内分泌科巨人症和肢端肥大症诊疗规范2023版.docx

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1、巨人症和肢端肥大症诊疗规范2023版巨人症(gigantism)和肢端肥大症(acromega1.y)是垂体持续分泌过多生长激素，导致软组织、骨骼及内脏的增生肥大、代谢紊乱等的综合征。95%以上由垂体生长激素腺瘤导致。临床上表现为嘴唇增厚、鼻翼增大、手脚增粗、头痛等。在青春期前发病者，因骨醵未闭合，表现为巨人症；而成人发病者表现为肢端肥大症。垂体生长激素腺瘤占全部垂体瘤的10%左右，发病无明显性别差异。文献报道肢端肥大症患病率为28/100万134/100万，发病年龄以31-50岁多见。导致肢端肥大症和巨人症的罕见病因包括下丘脑或异位GHRH过度分泌、异位垂体腺瘤、分泌生长激素的其他肿瘤、纤维

2、性骨营养不良综合征(MCCUne-A1.bright综合征)及多发性内分泌腺瘤病1型。在混合性垂体瘤中，GH与PR1.的混合瘤最常见。【病因与病理】垂体生长激素细胞腺瘤属于良性肿瘤，腺癌罕见。95%的垂体生长激素腺瘤属于散发。近年发现，在约40%的生长激素腺瘤中，存在GNAS/基因的体细胞突变，该基因编码兴奋性三磷酸鸟昔(GTP)结合蛋白。亚单位(Gsa),使GH的合成和分泌增加。该基因突变也见于MCCIme-A1.bright综合征，患者也会出现GH分泌过多的表现。约30%的家族性肢端肥大症与A/P基因的生殖系突变有关，在散发的肢端肥大症中，AfP基因突变的比例为5%10%。低龄儿童发病的X

3、连锁的肢端巨人症(X-Iinkedacrogigantism,X1.AG)极罕见，与GRP101基因的微重复有关。根据病理可将生长激素瘤分为四种类型：致密颗粒型GH腺瘤、稀疏颗粒型GH腺瘤、GH细胞与PR1.细胞混合型腺瘤及巨生长激素细胞型腺瘤。致密颗粒型GH腺瘤起病隐匿，发病年龄晚，肿瘤体积小并生长缓慢，对生长抑素类似物的反应好；稀疏颗粒型GH腺瘤多年轻时发病，细胞增殖活跃，肿瘤体积大并易侵袭，分泌GH旺盛，对生长抑素类似物不敏感，易复发,预后较差。GH细胞与PR1.细胞混合型腺瘤临床同时分泌GH与PR1.GH细胞呈致密颗粒型,而PR1.细胞呈稀疏颗粒型。巨生长激素细胞型腺瘤的特点是GH与P

4、R1.同时存在于一个细胞的同一颗粒内，常见于巨人症，除生长激素显著升高外伴有轻微升高的PR1.。在持续高GH和IGF-I的作用下，多个脏器体积增大，包括甲状腺、心、肝、肺、肾、脾等，肠壁肥厚，淋巴组织增生。骨骼系统病变常颇明显，有下列特征：巨人症的长骨塔长，肢端肥大症的长骨骨醵部加宽，外生骨疣。肢端肥大症患者颅骨增厚，以板障为著，额骨厚，枕骨粗隆增粗突出，下颌骨向前下伸长，指（趾）端增粗而肥大。脊柱骨软骨增生，骨膜骨化，骨质常疏松，引起脊柱骨楔状畸形，腰椎前凸与胸椎后凸而发生佝偻。【病理生理】持续高生长激素与肝脏上的生长激素受体（growthhormonereceptor,GHR）结合，促进胰

5、岛素样生长因子-I（IGF-I）合成，因此巨人症和肢端肥大症患者血浆中GH和IGF-I水平都显著高于正常同龄人。GH作为影响代谢的重要激素，对脂肪、葡萄糖和蛋白质代谢都有诸多影响。GH促进脂肪动员分解和脂肪酸氧化，促进1.D1.的清除；肢端肥大症患者甘油三酯升高，其他血脂谱的变化报道不一。GH可直接或通过拮抗胰岛素的作用而影响葡萄糖的代谢，包括抑制葡萄糖的氯化和利用、促进肝脏葡萄糖的合成，因此肢端肥大症患者易合并高血糖。GH促进氨基酸的摄取和蛋白质的合成代谢，减少蛋白质的氧化分解。部分肢端肥大症患者可合并高催乳素血症，以及肿瘤的占位效应导致性腺轴、甲状腺轴、肾上腺轴功能低下，患者可有相应的临床

6、表现。【临床表现】（一）巨人症单纯的巨人症较少见，由垂体GH腺瘤或增生导致。发病多在青少年期，可早至初生幼婴，表现为过度的生长发育，全身成比例地异常高大。当青少年身高超过所处年龄平均身高的3个标准差时，应进行筛选。患者躯干、内脏生长过速，肌肉发达，部分伴有性器官早发育。少数患者出现糖耐量受损，甚至发展为糖尿病。巨人症患者如果没有及时诊治，后期可出现乏力、萎靡，反应迟钝，肌肉松弛，骨质疏松等。未治患者平均寿命约20余岁。（一）肢端肥大症起病多数隐匿，病程长。从发病到确诊往往滞后56年。临床表现可分为两组，一组由肿瘤局部的占位效应导致，另一组与长期高GH和IGF-I有关。1 .肿瘤占位相关表现头痛

7、是肢端肥大症患者常见的就诊原因，以前额部及双侧颛部为主。其原因复杂，多数在药物或手术治疗后缓解。视力下降、视野缺损是肢端肥大症患者另一常见就诊原因，复旦大学附属华山医院634例肢端肥大症分析发现，30%患者就诊时有视力下降，与肿瘤压迫视交叉有关。大腺瘤可压迫正常垂体，导致腺垂体功能低下。因垂体周围组织受压引起的症群少见，包括下丘脑综合征、海绵窦综合征、脑脊液鼻漏等。2 .面容与软组织、骨骼改变多数患者有手脚变大、手指增粗、足部肥厚，患者常诉鞋帽、手套变小，常年佩戴的戒指无法脱下。由于软组织增生，头皮及面部皮肤粗厚，额部多皱褶，皮肤油腻多汗。嘴唇增厚，鼻翼增宽，舌大而厚，音调低沉。因头部骨骼变化

8、,有脸部增长、增宽，下颌增大，眼眶上皤、前额骨、额骨及额骨弓均增大、突出，牙齿稀疏，有时下切牙处于上切牙前，容貌变丑陋（图18-3-6-1）椎骨易因骨质疏松发生压缩性骨折，导致背部佝偻后凸、腰部前凸的畸形，患者常诉腰背部疼痛。约30%患者因软组织肿胀，压迫正中神经，引起腕管综合征。3 .心血管系统心血管系统疾病是肢端肥大症患者的首位死因，可有高血压、心脏肥大、左心室功能不全、心力衰竭、冠状动脉硬化性心脏病、心律不齐等。复旦大学附属华山医院的数据显示，肢端肥大症患者中合并高血压的比例高达38%,多数在生化缓解后好转。病程较短的患者中即可出现心室肥厚，而心力衰蝎见于病程较长的患者。4 .内分泌与代

9、谢系统糖代谢异常是肢端肥大症常见的图18-3-6-1肢端肥大症面容合并症，部分患者因糖尿病就诊而发现肢端肥大症。复旦大学附属华山医院的数据显示约30%的患者合并糖尿病，另有约30%的患者合并糖尿病前期。血甘油三酯、游离脂肪酸常较高。血磷于活动期偏高，大多为1.451.78mmo1.1.,与生长激素加强肾小管对磷的重吸收有关。甲状腺呈弥漫性或结节性增大，但甲状腺功能大多正常。基础代谢率可增高达20%40%,可能与高生长激素促进代谢有关。5 .呼吸系统多数患者合并程度不等的睡眠呼吸暂停综合征，患者白天嗜睡、头晕，夜间打鼾明显。6 .生殖系统肿瘤的占位效应导致性腺轴受损，另约30%同时伴有催乳素升高

10、，可导致女性月经紊乱或者闭经、溢乳，男性则出现性欲减退、勃起功能障碍，少数男性也可有溢乳。7 .其他肝、脾、肾等内脏体积增大，肠道息肉、肠癌发生率增加。增强磁共振示垂体瘤(图18-3-6-2).X线检查示颅骨蝶鞍扩大及指端丛毛状等病变(图18-3-6-3)。图18-3-&3肢端肥大症两手X线像指端骨及软组织增生，指骨有骨质疏松。【诊断与鉴别诊断】(-)诊断根据典型的外貌，随机GH水平2.5xg1.或口服葡萄糖抑制试验GH谷值1.Oxg1.,血清IGF-I升高，影像学检查发现垂体占位，诊断本病并不困难。1 .典型面貌、肢端肥大等全身征象。2 .内分泌检查(1)血GH测定：明显升高，随机GH2.5

11、%由于GH呈脉冲式分泌，波动范围大，单次血GH测定的诊断价值有限。24小时血GH谱测定能很好地反映GH分泌情况，但抽血频繁、患者难以接受，一般仅用于科研。图18-3-6-2肢端肥大症鞍区增强磁共振鞍区可见异常信号占位，1WI为等、低混杂信号,垂体柄左移，肿块向上生长压迫视交叉，向两血IGF-I测定：高于年龄和性别匹配的正常值范围。血IGF-I与疾病活动度和24小时血GH整合值有很好的相关性，并较血GH更为稳定。临床怀疑肢端肥大症或巨人症的患者应首先测定血IGF-1。血IGF-I是肢端肥大症与巨人症诊断、疾病活动度及疗效观察的重要指标。(3)血IGF结合蛋白(IGFBP)测定：主要是IGFBP3

12、,明显升高，但诊断价值有限。(4)口服葡萄糖抑制试验：目前临床最常用的诊断GH瘤的试验，流程与诊断糖尿病的OGTT相同。患者空腹过夜后口服75g葡萄糖，分别于0、30、60、90、120、180分钟抽血测定GH。目前国内指南及临床采用的GH谷值切点为IfigZ1.,高于Ifig/1.提示有GH过度分泌。国外指南中提出切点应降为O.4(xg1.oGHRH兴奋试验和TRH兴奋试验：国外资料报道仅约50%患者有反应，因缺少试剂，国内临床很少使用。(6)血GHRH测定：有助于诊断异位GHRH过度分泌导致的肢端肥大症和巨人症，准确性高。血浆GHRH水平在外周GHRH分泌肿瘤中升高，垂体瘤患者中则正常或偏

13、低，下丘脑GHRH肿瘤患者血浆GHRH水平并不升高。因此病罕见，临床极少应用。钙磷测定：高血磷、高尿钙提示疾病活动；高血钙、低血磷须除外MEN-1。(8)其他垂体激素测定：肿瘤压迫发生腺垂体功能减退时可有相应垂体激素及其靶腺激素的降低。肿瘤压迫垂体柄或自身分泌PR1.时可有PR1.升高。3 .影像学检查颅骨X线检查：肿瘤较大者可有蝶鞍扩大、鞍床被侵蚀的表现。由于CT和MR1.的普及，目前已较少使用。CT检查：垂体大腺瘤一般头颅CT平扫即可有阳性发现，微腺瘤须做冠状位薄层平扫及增强。CT对垂体微腺瘤诊断价值有限，阴性结果亦不能完全排除垂体微腺瘤。但CT对骨质破坏及钙化灶的显示优于MRI。增强MR

14、1.检查：对垂体的分辨率优于CT,有助于微腺瘤的诊断，并有助于了解垂体邻近结构受累情况或与其他病变相鉴别。生长抑素受体显像：仅用于怀疑异位GH瘤或分泌GHRH的肿瘤。(-)合并症的筛查鉴于肢端肥大症易累及多个系统和脏器，需要进行相关合并症的筛查，如糖耐量、心脏超声、肠镜、呼吸睡眠监测等。(三)鉴别诊断1.类肢端肥大症体质性或家族性，本病从幼婴时开始，有面貌改变，体形高大类似肢端肥大症，但程度较轻，蝶鞍不扩大，GH水平正常。2.手足皮肤骨膜肥厚症以手、足、颈、脸皮肤肥厚而多皱纹为特征，脸部多皮脂溢出、多汗，胫骨与模骨等远端骨膜增厚引起踝、腕关节部显著肥大症，但无内分泌代谢紊乱，血中GH水平正常。

15、蝶鞍不扩大，无颅骨等骨骼变化，可检测到15-PGDH.S1.CO2A1基因突变。【治疗】治疗目标是要降低疾病相关的致残率，使死亡率恢复到正常人群水平。即通过安全的治疗手段，减轻肿瘤造成的不良影响或消除肿瘤，GH和IGF-I恢复至正常，并避免垂体功能减退。目前公认的治愈标准为：口服葡萄糖抑制试验GH谷值1.0ig1.;IGF-I恢复到与年龄和性别相匹配的正常范围内；影像学检查肿瘤消失，无复发。目前主要治疗手段包括手术治疗、药物治疗和放射治疗。（一）手术治疗外科切除腺瘤是多数患者的首选治疗，主要包括经蝶和经额两种入路的垂体瘤切除术。微腺瘤的治愈率约90%,大腺瘤的治愈率50%60%软组织肿胀在肿瘤

16、切除后迅速得到改善。GH水平在术后1小时内即降到正常水平，IGF-I水平在34天内恢复正常。约10%的患者在手术全切后数年复发；垂体功能低下发生率达15%。术者的经验与手术疗效、并发症的发生直接相关。手术并发症包括尿崩、脑脊液鼻漏、出血、视神经损伤、脑膜炎及垂体功能减退。（一）药物治疗1.生长抑素类似物（SSA）该类药物包括奥曲肽、长效奥曲肽、兰瑞肽及帕瑞肽。作用机制为结合生长抑素受体（SSTR,以SSTR2和SSTR5为主），抑制GH的分泌和细胞增殖。其临床疗效包括抑制GH和IGF-I水平，改善头痛和肢端肥大症状、缩小瘤体等。该类药物的生化达标率为50%-60%,部分患者对该类药物不敏感，年

17、龄（20岁）、肿瘤体积大、病理稀疏颗粒类型、肿瘤SSTR2低表达及4/P基因突变是SSA不敏感的相关因素。快速奥曲肽抑制试验能有效预测药物敏感性,患者在注射100隅奥曲肽后如GH下降超过90%,提示对药物敏感。（1）奥曲肽长效制剂（OCtreotide1.AR）：作用时间较长。每次肌内注射20mg,每28天注射1次。兰瑞肽：作用时间约为14天。每次4060mg,每2周注射1次，如生化不达标，可将注射间期缩短至710天。帕瑞肽：是新一代的生长抑素类似物，有长效和短效制剂。其对SSTR1、SSTR2、SSTR3及SSTR5都有较强的结合力，因此对GH瘤的抑制作用比第一代奥曲肽更强。多数患者对生长抑

18、素类似物耐受性良好。不良反应多是短期的，且多数与生长抑素抑制胃肠活动和分泌相关。恶心、腹部不适、脂肪吸收不良、腹泻和肠胃胀气发生于1/3的患者，这些症状多在2周内缓解。奥曲肽抑制餐后胆囊的收缩，延缓胆囊的排空，高达20%的患者长期治疗后发生胆囊泥沙样回声或无症状的胆囊胆固醇结石。另有10%患者发生心动过缓。2 .GH受体拮抗剂培维索孟(PegViSomant)是GH受体拮抗剂，能阻断GH受体二聚体的形成，从而阻止GH的外周作用，使IGF-I水平降至正常。但对肿瘤体积没有减少作用，应使用IGF-I作为评估疗效指标。该药可单用于对SSA类似物抵抗或不耐受者，以及单独使用SSA不能完全缓解的患者联合

19、使用。3 .多巴胺激动剂该类药物对于GH的分泌也有一定抑制作用，常用于GH和IGF-I轻度升高的患者，剂量较大，约20%患者可达到生化缓解。漠隐亭还可改善糖代谢，美国食品药品监督管理局(FDA)批准漠隐亭速释片治疗2型糖尿病。合并糖尿病的肢端肥大症患者口服澳隐亭后糖代谢可改善。()放射治疗包括常规放射治疗、质子刀、X刀和Y刀，表18-3-6-1概括了不同方法的优缺点。放射治疗常作为辅助治疗手段。放射治疗起效慢,50%的患者需要至少8年才能使GH水平降到5p.g1.以下；18年后有90%的患者能够抑制到此水平，但是GH抑制欠佳。在放射治疗效果达到最大之前，患者可能需要数年的药物治疗。多数患者还可

20、发生下丘脑-垂体损害，在治疗后10年内发生促性腺激素，ACTH和/或TSH不足。有生育要求的患者不适合放射治疗。放射治疗的并发症主要包括脱发、脑神经麻痹、肿瘤坏死出血，垂体功能减退，偶尔可发生失明、垂体卒中和继发性肿瘤。本症患者须长期随访。手术治疗后，患者应每3个月一次接受随访直到生化水平得到控制。其后，每半年进行一次激素评估。达到治愈标准的患者，每12年进行一次MRI检查。对于未能达到治愈标准的患者或需要激素替代治疗的患者，应每半年进行一次视野检查和垂体储备功能检查，每年进行一次MRI检查，并对临床表现、内分泌代谢表现进行评估。对年龄超过50岁的患者和患有息肉病的患者应进行乳房检查和结肠镜检

21、查。表18-36-1几种不同的垂体放射治疗的比较放射优点缺点常规可用于邻治疗次数多，需2030质子单次或分配备的单位不多X刀单次或分肿瘤距视交叉必须大7刀单次，起配备的单位不多垂体生长激素瘤治疗流程见图18-3-6-4。图18-3-6-4垂体生长激素瘤治疗流程推荐阅读1. CO1.AOA,GRASSO1.FS,GIUSTINAA,eta1.Acromega1.y1.J.NatureReviewsDiseasePrimers,2019,51(I)：20.2. SH1.OMOM.PituitarymassesandtumorsMJ,SH1.OMOM,RICHARDJA,A1.1.ISONBGeta1.Wi1.1.iamstextbookofendocrino1.ogy.14thed.E1.sevier,Phi1.ade1.phia：W.B.SaundersCompany,2019：236-302.