或抑制福莫特罗的作用。故本品不应与

13、B受体阻滞剂（包括滴眼液）合并使用，除非有充足的理由。同时与奎尼丁、丙叱胺、普鲁卡因胺、吩曝嗪、抗组胺药（特非那定）和三环类抗抑郁药使用可延长QTC间期，并增加室性心律不齐的危险。另外，左旋多巴，左甲状腺素，催产素和酒精也可损害心脏对B2拟交感神经药的耐受性。同时与单胺氧化酶抑制剂合用，包括特性相似的物质，如陕喃噗酮和丙卡巴脱，可能会突然引起高血压反应。患者同时接受卤代燃麻醉时，发生心律不齐的危险增高。同时使用其他-肾上腺素药物或抗胆碱能药物有潜在的扩支气管协同作用。对于正在使用洋地黄强心昔类的患者，低钾血症可使其发生心律失常的可能性增加。B2-激动剂治疗可能会导致低钾血症，而黄喋吟衍生物、皮

14、质激素以及利尿剂合并治疗可能会加重低血钾。没有观察到布地奈德和福莫特罗与任何其他治疗哮喘的药物间有相互作用。仅在成人中实施过药物相互作用研究。【药物过量】福莫特罗过量很可能导致82受体激动剂的典型表现：震颤、头痛、心悸。单个病例报告的症状有心动过速、高糖血症、低钾血症、QTC延长、心律失常、恶心和呕吐。可给予支持治疗和对症治疗。急性支气管阻塞患者在3小时内使用90微克剂量并无安全问题。布地奈德急性过量时，即使剂量很大，也不会有临床问题。长期高剂量使用可能会出现糖皮质激素的全身作用，如肾上腺皮质功能亢进和肾上腺皮质功能抑制。若因药物中福莫特罗过量导致本品治疗中止，应考虑提供相应的吸入皮质激素治疗

15、。【临床试验】1.哮喘本品作为抗炎缓解药物的临床疗效:在哮喘患者中抗炎缓解治疗和抗炎缓蟀维持治疗总体上，7项双盲临床研究纳入了20140例哮喘患者，其中7831例随机分配至将本品作为抗炎缓解药物的两个治疗组之一，一组包含维持治疗（治疗B）,另一组不包含维持剂量给药（治疗A）。2项双盲疗效和安全性研究（SYGMAI和SYGMA2研究）共纳入8064例轻度哮喘患者，其中3384例患者随机接受本品抗炎缓解治疗（治疗A）12个月。入组患者为仅按需接受速效吸入性支气管扩张剂后控制不佳，或接受低剂量吸入皮质激素或1.TRA（白三烯受体拮抗剂）+按需使用速效吸入性支气管扩张剂后得到控制。在SYGMA2研究中

16、，根据症状按需使用本品160/4.5Pg（抗炎缓解治疗-治疗A）相比维持剂量的布地奈德（200Ug/吸，每日2次）联合按需使用速效82受体激动剂在降低重度急性发作的发生率方面具有可比性（表2）O可减少重度急性发作，且吸入激素负荷中位值下降75%,并对吸入皮质激素的维持治疗无依从性要求。SYGMA1.研究表明，与按需使用速效B2受体激动剂组相比，本品抗炎缓解治疗组重度急性发作年生发率下降64%,具有统计学和临床意义（表2）O中度至重度急性发作的年发生率下降与重度急性发作观察到的年发生率下降幅度一致（60%）（RR0.40,95%C1.032-0.49）,P值0.001）。在SYGMA1.中，在每

17、日哮喘症状控制方面，按需使用本品160/4.5Ug优效于按需使用速效B2受体激动剂（ORiO4,95%C1.1.00-1.30,P值0.046），哮喘良好控制周的平均百分比分别为34.4%和31.1%。在哮喘症状控制方面，按需使用木品劣效于联合使用维持剂量（200g吸，每日2次）的布地奈德与按需使用速效B2受体激动剂（ORO.64,双侧95%C1.0.57-0.73,非劣效性O下限20.8）,哮喘良好控制周的平均百分比分别为34.4%和44.4%,使用本品抗炎缓解治疗的患者的哮喘控制（根据ACQ5定义）改善优于使用速效B2受体激动剂的患者（-0.15,95%C1.-0.20-0.i1.,P值0

18、.001）。与联合使用维持剂量（200Ug/吸，每日2次）的布地奈德和按需使用速效B2受体激动剂相比，按需使用本品的哮喘控制改善较低（SYGMA1：0.15,95%C1.0.10-0.20；SYGMA2：0.11,95%CI：0.07-0.15,P值均0.001）。按照ACQ5,两种比较结果在治疗作用方面的平均差异不具有临床意义（根据差异大于或等于0.5时才具有临床意义进行评估）。在临床研究中观察到上述结果，布地奈德维持给药的依从性显著高于现实生活中的预期结果。在SYGMA研究中，木品抗炎缓解治疗组患者肺功能（平均支气管扩张剂给药前FEV1.）相对基线的增幅高于按需使用速效B2受体激动剂组患者

19、，具有统计学意义。与联合使用维持剂量（200Ug/吸，每日2次）的布地奈德和按需使用速效82受体激动剂相比，按需使用本品的患者肺功能相对基线的增幅较低，具有统计学意义。两种比较结果在治疗作用方面的平均差异较小（约3055m1.,约等于基线平均值的2%）。总之，SYGMA研究结果表明，本品抗炎缓解治疗相比于按需使用速效B2受体激动剂治疗轻度哮喘更有效。此外，这些研究表明，按需使用本品被视为适合接受吸入皮质激素治疗的轻度哮喘患者的替代治疗选择。在一项单独的临床研究项目中，5项双盲临床研究共纳入12076例哮喘患者（4447例随机接受本品抗炎缓解+维持治疗治疗B）,接受6个月或12个月治疗。受试者为

20、每日使用吸入性糖皮质激素且具有症状。与所有对照药治疗组（包括研究735中本品较高维持剂量组）相比，本品抗炎缓解+维持治疗组在通过延长至出现首起事件的时间和降低事件发生率（表1）来减少重度急性发作方面具有统计学和临床意义。与本品较高维持剂量组相比，本品抗炎缓解+维持治疗组的症状控制、肺功能和缓解药物使用情况相似，与本品相同维持剂量组或布地奈德24倍较高维持剂量组相比，所有三个参数均得到改善。表1临床研究中重度急性发作总结研究编号，年龄组治疗组,N重度急性发作b事件裁量急性发作/患者年SYGMA1（治疗Z）本品160/4.5ji按需使用组1277770.07特布他林0.4mg按需使用组127718

21、80.20d12岁布地奈德200gbd+特布他林04mg按需使用组1282890.09eSYGMA2本品160/4.5g按需使用组20842170.11（治疗AD布地奈德200Hgbd+特布他2083221012f12岁林0.4mg按需使用组6个月双盲研究本品160/4.5晔Hd十按需使用组11031250.23-研究735（治本品320/9gbd+特布他林10991730.32疗BD0.4mg按需使用组212岁沙美特罗/氟普卡松2X25/125gbd+特布他林0.4mg按需使用组11192080.38研究667（治疗B”）1280岁本品2x8W4.5god+按需使用组布地奈德2X160god

22、+特布他林0.4mg按需使用组35434214570.080.3512个月双盲研究研究734（治本品160/4.5wb1.按需使用11071940.19疔B组212岁木品160/4.5IIgbd+福莫特罗4.5g按需使用组11372960.29本品160/4.5gbd+特布他林0.4mg按需施用组11383770.37本品80/4.5g1.x1.+按需使用组本品80/4.5gbd+特布他林0.4mg按需使用组9221600.19研究673（治疗B“）480岁9063300.40布地奈第320gbd+特布他林0.4mg按需使用组9252940.35本品80/4.5god+按需使用组118I1.0

23、.10411岁本品80/4.5god+特布他林0.4mg按需使用组117520.46布地奈镌320god+特布他林0.4mg按需使用组106320.33研究668（治疗丁）1280岁本品2X160/4.5god+按需使用组布地奈德2x1.60gbd+特布他林0.4mg按需使用组9479431973490.230.42* 本品抗炎缓解治疗。* *本品抗炎缓解+维持治疗。* *急性发作发生率的降低具有统计学意义（P值001）（两种比较结果如适用）。a所有剂量均以递送剂量计。布地奈德160g和320g（递送剂量）分别相当于普米克200g和400g（定量剂量）。b定义为因哮喘而接受住院/急诊室治疗或口

24、服激素治疗（对于儿童，还包括接受吸入激素增加剂量或其他哮喘治疗）。C研究735、667、734和673的数据标准化为12个月。d本品按需使用组与特布他林按需使用组相比，急性发作发生率的降低具有统计学意义（P值0001）。eSYGMA1.中，比较本品按需使用组与布地奈德200Hgbd+特布他林0.4mg按霜使用组时，急性发作发生率的降低不具有统计学意义的差异（P值0.279）fSYGMA2研究中，在降低重度急性发作发生率方面，本品按需使用组非劣效于布地奈德200gbd+特布他林0.4mg按需使用组。发生率比值（RR）的95%C1.上限（1.16）低于预先规定的非劣效性限值（1.20）g包括已单独

25、报告的接受半剂维持剂量的411岁儿童。对SYGMA1.研究中至首次重度急性发作时间的分析显示，与本品按需使用组（本品抗炎缓解治疗-治疗A）相比，速效B2受体激动剂按需使用组在1年治疗阶段内出现重度急性发作的可能性较高（见图Ia）,具有统计学意义，风险降低56%（HR0.44,95%C1.：033058,p值0.001）。本品抗炎缓解治疗（治疗A）组与维持剂量的布地奈德（20OUg/吸，每日2次）联合按需使用速效B2受体激动剂组之间出现重度急性发作的概率无差异（见图Ia和Ib）。图IaSYGMA1.研究中至首次重度哮喘急性发作时间0.10QgS图IbSYGMA2研究中至首次重度哮喘急性发作时间M

26、dSesp1.AJOqeqod0.15-OjOO-IIV1.I1.VIVI0481217202428343640444852TinefromfrstdoseofIP（WeekS）在研究735中，与其他治疗组相比，本品缓解+维持治疗（治疗B）可显著延长至首次急性发作的时间（见图2a）。与两倍的本品维持剂量联合特布他林作为缓解药物组相比，急性发作发生率降低28%.所有治疗组之间肺功能、症状控制和缓解药物使用情况均相似。图2a研究735中至首次重度哮喘急性发作时间SU.2一。2uoOEM-SOeesM)WeSymbcortSymbirta.n.ASymbicortterbutaknean.Sa1.m

27、etero1./f1.uticasoneterbuta1.inea.n.O20406080100120140160Doyssincerondomsotio图2b研究734中至首次重度哮喘急性发作时间25UqoqJ3uox30Eq00J03ssc.eod60120180240300Doyssincerdomisotion360a.n.=按需在研究734中，与使用福莫特罗或特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品相比，木品抗炎缓解+维持治疗（治疗B）可延长至首次急性发作的时间（见图2b）。急性发作发生率分别降低33%和48%。与两种对照药治疗组相比，症状治疗和缓解药物使用次数减少，肺功能改善。在研

28、究673、668和667中，与使用特布他林作为缓解药物的相同维持剂量的本品组相比,以及与联合使用24倍较高维持剂量的布地奈德+特布他林作为缓解药物的治疗组相比,本品抗炎缓解+维持治疗（治疗B）组可延长至首次急性发作的时间。3项研究中，急性发作发生率降低4576%。与所有其他治疗组相比，症状治疗和缓解药物使用次数减少，肺功能改善。对于儿童患者（研究673中，8例随机接受木品抗炎缓解+维持治疗），急性发作发生率下降7079%。在5项长期研究中，接受本品抗炎缓解+维持治疗（治疗B）的患者（成人和青少年）可接受12吸/天（维持和按需治疗）进行治疗，无需重新评估。平均而言，57%的治疗日未使用缓解吸入剂

29、，87%的治疗日使用02次缓解吸入剂。研究期间未出现耐受性体征。在另两个试验中，对于因严重的哮喘症状而寻求医疗的患者，本品能快速有效的缓解支气管收缩，效果与沙丁胺醇和福莫特罗相似。本品维持治疗临床疗效成人临床试验表明，布地奈德中加入福莫特罗，可改善哮喘症状和肺功能，减少病情加重。在两项为期12周的研究中，本品对肺功能的作用与布地奈德和福莫特罗分别使用的效果等效，但优于单独使用布地奈德。所有的治疗组都按需使用短效B2-肾上腺素受体激动剂。抗哮喘作用并不随使用时间的延长而减弱。2.慢阻肺在两项为期12个月的研究中，对患有中度至重度慢阻肺患者的肺功能和急性加重（定义为口服激素和/或抗生素和/或住院治

30、疗的过程）进行了评价。两项研究的入组标准均为使用支气管扩张剂前FEVk50%预计正常值。本研究中，入组时使用支气管扩张剂后中位FEV1.为42%预计正常值。患者在服用本品后（如上定义）每年平均的急性加重数量较单独服用福莫特罗或者安慰剂的显著减少（平均发生率为1.4次/患者/年，而安慰剂/福莫特罗组为1.81.9次/患者/年）。在12个月中，每个患者口服皮质激素的平均天数在本品组有轻度的减低（78天/患者/年,而安慰剂和福莫特罗组分别为1112天/患者/年和912天/患者/年）。对于肺功能参数的改变而言，例如FEV1.,本品的作用效果并不比单独使用福莫特罗强。【药理毒理】药理作用本品是由布地奈德

31、、福莫特罗组成的复方制剂。布地奈德是一种糖皮质激素，具有抗炎作用，可减轻哮喘和CoPD症状，减少急性加重。糖皮质激素抗炎作用的详细机制目前尚不清楚。福莫特罗是一种选择性B2肾上腺素受体激动剂，具有舒张支气管平滑肌，缓解支气管痉挛的作用。毒理研究重复给药毒性：在大鼠和犬进行了布地奈德和福莫特罗含乳糖的干微粉化粉末混合物（布地奈德/福莫特罗/乳糖）及加压定量雾化吸入器（pMDI）制剂（福莫特罗/布地奈德/聚乙烯毗咯烷酮K25/聚乙二醇IOoo/氢氟烷燃-227）为期3个月的吸入毒性试验，所观察到的效应为预期的糖皮质激素/82受体激动剂作用与单药相似：大鼠试验中可以观察到体重增加下降，白细胞、嗜酸性

32、粒细胞和淋巴细胞数减少，以及淋巴组织萎缩等，上述作用均为糖皮质激素的作用，在混合药物试验中未见明显的与福莫特罗相关的作用。犬试验中可以观察到糖皮质激素和B2受体激动剂作用：体重增加减少、促肾上腺皮质激素介导的皮质醇释放抑制以及胸腺和肾上腺皮质（束状带）萎缩;与福莫特罗治疗相关的轻到中度窦性心动过速。生殖毒性：妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第616天）吸入给予PMD1.制剂，212/0.66Ugkg天（按Ugm2计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）剂量下，可见胎仔脐疝。在80/4.4Ugkg天（按AUC计算，分别相当于布地奈德/福莫特罗人每天最大推荐吸入剂量的5倍和3倍）剂量下可见胎仔体重降低。在25

33、014ugkg天（按Ugm2计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）剂量下，未见胚胎-胎仔毒性。布地奈德遗传毒性：布地奈德AmeS试验、体外小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、黑腹果蝇隐性致死试验、大鼠肝细胞程序外DNA合成试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：大鼠皮下注射给予布地奈德剂量80ugkg（按Ugm2计算，约相当于人每天最大推荐吸入剂量），布地奈德对大鼠生育力无影响。但皮下给予剂量22OUgkg（按Ugm2计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时，布地奈德可导致母体产前生存能力和胎鼠在出生时和哺乳期内的生存能力下降，伴随母体体重增加下降。5ug/kg剂量（按ugn计算，低于人每天最

34、大推荐吸入剂量）时，未见上述作用。妊娠兔于器官形成期（妊娠第6-18天）皮下注射给予布地奈德25ugkg大（按Hgm2计算，低于人每天最大推荐吸入剂量），可见胎仔丢失、胎仔体重降低和骨骼畸形。妊娠大鼠于器官形成期（妊娠第6-15天）皮下注射给予布地奈德500gkg天（按gm2计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的8倍），可见相似的胚胎胎仔毒性。妊娠大鼠吸入给予布地奈德剂量达250ugkg天（按gm2计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的4倍）时，未见致畸或胚胎毒性。大鼠于妊娠第15天至产后21天皮下注射给予布地奈德220Ugkg天（按Ug/m?计算，低于人每天最大推荐吸入剂量）时,可见子代存活率、存活

35、子代出生时和哺乳期平均体重下降，伴随母体毒性。致癌性：SD大鼠一项为期2年的研究中，经口给予布地奈德剂量为50gkg（按Ugm2计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量），布地奈德可引起雄性大鼠的神经胶质瘤发生率显著升高，具有统计学意义。雄性大鼠和雌性大鼠分别给予剂量达25和50Ug/kg（按Ugm2计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，未见致痛性。在FiSher大鼠和SD大鼠进行的两项为期为2年的附加研究中，经口给予布地奈德剂量为50Hg/kg（按Ugm2计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时未引起神经胶质瘤。雄性SD大鼠经口给予布地奈德50ugkg（按Ugm2计算，约相

36、当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量）时，肝细胞肿瘤的发生率显著上升，具有统计学意义。在上述两项研究中，同时给予的对照皮质激素（泼尼松龙和曲安奈德）可见类似结果。在一项为期91周的小鼠研究中，经口给予剂量达200ugkg（按Ugm2计算，约相当于成人儿童每天最大推荐吸入剂量的2倍），未见给药相关的致癌性。福莫特罗遗传毒性：福莫特罗AmeS试验、小鼠淋巴瘤试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：雄性大鼠经口给予福莫特罗15mgkg（按AUC计算，约为人每天最大推荐吸入剂量2200倍），可见生育力和/或生殖行为下降。在3mgkg（按Ugm2计算，约为人每天最大推荐吸入剂量1600倍）剂量下，未见上述作用。在另一项单独研究中，雄性大鼠经口给予福莫特罗15mgkg（按gm2计算，约为人每天最大推荐吸入剂量8000倍），可见睾丸小管菱缩、精子碎片以及附睾精液减少症。雌性大鼠给予福莫特罗，15mgkg（按AUC计算，约为人每天最大推荐吸入剂量I1.OO倍）剂量下，未见对生育力有明显影响。大鼠经口给予福莫特罗，23mgkg（按mg计算，约为人每天最大推荐吸入剂量的1600倍）剂量下，可见胎仔脐疝、胎仔和子代死亡。15mgkg