十章缺血再灌注损伤文档资料.ppt

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1、1,概 述,研究历史几个概念,2,（一）缺血-再灌注损伤研究简介,1955年,Sewell结扎狗冠状动脉后，如突然解除结扎恢复血流，部分动物立即发生心室纤维颤动而死亡。,3,1960年，Jennings第一次提出心肌再灌注损伤的概念,在心肌缺血恢复血流后，缺血心肌的损伤反而加重,4,1968年 Ames率先报道了脑IRI1972年 Flore 肾IRI1978年 Modry 肺IRI1981年 Greenberg 肠IRI,再灌注损伤几乎可在每一种组织或器官发生,5,（二）缺血-再灌注损伤的概念,缺血-再灌注损伤（简称再灌注损伤）是指在某些情况下，组织或器官缺血一段时间恢复血液灌流后，反而出现

2、缺血性损伤进一步加重的现象，表现为组织结构破坏和器官功能障碍更加明显。,6,Concept:,Ischemia-reperfusion injury:The restoration of blood flow after transient ischemia may be associated with further reversible or irreversible cell damage,which is called ischemia-reperfusion injury or reperfusion injury.,7,（三）与再灌注损伤的有关的概念,氧反常（oxygen para

3、dox）,钙反常（calcium paradox）,pH反常（pH paradox）,8,（三）与再灌注损伤的有关的概念,氧反常（oxygen paradox）,钙反常（calcium paradox）,pH反常（pH paradox）,9,（三）与再灌注损伤的有关的概念,氧反常（oxygen paradox）,钙反常（calcium paradox）,pH反常（pH paradox）,10,一、原因,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件,全身循环障碍后恢复血供：如心跳骤停后心肺复苏,2.组织器官缺血后恢复：如器官移植,3.血管再通后：如动脉搭桥术、PTCA等,11,二、影响因素（条件）1.缺

4、血时间 2.侧支循环 3.需氧程度 4.再灌注条件 压力、温度、pH、灌流液钠或钙浓度,第一节 缺血-再灌注损伤的原因及条件,12,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,基本机制：,自由基的作用,白细胞的激活,钙超载,13,一、自由基的作用,（一）概念和分类自由基（free radical）是指外层电子轨道上含有单个不配对电子的原子、原子团和分子的总称。由氧诱发的自由基称为 氧自由基（oxygen free radical,OFR）,14,自由基的书面表达：一般在元素或分子符号后加一个点表示未配对的电子 生物体内自由基的特性：存在时间短（平均寿命1ms），化学性质极活泼，极易与其它物质反应形成新

5、的自由基，呈现明显的连锁反应。,15,自由基的类型：,氧自由基（非脂质自由基）脂质自由基其他：,16,1.氧自由基：,包括 超氧阴离子自由基（）羟自由基（OH）。,17,2.脂质自由基：,是由氧自由基与多价不饱和脂肪酸作用后生成的中间产物。包括：烷自由基(L)，烷氧自由基(LO)，烷过氧自由基(LOO)等。,18,3.其他自由基：,氯自由基（Cl）甲基自由基（CH3）一氧化氮自由基（NO）,19,活性氧（reactive oxygen species,ROS）,概念：是指由氧形成、并在分子组成上含有氧的一类化学性质非常活泼的物质总称。组成：氧自由基：如、OH 非自由基的H2O2和1O2,活性氧

6、,20,（二）自由基的代谢,自由基的产生：分子的共价键均裂即原来的分子中某一共用电子对平均分配到两个原子或原子团，形成自由基；电离辐射如：H2O H和OH分子的电子俘获机体内可通过电子俘获或者转移方式产生氧自由基。,e-O2 O.2,e-H2O22H+,e-OH.H+,e-H2O H+,氧是机体代谢反应中最终的电子接受体，O2在氧化还原反应中获得一个电子产生 是其他自由基和活性氧产生的基础。,H2O,22,Haber-Weiss反应：+H2O2O2+OH+OH-；金属离子催化的Haber-Weiss反应称作Fenton反应:Fe3+Fe2+O2，Fe2+H2O2 Fe3+OH+OH-。,23,

7、低分子自由基清除剂,酶性自由基清除剂,自由基的清除：,如VE、VA、VC、谷光甘肽等,（二）自由基的代谢,超氧化物歧化酶(SOD)过氧化氢酶(CAT)谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-Px）铜蓝蛋白,24,体内存在着自由基产生和清除两个系统，正常情况下处于动态平衡，共同维持机体氧化-抗氧化平衡。如果活性氧产生过多或清除不足时，则可导致氧化应激（oxidative stress）损伤，甚至细胞死亡。,25,（三）缺血-再灌注时氧自由基生成增多的机制,1.黄嘌呤氧化酶形成增多2.中性粒细胞聚集和激活3.线粒体功能受损 4.儿茶酚胺增加和氧化,26,1.黄嘌呤氧化酶形成增多,27,2.中性粒细胞聚集和激活

8、,中性粒细胞被激活时氧耗量显著增加（称为呼吸爆发或氧爆发，oxidative burst）。,28,3.线粒体功能受损,缺血缺氧使ATP减少,Ca2+进入线粒体增多，使线粒体功能受损;再灌注时，线粒体氧化磷酸化功能障碍，电子传递链受损，使进入的氧经单电子还原形成氧自由基增多，而经4价还原成水减少。,29,4.儿茶酚胺增加和氧化,儿茶酚胺氧化可产生氧自由基。因此，造成细胞损害的是儿茶酚胺的氧化产物，而非儿茶酚胺本身。,30,（四）自由基的损伤作用,使膜脂质过氧化增强抑制蛋白质的功能破坏核酸及染色体其他损伤效应：,31,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,基本机制：,自由基的作用,白细胞的激活,钙

9、超载,32,二、钙超载,各种原因引起细胞内钙含量异常增多并导致细胞结构损伤和功能代谢障碍的现象，称为钙超载,Calcium overload refers to that intracellular content of calcium is increased abnormally during ischemia and reperfusion,which results in the disorder of cellular structure and function.,33,（一）缺血-再灌注时细胞内钙超载的机制,Na+/Ca2+交换异常 生物膜损伤,钙超载主要发生在再灌注期，且主要是

10、由于钙内流增加，而不是钙外流减少。,34,1.Na+/Ca2+交换异常,心肌细胞膜Na+/Ca2+交换蛋白的双向转运：正向转运（forward mode）将Ca2+运出细胞 反向转运（reverse mode）将Ca2+运入细胞 缺血-再灌注损伤时，反向转运增强，成为Ca2+进入细胞的主要途径,35,反向转运增强的原因,（1）细胞内高Na+直接激活Na+/Ca2+交换蛋白（2）细胞内高H+间接激活Na+/Ca2+交换蛋白（通过Na+/H+交换蛋白）（3）蛋白激酶C（PKC）活化间接激活Na+/Ca2+交换蛋白,36,（一）细胞内钙超载的机制,1.Na+/Ca2+交换异常 2.生物膜损伤 细胞膜

11、损伤 正常时细胞膜外板与糖被膜由钙离子紧密联结，无钙灌流导致两者分开，恢复正常灌流导致钙内流增加，激活磷脂酶造成膜磷脂降解，膜通透性增加；自由基造成脂质过氧化，对膜的破坏增加；线粒体及肌浆网膜损伤,37,（二）钙超载引起再灌注损伤的机制,1.线粒体功能障碍ATP生成 2.激活膜磷脂酶生物膜损害 3.引起再灌注性心律失常 4.促进氧自由基生成 5.使肌原纤维挛缩，断裂，细胞破坏,38,第二节 缺血-再灌注损伤的发生机制,基本机制：,自由基的作用,白细胞的激活,钙超载,39,（一）再灌注时白细胞聚集和激活的机制,再灌注期粘附分子生成增加；激活的中性粒细胞释放炎症介质；膜磷脂降解，释放趋化因子；,三

12、、白细胞的作用,白细胞聚集和激活,40,（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤,微血管的损伤,细胞损伤：炎症细胞及周围组织细胞的结构与功能受损。,微血管通透性增高,血液流变学改变,微血管管径缩小,41,无复流现象（no-reflow phenomenon):再灌注时放开结扎动脉，重新恢复血流，部分缺血区并不能得到充分的血液灌流的现象。,42,第三节 缺血-再灌注损伤时机体的功能及代谢变化,43,一、心脏缺血-再灌注损伤的变化,（一）心功能变化 1.再灌注性心律失常 80%2.心肌舒缩功能降低：心肌顿抑（二）心肌代谢变化 1.ATP合成的前身物质减少；2.缺血心肌对氧的利用障碍.（三）心肌超微结构变化

13、 质膜破坏，肌原纤维破坏(出现收缩带)，线粒体肿胀变性,44,缺血-再灌注性心律失常：,缺血性心律失常：与缺血引起的ATP敏感性钾通道开放有关；再灌注性心律失常：在心肌再灌注过程中出现的心律失常称为再灌注性心律失常，其中以室性心律失常如室速和室颤最多见。与钙超载及动作电位时程的不均一性有关。,45,心 肌 顿 抑,指心肌短时间缺血后不发生坏死，但引起的结构、代谢和功能的改变，尤其是收缩功能的障碍，在再灌注后延迟恢复的现象（常需数小时、数天或数周）。其发生机制与自由基生成增多和钙超载有关。,46,二、脑缺血-再灌注损伤的变化,脑缺血缺氧时最先出现能量代谢障碍；缺血再灌注损伤还可造成自由基的大量产生导致脂质过氧化，这些都可以引起脑细胞的损伤、坏死和凋亡。脑组织富含磷脂，缺血再灌注损伤时脂质过氧化是脑损伤的主要特征。,47,第四节 防治缺血-再灌注损伤的病理生理基础,减轻缺血性损伤，控制再灌注条件；改善缺血组织的代谢；清除自由基；减轻钙超负荷；其他。,48,The END,