内分泌科甲状腺功能亢进症诊疗规范2023版.docx
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1、甲状腺功能亢进症诊疗规范2023版甲状腺功能亢进症(hyperthyroidism)简称甲亢,指甲状腺呈现高功能状态,持续产生和释放过多的甲状腺激素所致的一组疾病,在概念上与甲状腺毒症(thyrotoxicosis)有区别,其共同特征为甲状腺激素分泌增加而导致的高代谢和交感神经系统的兴奋性增加的临床症候群(详见下述“格雷夫斯病”内容)。甲状腺毒症指组织暴露于过量的甲状腺激素而引起的特殊的代谢变化和组织功能的病理生理改变;甲亢则指甲状腺组织产生和释放甲状腺激素过多。甲状腺毒症涵盖更广,除了包括甲亢外,还包括各种甲状腺炎导致的甲状腺激素释放过多、摄入过量的外源性甲状腺激素及甲状腺外组织产生甲状腺激
2、素过多,但甲状腺功能并无亢进。甲状腺摄碘率有助于鉴别甲亢和其他原因导致的甲状腺毒症,甲亢之外的甲状腺毒症都有甲状腺摄碘率降低。甲状腺毒症可分为4类:促甲状腺素受体过度刺激、自主甲状腺激素分泌、甲状腺滤泡细胞破坏导致的甲状腺激素释放和源于甲状腺外甲状腺激素过多。在各类甲状腺毒症中,以GraVeS病最为常见,占甲状腺毒症的60%90%一、格雷夫斯病格雷夫斯病,即Graves病(GraVeSdiSease),或称为Basedow病或Parry病,是一种自身免疫性疾病。由于多数患者同时有甲状腺毒症和甲状腺弥漫性肿大,故又称毒性弥漫性甲状腺肿(toxicdiffusegoiter),可同时伴浸润性突眼和
3、浸润性皮肤病变。【病因与发病机制】本病为一自身免疫性疾病,患者的B淋巴细胞产生TSH受体抗体(TSHreceptorantibody,TRAb)与甲状腺滤泡细胞上的促甲状腺激素(TSH)受体特异性结合,其中一些抗体能模拟TSH的功能可以活化受体,刺激甲状腺的增长并产生过多的甲状腺激素。这些可以刺激甲状腺激素增多的抗体乂称为甲状腺刺激免疫球蛋白(thyroid-stimu1.atingimmunog1.obu1.ins,TSI),是TRAb的一部分。还有一些TRAb称为TSH受体阻断抗体(TSHRBAb)或甲状腺刺激阻断抗体(TSBAb),该抗体不能活化腺昔酸环化酶,阻止TSH或TSAb与TSH
4、受体的结合,使甲状腺萎缩,抑制甲状腺功能。另有一些TRAb存在于GraVeS病和桥本甲状腺炎的血清中,对受体无功能效应,称为中性TRAbo产生TRAb的机制尚未完全阐明。目前认为有易感基因(确认的包括H1.A.CT1.A4、PTPN22、CD40、I1.2RA、FCR1.3TG、TSHR等基因)人群(女性更好发),在受到一些触发因子(如碘摄入过量、病毒或耶尔辛肠菌等感染、糖皮质激素治疗的撤药或应激、分娩、精神压力、辐射和胺碘酮、Y干扰素等药物应用等)的刺激下,甲状腺细胞表面特异的H1.A类分子提呈TSH受体片段给T淋巴细胞,使B淋巴细胞在免疫耐受缺陷时形成TRAbo【病理学】(-)甲状腺弥漫性
5、肿大,血管丰富、扩张,腺滤泡上皮细胞增生,呈柱状,滤泡细胞壁皱褶增加呈乳头状突起伸向滤泡腔,高尔基器肥大,附近有许多囊泡,内质网增大增粗,核糖体丰富,线粒体数目增多。甲状腺组织中有弥漫性淋巴细胞浸润,甚至出现淋巴组织生发中心。(-)眼球后组织增生,常有脂肪浸润、眼外肌水肿增粗,肌纤维变性,纤维组织增多,黏多糖沉积与透明质酸增多沉积,淋巴细胞及浆细胞浸润。(三)皮肤黏液性水肿病变,皮肤光镜下可见黏蛋白样透明质酸沉积,伴多数带有颗粒的肥大细胞、吞噬细胞和成纤维细胞浸润;电镜下见大量微管形成伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖(acidg1.ucosamineg1.ycan)沉积。(四)其他骨骼肌、心肌可有类似上
6、述眼肌的改变,但较轻。久病者肝内可有脂肪浸润、灶状或弥漫性坏死、萎缩,门静脉周围纤维化,致肝硬化。可有骨质疏松。颈部、支气管及纵隔淋巴结增大较常见,尚有脾脏肿大等。【临床表现】本病多见于女性,男女之比为1:(4-6),各年龄组均可发病,以2040岁最多见。多起病缓慢。患者有甲状腺毒症的症状和体征,同时又有其独特的临床表现。在表现典型时,甲状腺毒症、弥漫性甲状腺肿和浸润性突眼三方面的表现均较明显,偶伴有浸润性皮肤病变。如病情较轻可与神经症相混淆。有的患者可以某种(些)特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。(-)甲状腺毒症1 .神经系统患者易激动、伸舌和两手向前平
7、举时可见细震颤、多言多动、失眠紧张、思想不集中、焦虑烦躁、多猜疑等,有时出现幻觉,严重者躁狂、妄想,精神分裂,但也有寡言、抑郁不欢者。腱反射活跃,反射时间缩短。2 .高代谢综合征患者怕热多汗,皮肤、手掌、面、颈、腋下皮肤红润多汗。常有低热,发生危象时可出现高热,患者常有心动过速、心悸、胃纳明显亢进,但体重下降,疲乏无力。3 .心血管系统可有心悸、气促,稍事活动即可明显加剧。重症者常有心律不齐、心脏扩大、心力衰竭等严重表现。心动过速:常系窦性,一般心率100720次min,静息或睡眠时心率仍快,为本病特征之一,是诊断和疗效观察的一个重要参数。心律失常:以房性心律失常尤其是房性期前收缩为最常见,阵
8、发性或持久性心房颤动和扑动及房室传导阻滞等也可发生。心音和杂音:心搏出量增加,心尖区第一音亢进,可闻及收缩期杂音,偶可闻及舒张期杂音。(4)心脏肥大和充血性心力衰竭:多见于长年患病的老年重病者,特别是原有基础心脏疾病者。(5)收缩期动脉高血压:由于本病心搏出量和每分钟输出量增加,舒张压稍低或正常,脉压增大。4 .消化系统食欲亢进,体重却明显下降,两者伴随常提示本病或同时有糖尿病的可能。过多甲状腺素可兴奋肠蠕动以致大便次数增多,有时因脂肪吸收不良而类似脂肪痢。甲状腺毒症时肝耗氧量增加而血供没有成比例增加导致内脏缺血,致肝大和和肝酶增高等。5 .血液和造血系统周围血液中白细胞总数偏低,淋巴细胞及单
9、核细胞增多,血小板生存期也较短,有时可出现紫瘢。红细胞数正常但红细胞生成率增加,由于消耗增加,营养不良和铁的利用障碍,部分患者同时合并抗壁细胞抗体和内因子抗体,可引起贫血。6 .运动系统主要表现为肌肉软弱无力,近端肌肉萎缩明显,可表现为“甲亢性肌病”。长期的甲状腺毒症还会引起骨密度降低。7 .生殖系统女性患者常有月经减少、周期延长,甚至闭经,但部分患者仍能妊娠、生育。男性多有阳痿,偶见乳房发育。由于性激素结合球蛋白(SHBG)水平增高,血浆的总睾酮、双氢睾酮和雌二醇水平有所增高。&内分泌系统甲状腺激素过多除可影响性腺功能外,肾上腺皮质功能于本病早期常较活跃,而在重症(特别是危象)患者中,其功能
10、可呈相对减退,甚或不全;垂体分泌ACTH增多,血浆皮质醇的浓度正常,但其清除率增加,说明其运转和利用增快。(一)甲状腺肿呈弥漫性对称性肿大、质软,吞咽时上下移动。少数患者的甲状腺肿大不对称或肿大不明显。由于甲状腺的血流量增多,故在上下叶外侧可闻及血管杂音和触及震颤,尤以甲状腺上极较明显。甲状腺弥漫对称性肿大伴杂音和震颤为本病一种特殊体征,在诊断上有重要意义,但应注意与静脉音和颈动脉杂音相区别。(三)甲状腺外表现甲状腺毒症时可有眼征,主要有以下几种:眼裂增宽(DarymP1.e征),少瞬和凝视(SteUWag征);眼球内侧聚合不能或欠佳(MObiUS征);眼向下看时,上眼睑挛缩,在眼下视时而不能
11、跟随眼球下落(VonGraefe征);眼上视时,额部皮肤不能皱起(Joffroy征)。Graves病的浸润性突眼又称“内分泌性突眼”“眼肌麻痹性突眼症”或“恶性突眼”,病情较甲状腺毒症眼征严重。偶可见于甲状腺功能正常患者中,主要由眼外肌和球后组织体积增力口、淋巴细胞浸润和水肿所致。小部分患者有典型对称性黏液性水肿,与皮肤的自身免疫性损害有关。多见于小腿胫前下段,有时也可见于足背和膝部、面部、上肢,胸部甚而头部。初起时呈暗紫红色皮损。皮肤粗厚,以后呈片状或结节状叠起,最后呈树皮状,可伴继发感染和色素沉着。少数患者尚可见到指端软组织肿胀,呈杵状,掌指骨骨膜下新骨形成,以及指或趾甲的邻近游离边缘部分
12、和甲床分离现象,称为指端粗厚(acropachy)。皮肤多汗,毛细血管扩张,有类似肝掌的体征。还有毛发纤细,脱落增加。还有特征性地出现第4、5指甲的剥离,称为Pk1.mmer甲,不常见。【诊断与鉴别诊断】(T诊断典型病例的诊断一般并不困难。轻症患者或年老和儿童病例的临床表现常不典型,常须通过实验室检查来明确诊断(见数字资源18-6-4-1)。1 .高代谢症群交感神经系统兴奋性增高,特征性眼征与特征性甲状腺肿大具有诊断价值。2.甲状腺功能试验表现不典型的疑似患者,可按下列次序选做各种检测,以助诊断。甲状腺激素水平:患者血清中血清总甲状腺素(TTJ、总三碘甲腺原氨酸(盯3)、游离THE)和游离T3
13、(兀)均增高,兀、%增高比理和TT*增高更为明显。妊娠时因甲状腺素结合球蛋白(TBG)增高,应检查FT3JT4评价甲状腺功能。在伴有严重疾病时,兀向T3转化受损,FT3正常而FTV增高(耳型甲状腺毒症)。碘缺乏时可出现几水平正常而TS水平单独增高(T3型甲状腺毒症)o血清反T3(rT3)的测定:甲亢时明显增高,诊断敏感性高。血清超敏促甲状腺激素(S-TSH):TSH水平低于正常。(4)甲状腺摄I率:本病近距离法常3小时大于25%,或24小时大于45%。如峰值前移为3小时,测定值不仅高于正常,也高于24小时值,更符合本病,但增高不显著或无高峰前移则宜做T3抑制试验,以区别单纯性甲状腺肿。(5)T
14、3抑制试验:试验前用三碘甲腺原氨酸片20人8每8小时1次,1周后,测甲状腺的摄率。正常及单纯甲状腺肿时第二次摄率明显下降50%以上。本病患者TSH对甲状腺的刺激已为TSAb所取代,且不受T3和T4所抑制,故在服用T3后第二次摄率不被抑制或下降率小于50%。此法对老年有冠心病者不宜采用,以免引起心律不齐或心绞痛。(6)促甲状腺激素释放激素(TRH)兴奋试验:正常者滴注TRH后血清TSH水平增高。如TSH降低,且不受TRH兴奋,提示甲亢。甲状腺刺激球蛋白(TSI):又称为促甲状腺素受体抗体(TSHRAb或TRAb),本病患者阳性率80%90%,经治疗病情缓解后其血清水平明显下降或转正常,有助于疗效
15、随访和判断停药后复发可能,选择停药时间。(8)抗甲状腺球蛋白抗体(TGAb)和抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb):在本病中TGAb和TPoAb均可阳性,是自身免疫性甲状腺疾病的标志。(9)超声检查:采用彩色多普勒超声检查,可见患者甲状腺腺体呈弥漫性或局灶性回声减低,在回声减低处,血流信号明显增加,CDF1.呈“火海征”。甲状腺上动脉和腺体内动脉流速明显加快、阻力减低。对于有超过3个月的甲状腺毒症的临床表现,可闻及血管杂音的甲状腺对称性增大、新发或新近加重的突眼合并中到重度甲状腺功能亢进症的患者,可确定GraVeS病。临床表现为甲状腺毒症而诊断为GraVeS病依据不足时应进行放射碘摄取检查,出
16、现甲状腺结节时应行甲状腺扫描。如患者有放射碘检查的禁忌如妊娠或哺乳时,应做甲状腺超声检查。(一)鉴别诊断须与下列疾病作出鉴别:单纯性甲状腺肿,除甲状腺肿大外,并无上述症状和体征。虽然有时摄妙1率增高,Ts抑制试验大多显示可抑制性。血清T3,口3均正常。神经症。自主性高功能性甲状腺结节,扫描时放射性集中于结节处,而结节外放射性降低。其他,如结核病和风湿病常有低热、多汗、心动过速等;以腹泻为主要表现者常被误诊为慢性结肠炎;老年甲亢的表现多不典型,常有淡漠、厌食、明显消瘦,容易被误诊为癌症。单侧浸润性突眼症即使伴有甲状腺毒症,仍需与眶内和颅底肿瘤相鉴别,如眶内肿瘤、颈动脉-海绵窦痿、海绵窦血栓形成、
17、眶内浸润性病变和眶内肿瘤等。甲亢伴有肌病者,需与家族性周期性麻痹和重症肌无力鉴别。【治疗】目前尚无有效的针对病因和发病机制的根治方案,对症治疗主要是控制高代谢症状,促进器官特异性自身免疫的消退。常用的治疗方法有三种:抗甲状腺药物、放射性核素碘和手术治疗。对治疗方法的选择取决于患病的不同时期和严重程度、患者所处的特殊时期和医师的经验。医师应该对患者进行全面评估,提出治疗建议供患者选择。甲亢的治疗需要一个比较长的随访过程,因此在疾病的初次就诊及以后的随访中要求建立良好的医患关系,这样有助于解除患者精神紧张等对本病的不利因素,并在以后的治疗中保持良好的依从性。在治疗的初期,应注意休息和营养物质的补充
18、。下面对甲亢的各种治疗方法进行分述。(一)药物治疗I-抗甲状腺药物(antithyroiddrugs,ATD)治疗对于症状严重的患者,首先应该应用抗甲状腺药物抑制甲状腺激素的合成和释放,缓解症状。常用的抗甲状腺药物有丙硫氧pr。-Py1.thiouraci1.,PTU)、甲疏咪哩(methimazo1.e,tapazo1.,他巴睦)和卡比马哩(CarbimaZo1.e,甲亢平)。抗甲状腺药物的主要作用是抑制甲状腺的过氧化物酶,抑制碘有机化和碘-酪氨酸偶联,从而抑制甲状腺激素的合成。两类药物对甲亢患者有一定的自身免疫抑制作用,包括降低甲状腺滤泡细胞H1.An类抗原的表达,并且可以减少其前列腺素和
19、细胞因子与氧自由基的释放继而减轻自身免疫反应;还对激活的TS细胞有短暂的升高作用。但也有人认为这种轻度的自身免疫抑制作用主要是由于甲状腺激素合成减少而产生的。丙硫氧嚅呢还有抑制周围组织1型脱碘酶(D1)、抑制T4转为T3的作用,在体内可以使T3下降10%20%.由于有丙硫氧喘睫的肝细胞损害的原因致肝移植的报道,除了在妊娠前3个月、甲状腺危象、对甲疏咪哩治疗反应小且拒绝行放射碘或手术治疗的患者应考虑使用丙硫氧哪睫外,其不作为一线用药。甲疏咪腔的作用较丙硫氧曙喘强10倍并可以长时间存在于甲状腺中,前者可以单次给药,后者宜分次间隔给药,但是这两个药物都高度地聚集在甲状腺部位。甲疏咪哩有致胎儿畸形的作
20、用,妊娠前3个月不应使用。适应证及禁忌证抗甲状腺药物适用于:预期药物治疗缓解可能比较大的患者,如病情较轻的女性、甲状腺体积较小、TRAb低滴度者;老年患者有合并症时手术风险较大或预期寿命较短者;既往颈部手术或外照射者;无法行手术治疗者;中到重度活动性眼病;手术前准备或放射性治疗前后的辅助治疗。抗甲状腺药物禁忌证为对抗甲状腺药物有严重毒副作用的患者。(2) 剂量和疗程:常用甲疏咪腔则为3040mg,可以单次或分23次服用;丙硫氧喀喘的初始剂量为每日300400mg,常分3次使用。某些特别严重、疗效较差、甲状腺增大明显的患者,可以增加剂量。由于抗甲状腺药物主要是抑制甲状腺激素的合成而不是抑制其释放
21、,因此只有在甲状腺储存的激素消耗完以后才能见到明显的临床效果。一般在服药23周后患者的心悸、烦躁、乏力等症状可以有所缓解,4-6周后代谢状态可以恢复正常,此为用药的“初始阶段”。不规则的服药、服用碘剂或进食含碘较多的食物、精神压力或感染等因素会影响治疗效果,应及时纠正。当患者症状缓解、耳和T3尤其是S-TSH接近正常时,可以根据病情逐渐减少药物用量(减量阶段)。在减量过程中,每24周随访1次,每次减少甲蔬咪睦5mg或者丙硫氯喀陀50mg,不宜减量过快。每次随访时要监测患者的代谢状况及检测S-TSH和T3,水平,尽量维持甲状腺功能的正常和稳定。剂量的递减应根据症状体征及实验室检查的结果及时作出相
22、应的调整,需23个月。如果减量后症状和T3,T4有所反跳,则需要重新增加剂量并维持一段时间。很多患者只需要治疗剂量的1/3或更少就能维持正常的甲状腺功能。也可以在使用抗甲状腺药物的同时使用甲状腺素(1.-Ihyroxine)来维持正常的甲状腺功能(维持阶段),抗甲状腺药物的治疗疗程一般为1218个月,儿童建议治疗2436个月,个别患者需要延长维持治疗疗程。(3) 药物不良反应1)粒细胞减少:这是最主要的毒性反应,甲疏咪哩较丙硫氧脸呢更多见,尤其在治疗剂量较大时。见于O.2%0.4%的用药者。由于GraVeS病本身也常合并白细胞减少,因此在治疗开始前应该进行白细胞及白细胞分类的仔细检测,根据白细
23、胞的随访情况加以分析判断。国内的指南并不推荐常规的白细胞检测,在我们的临床治疗过程中,经常有患者监测到白细胞减少而提前终止药物治疗,后来发生粒细胞缺乏的情况,因此临床上还是有人进行常规的白细胞检测,特别在治疗初期O如果在用药后白细胞出现逐步下降的趋势,一般在V3OX1.O,1.应考虑停用抗甲状腺药物。但是白细胞降低在治冷的任何时候都可以出现,再三告知每位患者有关药物反应的表现更为重要。粒细胞减少的发生常常很突然,可以在用药后的12天内就发生。一旦有发热与咽喉疼痛等症状出现,必须立即停药就医,并做粒细胞检测。一旦发生粒细胞缺乏症,应立即停用抗甲状腺药物,同时应用广谱的抗生素,粒细胞集落刺激因子有
24、助于白细胞的恢复。由于两类药物之间有交叉反应,出现粒细胞减少后不要换用另一种药物治疗。进一步治疗应选择其他治疗方法,如放射性治疗。2)药疹:多为轻型,仅见于2%-3%的用药者,极少出现严重的剥脱性皮炎。一般的药疹可以加用抗组胺药物,或改用其他类型的抗甲状腺药物,并密切观察。药疹严重时应立即停药并积极抗过敏治疗。3)药物性肝炎:部分患者在服用抗甲状腺药物后可以出现血清肝酶升高或胆汁淤积性黄疸,丙硫氧哪睫有致肝细胞坏死需移植的报道,而甲疏咪醴引起胆汁淤积更常见。轻者可以加用保肝药物,严密观察下减量用药;也可以换用其他抗甲状腺药物。肝酶升高趋势明显或出现黄疸时即应停药,以免导致肝衰竭。用药前与用药期
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