《特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则》(征求意见稿).docx
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1、特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则2022年XX月目录一、概述1二、临床试验设计的考虑2(一)早期探索试验2(二)关键临床试验设计的考虑4(三)试验人群4(四)试验周期6(五)疗效评估6(六)伴随治疗8(七)安全性考量9三、儿科临床研发10(一)儿科临床研发整体考虑10(二)研发策略10(三)临床试验12(四)特殊考虑13(五)获益-风险评估15四、参考文献15123456789101112131415161718192021特应性皮炎治疗药物临床试验技术指导原则-V概述特应性皮炎(atopicdermatitis,AD)是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病,其病因与遗传、免疫和环境等多种因素
2、有关,其间存在复杂的相互作用。AD的发病机制涉及多种免疫通路。AD患者在免疫通路和临床表现方面均存在异质性,临床主要以皮肤干燥、慢性湿疹样皮损和明显瘙痒为基本特征,影响患者精神状态和生活质量。此类患者还常合并过敏性鼻炎、哮喘等其他特应性疾病。特应性皮炎大多初发于婴儿期,1岁前发病者约占全部患者的50%,部分患者病情可以迁延到成年,但也有成年发病者。发达国家儿童特应性皮炎患病率约10-25肌成人患病率约2-8虬我国特应性皮炎患病率近年来增长迅速。特应性皮炎治疗药物分为外用治疗药物和系统治疗药物,当外用药物控制不佳或患者不适合使用外用药物治疗时,应考虑使用系统治疗。目前外用治疗药物主要包括外用皮质
3、类固醇(TOPiCaICortiCOSterOid,TCS)、外用钙调磷酸酶抑制剂(Topicalcalcineurininhibitor,TCI)外用磷酸二酯酶4(phosphodiesterase-4,PDE-4)抑制剂等;系统治疗药物包括传统的抗组胺药物、免疫抑制剂等、新型生物制剂抗IL-4/13受体单克隆抗体、JAK抑制剂等。123456789101112131415161718192021本指导原则适用于在特应性皮炎患者中开展的创新治疗药物临床试验,包括外用和系统治疗的化学药品及生物制品。根据特应性皮炎的发病年龄特点,本指导原则还包括对儿科特应性皮炎临床试验进行了重点阐述。本指导原则
4、不包含统计学分析、临床试验具体设计和儿科临床试验中更常见问题的讨论内容,以上内容应遵循相关指导原则实施。本指导原则仅代表药品监管部门当前的观点和认识,不具有强制性的法律约束力。随着科学研究的进展,相关内容将不断完善与更新。应用本指导原则时,还请同时参考药物临床试验质量管理规范(GCP)、国际人用药品注册技术协调会(ICH)和其他国内外已发布的相关指导原则。二、临床试验设计的考虑申办方应根据不同年龄段人群的疾病特点以及研究药物特性,制定适当的临床研发计划。对于局部用药和系统用药,临床试验的策略与设计有所不同。(一)早期探索试验人体耐受性试验应先在健康成人受试者中进行,再在目标特应性皮炎成人患者中
5、开展,一般包括单次给药和多次给药剂量递增队列。在药物研发早期同时观察药效学指标,如临床疗效指标和相关生物标志物等,建立药物暴露-效应关系,为后期临床试验剂量选择提供支持。探索性试验应在目标特应性皮炎患者中开展,其主要目的是为疗效确证性试验的设计和给药方案提供数据支持。该阶段进行充分的剂量(包括给药浓度、面积)和给药频率探索,并可使用定量药理学分析等辅助手段确定给药方案。123456789101112131415161718192021外用药物在安全耐受性研究和剂量递增设计时应考虑药物浓度和给药面积的递增设计,以全面考察药物不同浓度、不同给药面积、完整皮肤和破损皮肤的安全性、耐受性和药代动力学特
6、点,并探索最大耐受性范围。试验中应对局部反应和系统反应进行观察,因此建议采用赋形剂作为对照。临床试验中皮肤敏感部位(如伸肌部位、间擦部位、外阴部和面部/发际线等)的耐受性应进行单独观察。如前期试验提示外用药物对光线敏感时,建议观察皮肤的光敏感性/毒性。相关试验设计应符合局部给药局部起效药物临床试验技术指导原则要求。对于非外用药物,建议采用拟上市处方开展药代动力学研究,如临床试验期间发生剂型变更时,应开展变更前后制剂的生物利用度桥接研究。对于外用药物,应采用拟上市处方开展药代动力学研究,由于皮肤屏障功能损伤、炎症和表皮脱落程度更高的患者对药物的吸收程度可能更高,应有足量目标特应性皮炎严重程度上限
7、的患者纳入试验。此外,随着检测方法不断发展,鼓励考察系统药代的同时对局部药代123456789101112131415161718192021进行探索。(二)关键临床试验设计的考虑特应性皮炎关键临床试验的主要目的是确证研究药物减轻皮损严重程度,缩小皮损面积,以及缓解症状尤其是瘙痒,减少病情复发,提高患者生活质量的疗效。同时评估药物长期使用的安全性,应采用多中心、随机、双盲、平行对照试验。根据药物临床定位,可对试验人群按照年龄、体重、受累体表面积(BodySUrfaCearea,BSA)、基线疾病严重程度、地区、季节等进行分层分析。对于系统治疗药物,应确证单药治疗和/或与外用糖皮质激素联合治疗疗
8、效。选择安慰剂对照应采用优效性设计,选择阳性对照可采用优效性设计或非劣效设计,采用非劣效设计时阳性对照药需有充分的疗效数据。出于伦理考虑,长期试验应在方案中设计合理的补救治疗及统计分析计划。(三)试验人群应根据临床需求和药物特点确定试验目标人群。一般来讲,轻、中、重度特应性皮炎患者均有使用外用治疗药物的需求,外用药物控制不佳的中重度特应性皮炎患者有使用系统治疗药物的需求。为了体现受试者的真实基线疾病水平,对于既往接受过口服系统性治疗和光疗、生物制剂、外用药治疗的患者,应设置足够长的洗脱期。123456789101112131415161718192021基于诊断的特异度考虑,推荐使用Hanif
9、in&Rajka标准作为特应性皮炎人群的诊断标准,由其简化而来的W川iams标准也可用于成人或青少年的诊断。目前暂无针对儿童人群的经充分验证的标准,基于目前成人使用经验推荐Hanifin-Rajka标准。如申办方计划采用针对儿童、经验证的诊断标准或疗效评估量表等工具,可与监管机构提出讨论。特应性皮炎严重程度应包含损伤程度(疾病症状)、病灶位置(头、颈部或其他部位)、疾病范围(涉及的体表面积)、症状及对生活质量的影响等多维度的综合评估,并且应在针对目标适应症的特应性皮炎严重度阈值上限入选足量患者。对局部病损的常用评估主要包括如研究者整体评分(investigatorsglobalassessme
10、nt,IGA)、湿疹面积及严重程度指数(eczemaareaandseverityindex,EASI)、特应性皮炎评分(scoringatopicdermatitisindex,SCORAD)的客观部分、受累体表面积BSA等。患者主观评估如患者湿疹自我评价量表(ThePatient-OrientedEczemaMeasuresforEczema,POEM)、生活质量(QoL)等。因特应性皮炎病程通常具有长时间持续和反复发作的特点。通常,不论患病期间疾病活动度是否存在波动,成人患病周期至少一年,青少年(12-18岁)至少半年,2岁及以上患者至少3个月。123456789101112131415
11、161718192021(四)试验周期通常包括筛选期(导入期)、治疗期、随访期。应根据疾病严重程度、治疗目的、药物作用机制、以及疗效和安全性特点等综合设置具体试验周期。对疗效评估,全身治疗药物给药周期最短3个月,外用治疗药物给药周期最短1个月。通常,对长期疗效维持数据至少需52周。安全性观察应符合IeH相关指导原则。在双盲研究期之后,建议继续评估药物缓解/应答的维持时间,以及反弹和复发的时间。(五)疗效评估特应性皮炎活动度的准确评估对于确定疾病的严重程度、评价治疗获益至关重要。1 .主要疗效终点主要疗效终点应能够反映皮损改善的情况。在确证性临床试验中,通常选择共同主要终点,推荐第16周时湿疹面
12、积和严重程度指数(EASl)相对于基线改善大于等于75%(即,EASI75)以及研究者总体评估量表(IGA)评分为0分或1分(IGA0/1)且较基线改善大于等于2分的患者比例作为共同主要终点。若试验主要疗效终点为单一终点,需同时设置123456789101112131415161718192021关键次要终点。例如,若使用EASI75作为主要疗效终点,IGA0/1且较基线改善大于等于2应作为关键次要终点。不建议将瘙痒严重程度数字评分量表(NRS)或视觉模拟量表(VAS)作为主要疗效终点,除非研究药物是以改善瘙痒症状作为目标。试验设计应特别关注疗效评估的标准化。若选择其他的更加能够反映临床获益的
13、主要疗效终点,应有充分的依据。2 .次要疗效终点次要疗效终点应对临床症状、体征、长期控制和生活质量等指标进行全面评估,以支持疗效评价,包括但不限于不同访视时间点EASl50、EASI75或EASl90应答者比例、EASI评分较基线的变化、皮损体表面积(BSA)百分比较基线的变化、源自患者的湿疹评价(PoEM)评分较基线的变化、瘙痒峰值NRS较基线的变化、皮肤病生活质量指数(DLQl).特应性皮炎皮评分(SCORAD)等。对于中度及重度特应性皮炎,还可考虑使用经过验证的疼痛量表进行疼痛评估。根据特应性皮炎的疾病特点,可考虑设置补救治疗情况、停药后复发或再治疗的情况作为疗效评价终点,以综合评估试验
14、药物起效速度、疗效维持以及患者复发情况。此外,应关注评估临床终点的合适时间,对于发生频率较低的评价指标应考虑较长的观察时间窗,对于变异度高、波动性强的评价指标则应考虑较短的观察时间窗,例如使用日记测量瘙痒程度。123456789101112131415161718192021因为研究终点具有一定的主观性,因此尽可能由相同评估者在所有访视时对受试者进行评价3 .疗效评估的其他考虑随着对特应性皮炎的深入研究,新的临床结局评估工具不断被开发和验证。新工具应当能够稳健地反应在适宜患者群体的不同维度的临床获益。此外,由于新型治疗药物的不断研发,对于特应性皮炎的治疗目标会发生变化,必要时可考虑阈值较高的终
15、点来体现其对患者的临床价值,例如,前期研究数据提示药物疗效显著时,可选择EASl90应答者比例作为疗效评价指标。(六)伴随治疗特应性皮炎临床试验期间应继续的其他治疗,在试验方案中进行明确定义,并充分评估伴随治疗对疗效影响:有镇静作用和无镇静作用的抗组胺药:根据适应症决定是否继续试验前的治疗。生物制剂及小分子药物:根据适应症决定是否继续试验前的治疗。外用药物:根据适应症决定是否继续试验前的治疗。吸入型皮质类固醇激素:继续试验前的治疗。抗生素和抗病毒药:根据适应症决定是否继续试验前的治疗。入组前感染应在入组前治疗,入组后的感染也应允许治疗。12345678910111213141516171819
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