新版工艺设计验证方案.doc

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1、文件编号PVP-02-006-2014文件版本号：01文件种类验证类共155页第1页制定部门冻干制剂车间制定人制定日期审查部门冻干制剂车间审查人审查日期生产管理部中心化验室运行保障部审核部门质量管理部审核人审核日期批准人职务质量受权人批准人批准日期执行日期回顾日期注射用重组人干扰素2b 100万IU/支工艺验证方案黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司2015年目 录1.介绍：42.目的：43.范围：44 职责45. 验证内容:55.1验证背景材料：55.2验证条件：75.3工艺规程：75.4工艺流程图：77. 验证项目、评估方法及标准：97.1人员评估：97.2生产设备评估：107.3相关质量

2、标准、文件、规程及编码：117.4生产环境评估：157.4.1主要操作间温度和相对湿度：157.4.2主要洁净区操作室压差：157.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌：167.4.5操作室、设备、人员表面微生物：217.4.6操作室清场清洁：227.5公用介质：227.5.1注射用水：237.5.2纯蒸汽：237.6主要设备清洁、运行：247.7原辅料、包装材料：257.7.1质量：267.7.2贮存条件：267.9工艺文件：287.10各生产工序工艺验证：297.10.1理瓶工艺变量：307.10.3低硼硅玻璃管制注射剂瓶灭菌工艺变量：327.10.4注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基胶

3、塞清洗灭菌工艺变量：347.10.5B级区洁净服清洗灭菌工艺变量：367.10.7配制工艺变量：387.10.8灌装工艺变量：417.10.9冷冻干燥工艺变量：437.10.10抗生素铝塑组合盖清洗灭菌工艺变量：467.10.12目检贴签工艺变量：487.10.13喷码工艺变量：497.10.14包装工艺变量：507.10.15物料平衡518. 成品检验结果对比：539. 质量保证：5510. 质量控制：5611. 偏差分析56验证结论1551.介绍： 黑龙江庆丰源生物工程技术有限责任公司冻干制剂车间车间于2013年竣工。在注射用重组人干扰素2b生产工艺验证之前对冻干制剂车间的工艺用水系统、空

4、调净化系统、压缩空气系统、生产线主要生产设备、无菌模拟分装等已验证合格。现计划对注射用重组人干扰素2b100万IU/支规格的产品进行生产工艺的验证。2. 目的： 评价注射用重组人干扰素2b生产系统要素和生产过程中影响产品质量的各种工艺变化因素、提供系统的验证计划，以保证实现在正常的生产条件下生产出符合产品注册工艺要求的产品。3. 范围： 本方案仅适用于在本公司冻干制剂车间的厂房、设施、设备、工艺条件下注射用重组人干扰素2b的生产，当上述条件改变时，应重新验证。4 职责4.1 验证实施小组4.1.1 负责验证方案的制定、实施。4.1.2 组织验证的实施，并做好确认记录。4.1.3 完成验证过程，

5、整理确认记录，形成确认报告，并报相关部门领导审核批准。4.2 冻干制剂车间4.2.1负责验证方案和报告的审查。4.2.2参与验证过程。4.2.3 负责组织设备操作人员的培训，包括设备维护保养规程、操作规程、安全注意事项。4.2.4 根据生产工艺要求提供必备的生产环境、设备、设施、公用动力系统。4.3 质量管理部职责4.3.1 负责验证方案和报告的审核。4.3.2 参与再验证过程。4.3.3 审核和批准验证过程中发生的所有偏差、变更等4.4 生产管理部4.4.1 负责验证方案和报告的审查。4.4.2 参与验证中系统的稳定性、可靠性等性能确认。4.5 中心化验室4.5.1 负责验证方案和报告的审查

6、。4.5.2 确认使用仪器仪表均经过校准，且在有效期内。4.5.3 负责验证过程中取样样品的质量检验。4.5.4 负责验证过程中取样样品的微生物培养及检验。4.6 质量受权人批准验证方案、报告。5. 验证内容:5.1验证背景材料：5.1.1产品基本信息产品名称：注射用重组人干扰素2b英文名称：Recombinant Human Interferon2b for Injection汉语拼音：Zhusheyong Chongzu Ren Ganraosu2b商品名：复力生；剂型：冻干粉针剂；规格：1.0106IU/支；产品代码： CP01；批量：30760支；性状：应为白色薄壳状疏松体，按标示量加

7、入注射用水后应迅速复溶为澄 明液体。适应症：用于治疗某些病毒性疾病，如急慢性病毒性肝炎（乙肝、丙肝） 等。有效期：30个月包装：低硼硅玻璃管制注射剂瓶，10支/小盒。药品的贮藏条件：28避光保存。5.1.2处方物料清单：名称代码处方量（规格：100万IU/支）批投料量（规格：100万IU/支）重组人干扰素2b原液YY011.0109IU3.0761010IU人血白蛋白FL0012.6g400ml甘露醇注射液FL00230g4614ml磷酸氢二钠（Na2HPO4）FL0040.538g16.55g磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)FL0300.866g26.64g制成1000支30760支5.1

8、.3生产批量：计划生产3批，批量：30760支/批。5.2验证条件：此验证是建立在厂房、制药用水系统、主要生产设备已验证并合格，空气净化系统验证确认已合格，并在验证有效期内。在培养基无菌灌装模拟试验已合格的基础上进行产品验证。5.3工艺规程：注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产工艺规程文件编码：QFY-GY-IFN-002-015.4工艺流程图： 一级RO 饮用水纯蒸汽多效蒸馏水机纯蒸汽发生器EDI出 料出 料轧 盖缓冲罐灭 菌注射水清洗硅 化抽真空干燥灭 菌注射水清洗铝 盖0.2m滤芯配 剂原 液 纯化水 二级RO 注射用水 西林瓶 精 洗 循环水 隧道灭菌 缓冲液 0.2m滤芯辅

9、料 灌 装 半加塞入箱冻 干胶 塞 压塞/出箱干 燥贴 标入 库包 装目 检 包装盒标 签说明书 注射水使用点 D级区域 B级区域A级区域C级区域纯蒸汽使用点换热器一般生产区6. 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证工艺步骤风险评估：6.1工艺风险分析结果详见冻干制剂车间生产工艺风险评估报告FXPG-02 7. 验证项目、评估方法及标准：7.1人员评估：7.1.1目的： 评估参加注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品生产工艺验证的所有操作人员，其培训及健康检查情况是否符合要求。是否需要进入洁净区的操作人员有经过相关培训。7.1.2评估方法： 查阅培训档案，确认参加注射用重组人

10、干扰素2b 100万IU/支产品生产工艺验证的所有进入B级区操作人员均经过更衣培训。所有操作人员进行了相关培训及健康检查，身体健康。培训内容检查包括：A、2010年版GMP及药品管理法培训；B、生产安全管理规程培训；C、微生物基础知识及微生物污染的防范培训；D、所在岗位相关设备的操作、清洗、维护保养规程培训；F、人员进出生产区操作规程培训；G、注射用重组人干扰素2b 100万IU/支工艺规程培训；H、注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证报告培训；I、岗位操作规程培训：G、健康档案。7.1.3 合格标准：参加了注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证的所有操作人员，已经接受了

11、相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，具有相关记录；均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，其结果应符合要求。进入B级区人员更衣确认合格，并具有培训考核记录。7.1.4检查结果：见附表1-人员确认表7.1.5结果评估： 评估人/日期： 7.2生产设备评估：7.2.1目的： 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经过确认，符合验证的要求。7.2.2评估方法： 查阅主要设备的再确认报告均已完成且已得到批准，然后将报告编号及及检查情况记录在确认表中。7.2.3合格标准： 注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品验证过程中，验证所用的主要设备均经

12、在确认，且验证报告得到批准。7.2.4检查结果：见附表2-设备验证（确认)情况统计表7.2.5结果评估： 评估人/日期： 7.3相关质量标准、文件、规程及编码：7.3.1原辅料质量标准：原辅料名称物料代码内控质量标准文件编码重组人干扰素a2b原液YY01QFY-QS-YY.001-2015（01）人血白蛋白FL001QFY-QS-YL.1001-2015（02）甘露醇注射液FL002QFY-QS-YL.1002-2015（01）磷酸氢二钠（Na2HPO4）FL004QFY-QS-YL.1003-2015（01）磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)FL030QFY-QS-YL.1004-2015（

13、01）7.3.2包材质量标准：包材名称物料代码内控质量标准文件编码低硼硅玻璃管制注射剂瓶（2ml）NB001QFY-QS-NB.001-2015（01）冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞（氯化）、13-D2NB002QFY-QS-NB.002-2015（01）抗生素瓶用铝塑组合盖（13）NB003QFY-QS-NB.003-2015（02）注射用重组人干扰素2b标签WB001QFY-QS-WB.001-2015（00）注射用重组人干扰素2b说明书WB002QFY-QS-WB.002-2015（00）注射用重组人干扰素2b小盒WB003QFY-QS-WB.003-2015（00）注射用重组人干

14、扰素2b大箱WB004QFY-QS-WB.004-2015（00）注射用重组人干扰素2b泡沫箱WB005QFY-QS-WB.005-2015（00）7.3.3注射用重组人干扰素2b 100万IU/支药液中间产品质量标准：文件编码：QFY-QS-BC.001-2015（01）序号检验项目法定标准内控标准1细菌内毒素检査每100万IU应小于10EU每100万IU应小于5EU2无菌检査应无菌生长应无菌生长3贮藏避光保存。4有效期暂定8小时。7.3.4注射用重组人干扰素2b 100万IU/支成品质量标准：文件编码：QFY-QS-CP.001-2015（01）序号检验项目法定标准内控标准1鉴别免疫印记应

15、为阳性应为阳性2物理检査外观应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体应为白色薄壳状疏松体，加人1ml灭菌注射用水后应迅速复溶为澄明液体3可见异物应符合规定应符合规定4装量差异应符合规定应符合规定5化学检定水分应不高于3.0%应不高于2.7%6pH值应为6.57.5应为6.77.37渗透压摩尔浓度应符合规定应符合规定8生物学活性应为标示量的80%150%；100万IU/瓶：0.80106IU/支1.50106IU/瓶100万IU/瓶：2.40106IU/支4.50106IU/瓶应为标示量的85%140%；100万IU/瓶：0.85106IU/支1.40106IU/瓶10

16、0万IU/瓶：2.55106IU/支4.20106IU/瓶9残留抗生素活性不应有残余抗生素活性不应有残余抗生素活性10无菌检查应无菌生长应无菌生长11细菌内毒素每1支应小于10EU每1支应小于5EU12异常毒性检查观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加观察期内，小鼠应全部健存，且无异常反应，到期时每只小鼠体重应增加13不溶性微粒检查每个供试品容器（份）中含10m及10m以上的微粒不得过6000粒，含25m及25m以上的微粒不得过600粒。每个供试品容器（份）中含10m及10m以上的微粒不得过6000粒，含25m及25m以上的微粒不得过600粒。14规格100万IU/瓶

17、15贮存条件28避光保存16有效期30个月7.3.5与生产相关文件7.3.5.1目的：注射用重组人干扰素2b 、规格为100万IU/支工艺验证过程中，所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。7.3.5.2评估方法：查阅相关文件均为现行版本并已执行，且均经过培训并具有培训记录，然后将检查情况记录在确认表中。7.3.5.3合格标准：所用的相关文件均为现行版本，且均经过培训并具有培训记录。7.3.5.4检查结果：见附表3-相关文件统计表7.4生产环境评估：7.4.1主要操作间温度和相对湿度：7.4.1.1目的： 确认在产品验证期间，主要操作间的温度和相对湿度符合要求。7.4.1.2评

18、估方案： 在每批注射用重组人干扰素2b 100万IU/支产品生产过程中，每天上、下午各记录1次。7.4.1.3标准： 级 别检 测 项 目A级B级C级D级温度2024202418261826相对湿度35-65%35-65%35-65%35-65%7.4.1.4温湿度监控记录见附表4-温度和相对湿度统计表7.4.2主要洁净区操作室压差：7.4.2.1目的：确认在产品验证期间，主要操作室之间的压差符合GMP要求。7.4.2.2评估方法：每批注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产过程中，每天上午下午各记录一次压差。7.4.2.3标准：检测项目洁净室（区）与室外大气压洁净级别不同的相邻房间之间产

19、尘量大的房间压差10 Pa10 Pa保持相对负压7.4.2.3压差监控记录见附表5-压差统计表7.4.3主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌：7.4.3.1目的确认产品验证时，主要操作间悬浮粒子、沉降菌、浮游菌符合GMP要求。7.4.3.2评价方法：在注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产过程中按制剂车间洁净度监测标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-ZK-05049-01）检测各主要操作间如灌装室（取样点如图1）、1-5号隔离器，灭菌后器具层流区，清洗后工衣层流区，称量罩层流，动态悬浮粒子、沉降菌、浮游菌。图1：BR17为二号隔离器理瓶盘附近；BR18为胶塞接收室门的左手边；BR19为

20、胶塞接收室门与滤液接收室门之间；（此处有在线悬浮粒子监测）BR20为滤液接收室门的右手边；BR21为二号与四号隔离器链接处附近；BR22为B级走廊门的左手边；BR23为冻干机入口附近；BR24为冻干机出口附近；BR25为灌装室中心附近。图2：一号隔离器BR01为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；BR02为左3与左4手套之间在线悬浮粒子处,且该点只进行悬浮粒子监测；BR03为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌监测。图3：二号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR04为理瓶转盘附近，此处有在线悬浮粒子，只做悬浮粒子监测；BR05为理瓶盘外侧，此处有在线沉降菌，只

21、做沉降菌监测；BR06为灌装针头附近，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌、在线浮游菌，此处做悬浮粒子、沉降菌、浮游菌监测；BR07为陶瓷泵安装区，此处做沉降菌监测；BR08为出瓶口处，此处有在线悬浮粒子、在线沉降菌，此处做悬浮粒子、沉降菌监测。图4：三号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR09为左1手套在线悬浮粒子处，且该点只进行悬浮粒子监测；BR10为左1手套与左2手套之间的下层台面上，且该点只进行沉降菌监测图5：四号隔离器日常监测布点分布图及布点编号BR11为蛇形弯处，此处只做沉降菌监测；BR12为冻干机入口处，此处有在线悬浮粒子监测，做悬浮粒子监测和沉降菌监测。图6：五号隔离器布点分布图及

22、布点编号BR13为转盘处，只做沉降菌监测；BR14为铝盖上料平台处，只做沉降菌监测。图7：灭菌后器具层流区布点分布图及布点编号BR15为在线悬浮粒子处，只做悬浮粒子和沉降菌；BR16为层流罩左下处，只做沉降菌。图8：清洗后工器具层流区日常监测布点分布图及布点编号CR01为层流左半部中心附近；CR02为层流右半部中心附近。图9：清洗后工衣层流区日常监测布点分布图及布点编号CR03为层流右半部中心附近；CR04为层流左半部中心附近。图10称量罩日常监测布点分布图及布点编号CR05为层流右半部中心附近；CR06为层流左半部中心附近。7.4.3.2合格标准：悬浮粒子执行标准（动态）级别悬浮粒子最大允许

23、数/立方米动态0.5m5m法标警戒限纠偏限内控限法标警戒限纠偏限内控限A级35208012617220123B级352000589192871268229004557551056C级3520000893953140067319073942900063651034214318D级不作规定141514921301342845119不作规定97911520320614具体结果见附表6-悬浮粒子监测确认统计报告7.4.4.2合格标准：浮游菌：参照标准洁净度级别浮游菌（动态）CFU/m3法标警戒限纠偏限内控限GMP(2010年修订)A级1111B级10345C级100334557D级200385165沉

24、降菌：参照标准洁净度级别沉降菌动态(90MM CFU/4小时)法标警戒限纠偏限内控限GMP(2010年修订)A级1111B级5234C级50234D级1003447.4.4.3检查结果：见附表7-浮游菌监测统计报告、附表8-沉降菌检测统计报告7.4.5操作室、设备、人员表面微生物：7.4.5.1目的确认在产品验证期间，主要操作室、设备、人员表面微生物符合要求7.4.5.2评价方法： 在注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产结束时，按洁净区表面微生物污染监测标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-ZK-05052-01）、洁净区操作人员日常监测标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-ZK-

25、05051-01）对灌装室、轧盖室操作室内表面、设备关键部位、人员的表面微生物取样后进行微生物检查。7.4.5.3合格标准：洁净级别接触（55mm）cfu/碟5指手套，cfu/手套A级11B级55C级25D级507.4.5.3检查结果见附表9-微生物监测统计报告7.4.6操作室清场清洁：7.4.6.1验证项目：各操作室清场清洁7.4.6.2评估方法：在每批产品生产操作前，按照洁净区清洁标准操作规程（文件编号：QFY-SOP-SC-03023-01），检查各岗位操作间清场、清洁符合要求。7.4.6.3合格标准： 所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，地面洁净，设备及洁净区内各表面、送风口、回风

26、口洁净，无可见异物及生产遗留物，各种状态标识正确无误，有QA签发的清场合格证。7.4.6.4验证记录：见注射用重组人干扰素2b 100万IU/支批生产记录（产品批号：20150501；20150502；20150503）。7.4.7结果评估： 评估人/日期： 7.5公用介质：7.5.1注射用水：7.5.1.1目的：确认在产品验证期间所用的注射用水符合注射用水质量标准及GMP要求；7.5.1.2评估方法：审查并确认在工艺验证期间注射用水系统的运行记录和各使用点的水质监测结果。取样点取样位置检测项目WFI 203C级胶塞清洗室（胶塞清洗机）TOC、细菌内毒素WFI 204C级配液室（配液系统）WF

27、I 208C级铝盖清洗室（铝盖清洗机）WFI 209C级器具清洗室WFI 212冻干机房（冻干机CIP清洗站）WFI 213D级洗瓶室（洗瓶机）7.5.1.3合格标准：系统运行正常，各使用点的水质日常监测结果应符合注射用水质量标准（文件编号：QFY-QS-YL.4003-2015（01）。7.5.1.4验证记录：详见注射用水水系统运行日志、注射用水检验报告单。每批检查注射用水TOC、细菌内毒素数据记录在下附表11-注射用水统计表中，注射用水系统运行日志及注射用水检验报告单复印件附后。7.5.2纯蒸汽：7.5.2.1目的：确认在验证期间，灭菌类设备及配液系统在蒸汽灭菌时，纯蒸汽的压力符合规定，纯

28、蒸汽冷凝水细菌内毒素符合规定；7.5.2.2评估方法：检查KJQS-8ES型胶塞清洗灭菌干燥机，KJSL-8ES型铝盖清洗灭菌干燥机、脉动真空灭菌器、配液罐纯蒸汽压力是否符合规定。7.5.2.3评估标准：纯蒸汽压力0.10.2Mpa;纯蒸汽冷凝水细菌内毒素0.25EU/ml;7.5.2.4验证记录：验证数据记录在附表12-纯蒸汽使用情况统计表中。7.5.3结果评估： 评估人/日期： 7.6主要设备清洁、运行、维护：7.6.1目的：确认在产品验证期间，各主要设备的运行情况、清洁及维护情况符合要求；7.6.2评估方法：检查验证期间，各生产主要设备的运行情况，设备使用后清洁按相应设备操作清洁保养规程

29、进行清洁。7.6.3合格标准：运行状况良好、清洁状况及维护情况符合要求。7.6.4验证记录：将验证结果记录在附表13-主要设备运行、清洁及维护情况统计表中，主要设备的清洁记录和运行记录附后。7.6.5结果评估： 评估人/日期： 7.7原辅料、包装材料：7.7.1质量：7.7.1.1评估方法：检查注射用重组人干扰素2b 100万IU/支使用的所有原辅料、包装材料是否有既定的质量标准，能否严格遵守。7.7.1.2标准：所有原辅料、包装材料均有符合法定要求的质量标准，验证所用的原辅料、包装材料按标准进行检验并符合质量标准要求。具体标准见：7.7.2贮存条件：7.7.2.1评估方法：检查各种物料（特别

30、是原辅料、低硼硅玻璃管制注射剂瓶、注射用冷冻干燥无菌粉末用卤化丁基橡胶塞、抗生素瓶用铝塑组合盖等）的贮存条件，是否按各自要求的条件贮存。7.7.2.2标准：类别物料名称贮存条件存放位置原料重组人干扰素a2b原液2-8BCD-308w冰箱辅料人血白蛋白18-26原辅料暂存室甘露醇注射液磷酸氢二钠（Na2HPO4）磷酸二氢钠(NaH2PO4H2O)内包材低硼硅玻璃管制注射剂瓶（2ml）室温外请室冷冻干燥注射用无菌粉末用卤化丁基胶塞（氯化）、13-D218-26胶塞、铝盖暂存室抗生素瓶用铝塑组合盖（13）7.7.3结果评估： 评估人/日期： 7.8除菌过滤器评估：7.8.1评估方法： 使用前后按过滤

31、器完整性检测标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-03002-01）测试生产过程中使用的各种0.22m过滤滤芯（配制系统压缩空气过滤滤芯、洗瓶终端注射用水过滤滤芯、配制端药液过滤滤芯、灌装端药液过滤滤芯）的完整性。7.8.2标准：过滤器完整性试验符合标准要求。项目标准压缩空气过滤滤芯完整性36Psi压力下，水侵入小于0.16ml/min注射用水过滤滤芯完整性0.22m滤芯起泡点压力应 3447mbar药液除菌过滤滤芯气泡点压力0.22m生产前、后3447mbar7.8.3验证结果记录于附表14-滤芯情况统计表中：7.8.4结果评估： 评估人/日期： 7.9工艺类文件：7.9.1工艺文件

32、的正确性：7.9.1.1评估方法：核对生产指令、工艺规程是否是现行批准文件，已正确签发。7.9.1.2标准：是现行批准文件，已正确签发。7.9.2生产指令的正确性：7.9.2.1评估方法：审核生产指令、工艺规程的内容，以保证其执行过程不会引起偏差或影响产品质量。7.9.2.2标准：指令正确，不易引起误操作。7.9.3结果评估： 评估人/日期： 7.10各生产工序工艺验证：7.10.1理瓶工艺变量：7.10.1.1评价项目：评价理瓶过程是否符合工艺要求规定。7.10.1.2评价方法： 按西林瓶清洗灭菌岗位标准操作规程（文件编码：QFY-SOP-SC-02004-01），注射用重组人干扰素2b 100万IU/支生产工艺规程（QFY-GY-IFN-002-01），根据批生产指令核对低硼硅玻璃管制注射剂瓶批号、规格、代码、数量，将领取的低硼硅玻璃管制注射剂瓶拆包，将每盘表面擦拭干净，是否破损，剔除破瓶后，放入转移小车，推进物料缓冲间，转交至西林瓶清洗灭菌岗位。7.10.1.3合格标准：低硼硅玻璃管制注射剂瓶批号、规格、代码、数量与生产领料单一致；7.10.1.4验证记录：验证数据记录于附表15-理瓶工艺变量确认统计表中，批生产记录附后：7.10.1.5结果评估： 评估人/日期：