2022变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（修订版）.docx

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1、2022变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识（修订版）变应性支气管肺曲霉病（ABPA）是曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病并不少见，但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。为了提高ABPA的诊断和治疗水平，推动相关领域的临床研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家于2017年制定了变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识。第一版共识发表后，引起了国内同行的关注，对于提高ABPA的诊治水平发挥了作用。近5年来有关ABPA的研究和诊治取得了一些新的认识和进展，包括对发病机制的新认识，对

2、诊断标准的探讨，以及有关糖皮质激素、抗真菌药物和生物制剂治疗的研究证据；专家组在充分掌握上述新进展的基础上，结合我国的临床实践，对共识进行了修订。变应性支气管肺曲霉病（a1.1.ergicbronchopu1.monaryaspergi1.1.osis,ABPA）是烟曲霉过敏引起的一种变应性肺部疾病，表现为支气管哮喘（简称哮喘）和反复出现的肺部阴影，可伴有支气管扩张。该病并不少见，但临床上常被误诊或漏诊I】；而早期诊断、及时给予恰当治疗，可控制病情，防止不可逆性支气管肺部损害的发生2,3。事实上，其他真菌也可引起与ABPA相似的表现，统称变应性支气管肺真菌病（a1.1.ergicbroncho

3、pu1.monarymycosis,ABPM）o近年来，针对因气道内真菌定植诱导的IgE相关的嗜酸性粒细胞肺部浸润性疾病，有人提出了一个涵盖范围更广的疾病概念，即变应性真菌性气道疾病(a1.1.ergicfunga1.airwaysdisease,AFAD),其中包括ABPAABPMx真菌致敏性重症哮喘(SeVereasthmawithfunga1.sensitization,SAFS)等4。多年来，ABPA逐步引起我国临床医师的重视，病例资料不断见诸报道5,6,7,8,9,但由于该病临床表现多样，诊断标准不一，且需要特殊的实验室检查，临床上存在诊断不及时、治疗不规范等情况。为了提高ABPA的

4、诊断和治疗水平，推动相关领域的临床研究，中华医学会呼吸病学分会哮喘学组有关专家于2017年制定了变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识【I。】。第一版共识发表后，引起了国内同行的关注，对于提高ABPA的诊治水平发挥了作用。近5年来有关ABPA的研究和诊治取得了一些新的认识和进展，包括对发病机制的新认识，对诊断标准的探讨，以及有关糖皮质激素(简称激素)、抗真菌药物和生物制剂治疗的研究证据；专家组在充分掌握上述新进展的基础上，结合我国的临床实践，对共识进行了修订。一、发病机制ABPA的发病机制至今尚未完全明确，相关研究涉及个体易感性、病原特点及病原-宿主相互作用几个方面。即使具有相同的环境暴露，也仅有一

5、部分哮喘患者会发生ABPA,提示宿主的遗传易感性在ABPA发病中具有重要作用11。曲霉定植有很强的遗传基础12；有关研究提示，人类白细胞抗原(H1.A)DR-2、H1.ADR-5为ABPA人群的易感基因113,14。此外，表面活性蛋白A2基因多态性、白细胞介素(I1.)-101082GA启动子多态性、I1.-4链受体多态性、ToI1.样受体(T1.R)3基因多态性5,317、囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)基因突变18和rs35699176】9等，也与ABPA的发病相关。烟曲霉分生泡子进入气道后，生长繁殖，发出菌丝，表面的病原体相关分子模式与宿主上皮细胞上的模式识别受体如T1.R,C型凝集

6、素(CT1.)等结合20r从而激活信号级联放大反应，产生炎性细胞因子、前列腺素和活性氧21。另外，真菌产生的初级和次级代谢产物、外蛋白酶等22,导致真菌清除受损，气道上皮细胞破坏，固有免疫应答和适应性免疫应答被激活。肺泡巨噬细胞介导固有免疫应答，可吞噬吸入的分生袍子并阻止其萌发为菌丝。肺树突状细胞是抗曲霉分生抱子和菌丝的早期效应细胞，可激活适应性免疫反应23。曲霉特异性IgE介导的I型超敏反应和特异性IgG介导的HI型超敏反应在ABPA的发病机制中起核心作用24。致敏的CD4T淋巴细胞激活Th2细胞介导的炎性反应释放白细胞介素I1.-4、I1.-5、I1.13等25,26,诱导多种趋化因子释放

7、27；B细胞产生大量IgE和IgG抗体，肥大细胞和嗜酸性粒细胞脱颗粒，释放炎症介质及细胞因子，后续级联效应进一步促进抗体的产生和气道内嗜酸性粒细胞浸润。管腔内的嗜酸性粒细胞直接与烟曲霉抱子相互作用，产生嗜酸性粒细胞胞外陷阱细胞死亡、细胞外陷阱(ETosis/ETs),从而介导气道黏液嵌塞28、支气管上皮细胞损伤、支气管扩张以及气道重塑等病理过程29。二、临床表现ABPA较常发生于哮喘患者,研究显示ABPA在哮喘中所占比例为1.0%-3.5%3o国内研究发现在连续就诊的哮喘患者中2.5%为ABPA31。一项系统性综述结果显示，在就诊于呼吸专科或哮喘专科的哮喘患者中，ABPA的比例可达12.9%3

8、2o除哮喘外，ABPA还可见于其他疾病。在欧美国家，肺囊性纤维化并发ABPA相对多见，病例汇总后所得患病率为8.9%33。此外，ABPA还可发生于其他肺部疾病患者，例如支气管扩张症34、慢性阻塞性肺疾病(简称慢阻肺)等35,36,37oABPA常表现为控制不佳的哮喘、中央性支气管扩张或肺部反复感染。值得注意的是，有的患者可无典型的哮喘样症状。由于临床对该病认识不足，易被漏诊或误诊，往往发展至晚期出现不可逆性结构改变才得以确诊。与其他过敏性疾病常见于儿童不同，ABPA发病率在成年人更高2Io主要表现为慢性咳嗽、咳痰、喘息、胸闷等，痰可为胶冻样黏痰或伴棕褐色黏冻样痰栓，还可见低热、消瘦、乏力或胸痛

9、等。存在支气管扩张时，可有不同程度的咯血或血性痰。急性加重时出现较明显的咳嗽、喘息、咯血、咳大量黄黏痰等。缓解期上述症状可消失或明显减轻。体检时肺部可闻及湿啰音或哮鸣音。由于黏液嵌塞可引起肺不张，体格检查可发现呼吸音减弱或闻及管状呼吸音。肺部浸润累及肺外周时，可发生胸膜炎，吸气时可伴胸壁活动受限和胸膜摩擦音。晚期患者可出现杵状指和发绢。三、实验室检查(-)皮肤试验皮肤试验是诊断烟曲霉致敏的传统方法，检测方法简单、快速，包括点刺试验和皮内试验，皮内试验比点刺试验更敏感。对烟曲霉抗原的皮肤超敏反应提示患者体内存在烟曲霉特异性IgE抗体。皮肤试验的局限性在于质控要求高、患者耐受性较差、存在一定的过敏

10、反应风险等。单独采用皮肤试验作为筛查工具亦存在漏诊的风险，建议同时进行血清特异性IgE(S1.gE)测定。(二)血清学检查1.血清总IgE测定：血清总IgE水平升高是ABPA诊断的主要标准之一，也是随访中观察治疗效果和疾病复发的关键指标。就诊前接受治疗、尤其是全身激素治疗，可导致血清总IgE下降。因此，一旦怀疑ABPA应尽早在治疗前进行总IgE测定，在治疗过程中应动态监测总IgE的变化以指导药物调整。关于诊断ABPA的血清总IgE界值，目前大多数学者建议为1OooUm1.(1Um1.=2.4ng/m1.)口，38。ABPA经治疗后，血清总IgE水平可降低，但在大多数患者不会降至正常范围，因此需

11、要多次随访并确定其个人的基线值。如果总IgE水平出现明显回升，提示疾病复发。如果在未经全身激素治疗时血清总IgE处于正常水平，一般可除外活动性ABPAo2.特异性IgE测定：血清曲霉S1.gE是ABPA的特异性诊断指标,用于诊断曲霉致敏和ABPA的界值为0.35kAUA为变应原JI1.1.目前可用于检测S1.gE的方法有多种,其中以ImmUnoCAP系统的荧光免疫法最为可靠，推荐使用该方法同时检测血清总IgE、烟曲霉S1.gE和（或）其他变应原S1.gEe3.烟曲霉特异性IgG（S1.gG）测定：采用酶联免疫法、荧光免疫法等均可检测血清S1.gGo50%90%的ABPA患者可出现曲霉S1.gG

12、阳性U，39,S1.gG虽然对于ABPA的诊断特异度不高，但作为辅助诊断指标之一，有助于提高ABPA的诊断率139。用于诊断ABPA的血清S1.gG界值因不同检测方法而异1.ImmunoCAP荧光免疫法检测的界值为27mgA/1.（A为变应原），敏感度高且重复性好，也可用于治疗过程中S1.gG水平的动态监测【I】。如果ABPA患者出现高滴度的曲霉S1.gG抗体，同时伴有胸膜纤维化或持续性肺部空洞形成，则提示合并慢性肺曲霉病。传统的琼脂凝胶双扩散法检测血清沉淀素已不常用。（三）血嗜酸性粒细胞计数ABPA患者常有外周血嗜酸性粒细胞计数升高，但对于诊断ABPA的敏感度和特异度不高21；由于外周血嗜酸

13、性粒细胞与肺部嗜酸性粒细胞浸润程度并不平行，即使外周血嗜酸性粒细胞计数正常，亦不能排除ABPAo目前建议将血嗜酸性粒细胞增多作为ABPA辅助诊断指标，诊断界值为0.5x109个/1.U】。（四）痰液检查痰液（特别是痰栓）显微镜检查可发现曲霉菌丝，偶而可见到分生抱子，嗜酸性粒细胞常见,有时可见夏科-莱登（Charco1.-1.eyden）结晶。ABPA患者痰曲霉培养阳性率为39%60%i口,考虑到痰培养中曲霉易于造成污染，需重复进行，多次出现同一真菌才有意义。虽然曲霉培养阳性对于ABPA的诊断并非必需，但考虑到耐药问题，建议在使用抗曲霉药物前进行痰培养，可根据药敏试验结果选择用药。（五）胸部影像

14、学表现ABPA的影像学表现为肺部浸润影和实变影，肺浸润呈均质性斑片状、片状或点片状，不伴叶间隙移位，上中下肺部均可分布。可以表现为一过性、反复性、游走性异常及永久性异常（图1.2,3）。在急性加重期可表现为一过性影像学异常，而疾病缓解或控制后肺部浸润图11例变应性支气管肺曲霉病（ABPA）患者胸部CT表现IA:双肺片状渗出影、树芽征，右上肺为著；IB:左下肺黏液嵌塞征（指套征或牙膏征）图2ABPA患者胸部CT的支气管扩张表现2A:左上叶舌段和左下叶黏液栓；2B:右中叶中央性支气管扩张；2C:右上叶指套征；2D:右下叶囊状支气管扩张和左下叶黏液栓图3ABPA患者胸部CT的气道黏液栓表现3A:胸部

15、CT纵隔窗表现为高密度影的黏液栓；3B:同一层面肺窗显示右下肺黏液嵌塞征，左肺支气管扩张图4ABPA患者肺组织病理学表现（病理组织图片由广州呼吸疾病研究所病理科顾莹莹主任医师提供）4A:肺组织可见大量嗜酸性粒细胞浸润HE中倍放大；4B:夏科-雷登结晶HE高倍放大（箭头所示）；4C:烟曲霉菌丝六镀银染色高倍放大（箭头所示）；4D:烟曲霉菌丝过碘酸雪夫染色高倍放大（箭头所示）图51例ABPA患者口服激素治疗前后肺部CT影像学变化5A:治疗前黏液嵌塞征；5B:另一层面显示治疗前黏液嵌塞征；5C:口服泼尼松治疗8周后显示黏液嵌塞征消失，遗留局部支气管扩张；5D:另一层面显示治疗后黏液嵌塞征消失ABPA

16、具有一定特征性的其他影像学表现，包括黏液嵌塞（图1）、支气管扩张（图2）、小叶中心结节、马赛克征等。气道黏液嵌塞在ABPA很常见，在胸部高分辨率CT（HRCT）BT表现为牙膏征”或指套征3或树芽征（图1,图2C）。当黏液嵌塞发生在扭曲的支气管中，呈现出的阴影称为牙膏征；指套征的形成是由于支气管扩张并远端闭塞，扩张支气管腔内充满黏液导致的4。；外周细支气管黏液嵌塞可导致树芽征。气道黏液栓通常为低密度影，但约20%可表现为高密度影3。,即气道内黏液栓密度高于脊柱旁肌肉的HRCT值（图3A、3B）o高密度的气道黏液栓对于诊断ABPA具有较高的特异度，并且已经被证实与初始免疫反应的严重性以及急性加重的

17、频率相关Mi。高密度黏液栓不同于钙化，需注意鉴别。中心性支气管扩张曾作为ABPA的诊断标准之一，但其敏感度仅为37%,鉴别诊断价值有限42。支气管扩张常见于肺上叶，约在1/3患者可延伸至周围支气管，因此认为支气管扩张只是ABPA的表现之-,而非诊断所必需。但是在临床上表现为支气管扩张症的患者，需进行ABPA的排除诊断。个别ABPA患者在疾病后期可合并慢性肺曲霉病，影像学表现为胸膜纤维化、肺部空腔、曲霉球形成，部分可出现上肺纤维化。（六）肺功能检查肺功能测定有助于ABPA的诊断及评估肺功能损害的严重程度，常作为治疗效果的评价指标。在轻度或早期ABPA中，部分可逆性气流阻塞是常见的表现，不可逆性气

18、流阻塞和肺容量降低常提示疾病的进展。典型的阻塞性通气功能障碍表现为FEVFVC70%,FEVi占预计值80%。伴有肺纤维化、严重的支气管扩张，合并空腔性病变及慢性肺曲霉病等，可表现为混合性通气功能障碍。（七）病理学检查ABPA的诊断一般不需要进行肺组织活检，但对于不典型的病例，肺活检有助于除外其他疾病例如肺结核、肺部肿瘤等。ABPA的病理学特征包括：（1）支气管腔内黏液嵌塞，嗜酸性粒细胞等炎症细胞浸润（图4A）,可见夏科-莱登结晶（图4B）;（2）富含嗜酸性粒细胞的非干酪性肉芽肿，由淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞包围的组织细胞组成，伴或不伴有真菌菌丝，主要累及支气管和细支气管；（3）嗜酸性粒细

19、胞肺炎；（4）支气管扩张。有时病变肺组织中可见曲霉菌丝（图4C、4D）四、诊断、鉴别诊断和疾病分期（一）诊断诊断ABPA应根据相应的临床特征、影像学表现和血清学检查结果,主要包括：（1）哮喘或慢性咳喘病史；（2）血清总IgE升高，通常1OOOU/m1.;（3）血清曲霉S1.gE升高，或皮肤试验曲霉速发反应阳性；（4）血清曲霉S1.gG升高；（5）胸部影像学检查显示支气管扩张。其他有助于诊断的临床特征或辅助检查还包括咳黏液栓、外周血嗜酸性粒细胞增多、胸部影像学检查显示片状游走性阴影和（或）黏液嵌塞征、痰培养曲霉阳性等138,43,44,45。2013年国际人类和动物真菌学会（ISHAM）专家组提

20、出了ABPA诊断标准30,简洁实用,有助于及时或早期诊断ABPA,及时治疗，改善疾病预后。因此在这一诊断标准的基础上，结合我国的疾病分布特点和临床实际情况提出以下诊断标准。诊断ABPA须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条(表1)。表1变应性支气管肺曲霉病(ABpA)诊断标准诊断标准(须具备第1项、第2项和第3项中的至少2条)一1.相关疾病(1)哮喘(2)其他:支气管扩张症、慢性阻塞性肺疾病、肺囊性纤维化等2 .必需条件(1)烟曲霉特异性IgE水平升高,或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性(2)血清总IgE水平升高(通常1OOOUm1.)a3 .其他条件(1)血嗜酸性粒细胞计数05x1.()9个/1

21、?(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影C(3)血清曲霉特异IgG抗体升高注:“如果满足第1条、第2条中的(1)和第3条,W1.OOoU/m1.也可考虑诊断”对于接受激索治疗者，外周血嗜酸性粒细胞可0.5X109个/1.,使用糖皮质激素前的检查结果可作为诊断条件;C与ABPA一致的肺部阴影可为一过性病变或持久性病变1 .相关疾病：(1)哮喘，特别是难治性哮喘或重症哮喘；(2)其他疾病：支气管扩张症、慢阻肺、肺囊性纤维化等。2 .必需条件：同时具备：(1)血清烟曲霉S1.gE水平升高(0.35kA1.)或烟曲霉皮肤试验速发反应阳性;(2)血清总IgE水平升高，通常1000U/m1.,但如果满足其他

22、条件，1000m1.也可考虑诊断。3 .其他条件：(1)外周血嗜酸性粒细胞0.5X109个/1.;使用激素者可正常，以往的检查结果可作为诊断条件；(2)影像学与ABPA一致的肺部阴影：一过性病变包括实变、结节、牙膏征或指套征、游走性阴影，早期轻度的支气管扩张经治疗后可恢复；持久性病变包括支气管扩张、胸膜肺纤维化等；（3）血清烟曲霉S1.gG抗体升高。在具有相应的临床或影像学表现的患者，如外周血总IgE水平明显升高（例如500U/m1.）,即需警惕ABPA可能，应进行血清曲霉sigE检测（或皮肤试验）、曲霉S1.gG检测等。在缺乏上述检测条件的情况下，应转至具有条件的医院进一步诊治。ABPA的临

23、床表现缺乏特征性，尤其是在疾病的早期，可被误诊或漏诊多年，但哮喘是最常见的临床表现。建议对所有哮喘患者进行血清曲霉S1.gE检测和（或）曲霉变应原皮肤试验，以明确曲霉致敏情况。对于曲霉致敏的患者，应行进一步检查以及时明确是否存在ABPAo对于存在曲霉致敏，但尚未达到ABPA诊断标准的患者应定期随访，以便在出现支气管扩张或肺功能明显受损之前获得及时诊断。（二）鉴别诊断曲霉和其他真菌在呼吸道和肺部引起的反应，临床上可有多种表现形式，包括真菌过敏性支气管炎、气道定植、SAFS.ABPA/ABPM.侵袭性肺真菌病等。ABPA也极易误诊为其他具有相似表现的呼吸道疾病，例如过敏性肺炎（外源性变应性肺泡炎）

24、、嗜酸性粒细胞肉芽肿性多血管炎（eosinophi1.icgranu1.omatosiswithpo1.yangiitis,EGPA）、伴发哮喘的肺嗜酸性粒细胞浸润症等。在我国，ABPA因其影像学表现多样，加之上肺野病变多见，常被误诊为肺结核11，6,46。有时ABPA的团块状阴影（黏液栓）可被误诊为肺部肿瘤。SAFS是因真菌致敏导致的严重哮喘，其与ABPA在临床表现和实验室检查方面多有相似之处,不易鉴别,尤其是血清型ABPAoSAFS的诊断标准包括：（1）重症哮喘；（2）真菌致敏：真菌S1.gE升高或真菌变应原皮肤试验阳性，但血清总IgE水平1OOOUm47.SAFS患者血清真菌S1.gG不

25、升高（阴性），无肺部浸润和支气管扩张等影像学表现。（三）疾病分期根据临床表现、血清学和影像学检查，ABPA的自然病程可分为IV期2,对于评价患者个体的疾病状况和转归有帮助。I期：新发的、活动性ABPA;期：临床和血清学缓解期；I期：复发性活动性ABPAMV期：慢性激素依赖性哮喘；V期：进行性炎症和气道扩张引起的纤维-空洞病变，可导致进展性呼吸衰竭和死亡。需要指出的是，ABPA的病程不一定按照上述顺序演变；在患者就诊时，也难以预料其是否会进入缓解期，是否会复发，抑或持续进展。一般认为早期诊断和治疗可降低未来疾病进展的风险。五、治疗ABPA的治疗目标包括控制症状，预防急性加重，防止或减轻肺功能受损

26、，预防支气管肺结构出现不可逆性损害。ABPA患者应尽量避免接触曲霉等变应原，脱离过敏环境对于控制症状、减少急性发作非常重要。药物治疗在抑制机体曲霉变态反应的同时，清除气道内曲霉定植，防止支气管及肺组织出现不可逆损伤。(-)激素治疗口服激素是ABPA的基础治疗，能有效抑制过度免疫反应，并减轻曲霉引起的炎症损伤。早期应用口服激素治疗，可防止或减轻支气管扩张及肺纤维化。大部分患者对口服激素治疗反应良好，短时间内症状缓解、肺部阴影吸收(图5)。口服激素的剂量及疗程取决于临床分期2。有研究提示，中等剂量激素与高剂量激素在治疗效果上相当，同时不良反应更少48。对于并发哮喘急性发作期的ABPA患者，推荐中等

27、剂量口服激素，以尽量减少激素带来的不良反应。高剂量激素并不能为患者带来进一步疗效获益，也不会延缓其进展为激素依赖性ABPA的时间3。I期和ID期患者使用的泼尼松起始剂量推荐为0.5mg/kg,1次/d,2周；继以0.25mg/kg,1次/d,46周；然后酌情减量，建议每2周减510mg,可隔日给药2,30。治疗时间依据疾病严重程度不同而有所差异，总疗程因人而异。IV期患者可能需要长期口服小剂量激素维持治疗。合并糖尿病的患者应尽可能减少激素的剂量，并密切监测血糖，及时调整降糖药物49。关于单用口服激素和口服激素联合抗真菌药物的疗效比较，国内的回顾性研究表明联合治疗可延缓ABPA患者首次出现急性加

28、重的时间5。，而印度的1项随机对照试验也发现联合治疗组患者急性加重减少的趋势tsio在口服激素与伊曲康嘤(itraconazo1.e)联用时，需注意其相互作用可能导致糖尿病控制的恶化52。激素静脉冲击疗法可能对于难治性、长期使用激素但病情恶化的ABPA患儿有益153；对于部分囊性纤维化合并ABPA的IV期患者，急性发作且对口服激素和抗真菌药物无反应时，短时间（3d）激素静脉冲击疗法可有效54,55o单独使用吸入激素（ICS）并无临床获益156,57但全身激素减量至10mg/d（泼尼松当量）时联合使用ICS可能有助于哮喘症状的控制，并减少全身激素用量。（二）抗真菌药物抗真菌药物通过减少气道真菌定

29、植、减轻炎症反应而发挥治疗作用。抗真菌药物可以改善症状，减少口服激素的剂量，减少反复急性加重58,59,对于具有中心性支气管扩张患者的初始治疗，口服激素依赖或激素治疗后复发的患者，建议使用抗真菌药物。伊曲康嘤可减轻症状，减少口服激素用量，同时降低血清总IgE水平、减少痰嗜酸性粒细胞数目58,60,61。有研究发现伊曲康嘤单药或泼尼松单药治疗ABPA急性加重，均显示出明显疗效158,62,但伊曲康嘤具有更少的不良反应62。伊曲康嘤联合泼尼松治疗ABPA,治疗后1年内急性加重率较泼尼松单药治疗组低，且1年内急性加重率可降低10%以上51。成年患者伊曲康嘤常规用量为200mg次,口服，2次/d,疗程

30、46个月；如需继续用药，可考虑减至200mg次，1次/d,46个月158。伊曲康嘤有口服胶囊和口服液两种剂型。服用胶囊制剂需要胃酸以利吸收，可与食物或酸性饮料一起服用，应避免同时服用质子泵抑制剂和抗酸药；而口服液则需空腹时服用。由于口服伊曲康嘤生物利用度的个体差异大，有条件者建议进行血药浓度监测63。伊曲康嘤的不良反应包括皮疹、腹泻、恶心、肝毒性等163。因此，建议用药期间监测肝功能。其他嘤类如伏立康哦voriconazo1.e）、泊沙康嘤（posaconazo1.e）也具有同样的疗效（6465o研究发现伏立康嘤单药与泼尼松单药治疗ABPA急性加重，具有相似的效果66。伏立康嘤的用法用量为：2

31、00mg次，口服，1次/12h（体重40kg）,或IOOmg次，口服,1次/12h（体重40kg）67；疗程同伊曲康嘤。伏立康嘤的不良反应包括肝功能损害、肢端水肿、皮疹、恶心、呕吐，均比较少见；视觉异常相对多见，停药后可很快恢复63。应用伊曲康嘤、伏立康嘤无效或无法耐受者，亦可试用泊沙康嘤。（三）生物制剂1 .奥马珠单抗（Oma1.iZUmab）:奥马珠单抗是重组人源化抗IgE单克隆抗体,通过与IgE的C3区域特异性结合，降低游离IgE水平，同时降低效应细胞表面IgE高亲和力受体FcRI表达而发挥作用。近年的临床研究显示奥马珠单抗治疗ABPA可改善症状，减少口服激素剂量，减少急性加重和住院次数

32、，并改善肺功能【68,69,70,71o安全性良好，不良作用少见（主要表现为支气管痉挛、低血压、晕厥、尊麻疹、喉或舌的血管性水肿等）。对于激素依赖性或长期激素治疗有禁忌的患者可考虑使用。奥马珠单抗的治疗剂量需根据基线血清总IgE和体重，利用剂量表来确定给药剂量和给药频率（每2周或4周给药1次），最大的治疗剂量为600mg,每2周1次。建议治疗16周后综合评估疗效，有效者建议继续用药，疗程至少12个月172。考虑到ABPA患者血清总IgE可明显升高，奥马珠单抗的最佳剂量选择仍需进一步研究明确。2 .其他生物制剂：如美泊利单抗(mepo1.izumab),瑞利珠单抗(res1.izumab)、贝那

33、丽珠单抗(benra1.izumab)、度普利尤单抗(dupi1.umab)等，通过阻断2型炎症反应而发挥治疗作用。有个例或小样本研究报道，用于常规治疗无效的ABPA患者，可改善症状，减少急性加重次数73,74,75,不良反应少，但目前不作为常规推荐。六 .病情监测和预后ABPA患者接受治疗后，最初每68周随访1次，评估症状、血清总IgE水平、X线胸片、肺功能等。症状缓解，肺部阴影消失，外周血嗜酸性粒细胞降低，血清总IgE降低并稳定，可视为病情缓解。总IgE水平是反映ABPA疾病活动性的重要指标，但通常难以恢复到正常范围，治疗目标是使患者总IgE水平下降50%以上。I期或m期患者每68周监测总

34、IgE达到治疗目标以后每2个月复查1次；完全缓解后，每6个月至1年复查1次。临床缓解期患者个人的总IgE最低值可视为基线水平，若总IgE较基线水平升高2倍，即使没有出现临床症状及肺部浸润影等改变，也提示疾病复发。血清曲霉S1.gG虽然用于ABPA诊断和鉴别诊断，但在监测治疗反应方面无明显价值76。部分ABPA患者癌胚抗原(CEA)水平升高可能与嗜酸性粒细胞水平呈正相关，但是能否作为病情监测的指标，仍需要多中心的前瞻性研究进一步验证ABPA患者的血清胸腺活化调节趋化因子(TARC)显著升高，参与过敏性炎症的持续过程，并与真菌致敏、疾病严重程度和临床表现相关，是有潜在价值的治疗应答相关生物标志物7

35、8。ABPA如能早期诊断并规范治疗，病情可缓解并长期控制，预后较好。即使大多数V期患者，其病情也可以稳定数年，但肺功能受损严重(FEVI0.81.)的患者预后较差。肺功能检查可以评估患者肺通气功能受损程度，建议每年至少复查1次。ABPA远期并发症包括严重气流受限、肺不张、侵袭性肺曲霉病及肺纤维化。七 .有待研究的问题当前我国哮喘患病率呈明显上升趋势，但临床控制率不容乐观，重症哮喘仍属常见79。在欧美专业学会联合发布的一份共识报告中，ABPA/ABPM被视为哮喘的一种内型，亦即具有独特发病机制的哮喘亚型80,是重症哮喘或难治性哮喘的重要原因。但我国尚缺乏ABPA的临床流行病学资料。建议对我国不同

36、地区哮喘人群特别是重症哮喘人群进行ABPA诊断检查以明确其患病率和危险因素。建议利用我国的病例资源优势开展大样本的队列研究，明确ABPA的自然病程和预后。ABPA的发病机制目前仍不明确主要涉及免疫机制和遗传易感性，建议进一步探索真菌致敏激活免疫反应的信号通路，筛选可能的治疗靶点。从国内文献报道可以看出ABPA存在较高的漏诊率和误诊率11，5,6,7,8,46,治疗方案亦缺乏规范可循。因此有必要对我国ABPA的诊治现状进行调查，结果对于针对性地传播ABPA诊治知识、提高临床诊治水平、制订适宜性诊治规范有重要意义。目前采用的ABPA诊断标准多为专家观点和共识意见，诊断所需的指标如曲霉皮肤试验、血清

37、曲霉S1.gE和S1.gG检测等，很多医疗机构尚未开展；曲霉皮肤试验存在一定局限性，血清曲霉S1.gG对于ABPA诊断特异度不高si】；重要诊断指标如血清总IgE临界值尚未统一；建议开展ABPA诊断标准的研究，为制订适宜我国人群的诊断标准提供科学依据。口服激素是ABPA的基础治疗药物，但对于初始剂量、剂量调整、疗程等，均缺乏一致意见；建议开展相应研究予以明确。单独使用ICS并无临床获益156,57,但在ABPA患者激素减量时联合使用ICS是否有助于哮喘症状的控制，减少全身激素用量，并延迟首次出现急性加重的时间，仍需更多临床研究证据。抗真菌药物是ABPA重要的辅助治疗，由于疗程长，药物费用高，限制了临床应用，关于抗真菌药物的使用时机、推荐剂量和疗程，初始治疗口服激素联合抗真菌药物能否具有更多的临床获益，仍缺乏高级别的循证医学证据，建议开展相应研究，以探索适合我国国情的抗真菌药物治疗方案。近年临床研究显示奥马珠单抗治疗可改善症状，减少口服激素剂量，减少急性加重和住院次数，并改善肺功能。其他生物制剂如I1.-5单抗、I1.-5R单抗、I1.-4R单抗等，可以改善症状、减少急性加重次数，但目前只有个例或小样本研究报道，期待未来开展更多的大样本临床研究以提供循证医学证据。