外用皮质类固醇激素研究进展.ppt

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1、外用皮质类固醇激素研究进展,川北附属医院眭 维 耻,前言1.外用皮质类固醇的研究历史2.外用皮质类固醇的药理学研究3.外用皮质类固醇的临床应用研究,前言,皮肤科医师使用皮质类固醇激素（corticosteroid CS）已有半个多世纪了，外用CS可减少口服引起的系统不良反应。随着越来越多的外用CS制剂上市，合理使用的问题也越来越广泛地受到关注。,1.外用皮质类固醇的研究历史,。可的松(Cortisone）1946年合成，Goldman曾用2.5%醋酸可的松软膏治疗114例各类皮肤病无效。氢化可的松(Hydrocortisone）1950年合成，Sulzberger等用2.5%醋酸氢化可的松软膏

2、治疗皮肤病42例收到良效。此后有很多报导肯定其疗效。皮质类固醇（糖皮质类激素）的问世是皮肤科临床治疗的一次革命。,1.外用皮质类固醇的研究历史,1.外用皮质类固醇的研究历史,自从氢化可的松问世之后，40余年不断开发新的强效外用皮质类固醇激素.1960年Vickers和Tighe发现丙酮缩去炎松，这是第一个有局部活性的卤族化合物，治疗银屑病有特殊的抗炎性同时氟氢缩松（氟氢可的松）和氟甲孕松（氟甲孕龙）亦问世这些被称为第二代皮质类固醇激素，比氢化可的松的活性强46倍随后，17-戊酸倍他米松和肤氢松问世，被称为第三代，也是含氟的皮质类固醇激素,1.外用皮质类固醇的研究历史60 年代后期出现了17-丁

3、酸氢化可的松和17-戊酸氢化可的松，这些酯类具有与第二代含氟激素相同的中等效力，但比卤化物和局部副作用小的多Polano把这些不含氟的中等效力的皮质类固醇激素归为第四代年代末和年代初，更强效的丙酸倍他米松和丙酸氯倍他索被介绍，归为第五代这些强效的化合物在迅速控制疾病上有很大价值，但副作用也很明显年代末年代初，budesunide问世，它是不含氟的强效激素，在强的松龙的结构上带有C16和C17丁酸副链其局部活性介于丙酸氯倍米松和.丙酸倍他米松之间；对丘脑垂体肾上腺轴的作用类似丁酸氢化可的松，被称为第六代,2.外用皮质类固醇的药理学研究,2.1.天然的皮质类固醇,从肾上腺皮质提取的CS大多是一些无

4、生物活性的代谢产物，能应用于临床的只有4种。11-脱氧皮质酮（deoxycorticosterone）每日分泌微量 醛固酮（aldosterone）每日分泌100150mg，皮质素（cortisone）皮质酮 每天分泌23mg皮质醇（cortisol),即Hydrocortisone 每天分泌1530mg，,2.2.皮质类固醇的生理作用,种为盐CS（mineral corticoids）潴钠排钾作用强，维持体内水电解质平衡，分泌 循环血容量增加浮肿，血压；分泌不足，钾离子潴留，出现循环衰竭，对糖代谢无影响，临床用于肾上腺皮质机能不全及低血压，皮肤科少用。为糖CS（glucocorticoids

5、），主要功能以糖、蛋白质的代谢为主，也有少量盐作用。超生理量时有抗炎及免疫抑制作用，因此用于皮肤科临床。,2.3.皮质类固醇激素作用机制,2.3.1.基因调节学说2.3.2.非基因途径,s,RS,RSn,+受体,靶细胞,RSn,mRNA,+,rRNA,染色体,细胞核,胞浆,皮质类固醇,（）,诱导的蛋白质,生理作用,2.3.1.基因调节学说,特异的S受体存在于正常表皮和真皮成纤维细胞中在靶细胞内：1.与受体结合 2.激发或抑制mRNA 3.调节蛋白质合成水平S的抗增生的作用与受体的亲和力密切相关S与受体的可逆性结合可解释其效力变化.,2.3.1.基因调节学说,已有数种重要蛋白质的生物合成被认为是

6、皮质类固醇激素调节的，这些蛋白质包括：脂皮质素(Lipocorin)和淋巴因子如白介素白介素脂皮质素（lipocortin）是一个蛋白质家族。皮质类固激素诱导脂皮质素产生脂皮素抑制磷脂酶，从而抑制花生四烯酸释放，使前列腺素和白细胞三烯的产生减少即通过抑制磷脂酶来降低炎症反应。,2.3.1.基因调节学说白介素-1是一个多肽族，它调节炎症反应的变化它存在于表皮，当紫外线照射时可释放。有证据表明白介素-1在表皮合成。在试管内，当人的角质形成细胞暴露于氢化可的松时白介素-1释放的减少是由于氢化可的松减少白介素-1基因转录所致因此，皮质类固醇激素阻断白介素-1生物合成的能力是激素抗炎，抗增生作用的原因之

7、一有报道糖皮质类固醇影响,T淋巴细胞及单核巨噬细胞的免疫功能，其机制尚末完全明了。早期的报道认为其主要作用是影响抗原的呈递而不是抗体的产生糖皮质类固醇抑制数型淋巴细胞的活性，包括白介素-2的产生和致有丝分裂原诱导的T细胞增殖。这些作用可被白细胞三烯逆转。这些发现表明皮质类固醇对淋巴细胞的抑制可能是通过对磷脂酶的抑制路径实现的,2.3.2.非基因途径 新近研究提示：糖皮质激素的某些作用可以由膜结合受体(membrane-binding receptor)介导，因而可出现快速反应，称为非基因效应 nongenomic effects)。有人已证实大鼠肝细胞质膜上有糖皮质激素特异结合部位存在。,2.

8、4.外用皮质类固醇药物的研究趋势,寻找局部作用与全身作用分离，即局部抗炎活性强，全身性副作用低，且对皮肤有一定穿透力的药物。,2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系（构效关系）,基本化学结构皮质类固醇的基本骨架是由21个碳原子组成，均具有一个共同核心，为环戊烷与多氢菲，式中D环为环戊烷及饱和的菲（式中A、B、C）组成,在C10，13上各有一个甲基-CH3，在C17上有还原型酮醇基侧链-C-CH2OH，在C3有一酮基=O；在C4，5有一个双键=,1、羰基组还原：可的松（C11酮基）：无效 氢化可的松（C11羟基）：有效。2、插入双键 氢化可的松（C1、C2间单键）：有效。泼尼松龙（C1、C

9、2间双键）：抗炎效价增加45倍。,2.5.构效关系,3、酯化 氢化可的松 氢化可的松丁酸酯（C17加丁酸）：嗜脂性增强，渗透性增高，抗炎效价增强10倍。4、卤化作用 氢化可的松：（1）醋酸氢化考的松（C9加F）：受体亲合力增加，抗炎效价增加10倍,2.5.构效关系,2.5.构效关系,5、甲基化作用 倍他米松 丙酸氯倍他索（16位甲基；C9位F；C21位Cl；C17位丙酸）：甲基-消除盐皮质类固醇副作用。6、加入缩丙酮曲安西龙（无效）缩丙酮去炎松（C16、C17位加缩丙酮）：掩盖极性基团免受周围的化学反应而失活,2.5.皮质类固醇激素的结构变化与效力的关系（构效关系）,2.5.皮质类固醇激素的结

10、构变化与效力的关系（构效关系）,O,O,C,O,CH,2,Cl,C=O,CH,3,HO,Cl,O,糠酸莫米松的构效关系,CH,3,CH3,降低盐代谢,增强抗炎活性,增强穿透皮肤的能力增加抗炎活性降低不良反应,16位甲基取代平衡了9位卤素取代的问题，即：减少了水钠潴留的副作用,9位卤素取代产生了最大的抗炎作用，但也增加了水钠潴留的副作用,引入C1C2双键可提高抗炎活性4倍，并减少了水钠潴留的副作用,2位氯取代位置独特，决定了卤米松奇妙的疗效安全比,卤米松构效关系,2.6.皮质类固醇激素效力评估方法,2.6.1.评价抗炎活性（1）鼠耳背UVB皮炎抑制试验（2）鼠耳巴豆油诱发水肿抑制试验（3）血管收

11、缩试验（4）激光多普勒技术测定血流量方法,2.6.皮质类固醇激素效力评估方法,2.6.2.评价抗增生作用（1）有丝分裂指数抑制测定（2）致萎缩强度测定 事实上效力与血管收缩的等级上不是完全平行的，因为CS的效力牵涉不少其它因素（包括皮肤的状态，基质以及浓度等）。,2.6.糖皮质激素效力评估方法,2.6.3.治疗指数过去用血管收缩试验评价疗效（测其抗炎能力）现在用治疗指数即疗效与全身不良反应的比值确定其综合效力治疗指数=显然，应用治疗指数的概念来评价众多的外用激素，将会更公正、客观和准确。,治疗21天后症状改善75-100%的病人数,HPA轴受抑制的病人数,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法,皮

12、质类固醇在各种基质中可有不同的活性。因此，分级可单纯考虑其化学性质，也可浓度、基质综合分级。Stoughton(1978)分6级Sneddon(1976)&Medical(1977)分4级Laurena&Bonner(1980)英国国家药典（1982）分5级Arndt(1995)分7级日本森俊二(1998)分5级,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(按血管收缩试验The United Kingdom MIMS),2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998),（）最强 丙酸氯倍他索（clobetasol propionate）双醋二氟松（diflorasone diacetate）（）非

13、常强 肤轻松（fluocinonide）二丙酸倍他米松（betamethasonedipropionate 戊酸二氟倍他米松（diflucortolone valerate）醋酸环戊酮缩去炎松（amcinonide）氯氟舒松(halcinonide)丁丙酸氢化可的松（hydrocortisone butyrate propionate）醋酸丁酸二氟强的松龙（difluprednade）丙酸地塞米松（betamethasone propionate）丙酮缩强龙（fudesonide）糠酸莫米松（mometasone furoare）丁丙酸倍他米松（beramethasone butyrate p

14、ropionate）,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998),（）强 戊酸倍他米松（betamethasone valerate）氟去炎舒松（仙乃乐)(fluocinoloneacetonide）丙酸倍氯米松（beclomethasone propionate）丙酮缩氟氢强龙（fludroxycortide）戊酸醋酸强的松龙（prednisonlone valerate acetae）戊酸地塞米松（dexamethasone valerate）丙酸去羟强的松龙（deprodone proponate）,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998),（）中度 丙酮缩去炎松（

15、triamcinolone acetonide）新戊酸氟去塞米松（flumethasone pivalate 丁酸氢化可的松（hydrocortisone butyrate）丁酸氯倍他松（clobetasone butyrate）丙酸别氯地米松（alciomethasone propioate）,2.7.外用皮质类固醇效力分级方法(森俊二1998),(5)弱强的松龙（prednisolone）醋酸甲基强的松龙（methyprednisolone acetate）醋酸氢化可的松（hydrocortisone acetate）地塞米松（dexamethasone）,2.8.软性激素(Soft st

16、eroid）,2.8.1.软性激素的概念：1997年由英国人M.W.Greaves提出。软性激素是指：（1）局部疗效高，全身毒性低。（2）药物在皮肤吸收后迅速地被分解代谢为无活性的降解产物，或全身吸收很少，而局部却保留高度的活性，故对HPA轴抑制及其他全身不良反应大为减少，其治疗指数大为提高。,2.8.2.软性激素的种类,1、强碳松（Prednicarbate）（1）强的松龙的C17侧链由乙烯碳酸基取代，C21有丙酸酯。（2）为不含卤素的中效激素，疗效与去炎松-A相当，（3）常用浓度为0.1%（商品名为Dermatop）,2.8.2.软性激素的种类,2、氟替卡松丙酸酯(Fluticasone

17、propionate）（1）C21氟硫酯（碳硫），C17丙酸酯，C16甲基，在肝脏内被代谢成无活性物质，C17羧酸使全身安全性增加，但皮肤毒性无减少。（2）0.05%克廷肤乳膏（Cutivate）,2.8.2.软性激素的种类,3、甲基强的松龙醋丙酯（Adrantan）（1）强的松龙衍生物，C6甲基抗炎抗过敏活性强；C21醋酸、C17丙酸酯穿透力强；C9位无卤素。（2）作用与全身影响高度分离，为一抗炎性强致萎缩性低的激素。,2.8.2.软性激素的种类,4、糠酸莫米松（Mometasone Furoate,艾洛松）（1）强的松龙的衍生物，C9被氯化；C17侧链由大分子糠酸替换，生物利用度增加，全身

18、吸收率降低；C21羟基由氯取代，稳定性增加；C16CH3可消除不良反应。（2）为含氯中强效激素。,3.外用皮质类固醇临床应用研究,3.1.选择皮质类固醇需要考虑的因素,患者方面：疾病种类、皮损部位、范围大小及病程。药物方面：可吸收性：即透皮性能，除药物本身性质外，也与基质有关药代动力学：即药物在体内的代谢过程药效学：药效强弱与受体的亲和力，药物的酶解速度有关不良反应、药物价格 理想的药物容易穿透角质层，而不易进入组织深部，最终达到皮肤高浓度，血清低浓度,3.1.1.影响皮肤吸收的因素,结构和部位阴囊前额大腿屈侧前臂掌跖粘膜皮肤婴儿成人皮肤角质层水合程度封包式湿敷、外用软膏或塑料薄膜封包用药可以

19、增加吸收，但应警惕不良反应理化性质油脂：羊毛脂凡士林植物油液体石蜡表面活性剂和增加皮肤渗透性的物质剂型:软膏,硬膏霜剂粉剂和水粉剂,3.1.1.不同部位对皮质类固醇的吸收,不同部位皮肤对1.0%氢化可的松的吸收系数,3.1.2.小儿皮肤组织解剖特点,体表面积与成人相比相对大皮肤含水量较多角质层发育差及屏障作用小皮肤较成人薄,3.1.3.不同年龄对皮质类固醇的选择不同,儿童选择副作用小的激素选不含氟的激素宜短程、小面积使用,成人不同的疾病不同的部位,3.1.4.不同疾病对皮质类固醇的选择不同,湿疹 选用弱、中效.皮损肥厚可用强效接触性皮炎 选用中效激素制剂神经性皮炎 选用强效、超强效激素制剂脂溢

20、性皮炎 选用弱、中效激素银屑病 视病情而选用中、强、超强效激 素，但涂用面积不宜过大，用药,3.1.5.选择外用皮质类固醇的最佳浓度,外用皮质类固醇激素应选择恰当的浓度，以达到最佳效果，最小副作用 ponec发现丁酸氢化可的松增加浓度，不引起渗透性的增加Ponec在试验中发现当药层厚度超过0.03毫米，就不能增加皮质类固醇激素的穿透Polano发现氢化可的松乳膏应用1.5-9mg/cm2（相当于全身应用45-275克）之间通过表皮基底膜渗透性没有对应关系Schalla等人也认为涂擦厚层软膏或乳剂并不比薄层疗效更好,3.2.外用糖皮质激素使用方法,过多的用药次数并无助于增加激素的吸收量。由于手掌

21、部用药后难以避免的清洗和磨擦，可适当增加用药次数。防止长期使用激素引起减敏效应的发生，可采用间歇或冲击疗法。,3.2.外用糖皮质激素使用方法,在高吸收区和极高吸收区，仅使用弱效激素，并要小心谨慎。当疾病控制以后，即改用温和的润肤油脂或弱效激素。如可能的话，采用间歇疗法。对儿童应谨慎使用安全性较高的皮质类固醇制剂。,3.2.外用糖皮质激素使用方法,皮损的类型、部位 患者的接纳程度 刺激性强、过于油腻的制剂都可能会被患者拒绝使用，这种情况自然无疗效可言。,3.2.3.滥用表现,用于治疗效果差的皮肤病 用于不宜应用的疾病 不分部位擦药 儿童与成人选择同样的皮质类固醇 用药方法不当,3.3.外用皮质类

22、固醇激素的副作用,3.2.1.系统副作用引起系统副作用的第一个局部皮质类固醇激素为醋酸氟皮质醇，由于这个原因而没有广泛推广。Scoggins等注意到大剂量应用丙酮缩去炎松，肤轻松，氟轻缩松可产生系统的副作用，特别是在封包用药时。Feiwell等认为在儿童非封包疗法亦可产生对垂体肾上腺轴的影响 Carruthers等观察到非封包的丙酸氯倍他索在一些志愿者和病人每周用量90-100g可产生系统副作用外用皮质类固醇引起的系统副作用包括：高血压，糖尿病,下丘脑垂体肾上腺轴（HPA）抑制，小儿生长抑制和Cushing综合征,系统副作用的检测 因皮质类固醇激素水平的检测较方便，尿中17-羟或17-酮监测已

23、不再作为轴抑制的诊断指标 现多采用每天检测晨点血清皮质醇水平，如果是ug/100ml或更多，治疗可继续如果水平低于这个数字需行ACTH刺激试验用人工合成的ACTHa1-24ACTH刺激皮质醇的生成如果这个试验正常，继续治疗是安全的如异常，必须停止治疗被抑制的病人听用局部治疗后需要暂时给予口服皮质类固醇激素代替，缓慢减量 在儿童长期大量外用皮质类固醇激素可引起生长激素的减损，必须每三个月检查生长情况，如在正常水平下，需停药除非严重抑制造成松果体封闭，停药后均可恢复,3.2.2.局部副作用（）萎缩纹（）萎缩：皮肤变薄，皮下血管明显可见超强效皮质类固醇激素封包周后引起可逆性萎缩，如继续用药年后，变成

24、不可逆性（）损伤和皮肤机械性变脆：病人可因微小损伤而出现淤斑，腐烂，破溃，和撕裂这些特征通常与皮肤萎缩变薄同时存在（）面部酒渣样改变及口周皮炎：1964年Snedden首先注意到含氟的激素可引起面部酒渣改变及激素依赖性这种恶性循环可因停用皮质类固醇激素同时口服四环素治疗周而阻止（）变异性湿疹样皮炎（）青光眼：强效皮质类固醇激素在眼周应用可进入眼球诱发青光眼（）感染和感染扩散：lve报告在真菌感染的病人 病人如错误应用皮质类固醇后可出现特征性临床表现,3.4.快速耐受,是外用糖皮质激素中应注意的现象快速耐受即单纯外用糖皮质激素，30小时内可抑制表皮有丝分裂和DNA的合成。如果重复使用，在数日内继之以DNA反跳性增加，超过原来水平，对药物应答快速下降长期使用单一糖皮质激素容易引起快速耐受；要避免这种不良反应，可采用轮换疗法，即先用强效糖皮质激素,外用2-3周后，改用其他等级的糖皮质激素,