《年产300t红霉素生产工厂的初步设计-》.doc

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1、300 t/a 红霉素生产工厂的初步设计专业：生物工程 作者：傅向科 指导老师：李会东(湖南科技大学 生命科学学院 0709030226)摘 要：课程设计是重要的实践教学环节, 在实践教学中起到承上启下的作用, 可为学生毕业后到工厂工作打下良好的工作基础。本设计是为年产300t红霉素而进行的初步工艺设计。根据毕业设计大纲和设计任务要求该设计分别对各工艺作了详细阐述，以理论计算为依据，以实际工厂设计为参考，力求接近并切合实际。其主要包括生产工艺的各种指标、设备选形设计计算、物料衡算、水、电、汽的估算以及工艺流程图的设计。该设计成果主要采用形式为全厂总平面布置图（1张），工艺流程图（1张），设备布

2、置图（1张），并编写详细数据说明书。关键词：红霉素；工艺流程; 设计An Initial Technological Design for Erythromycin with year Output of 300 tonMajor: Biology Engineering Author: Fu Xiangke Supervisor: Li Huidong(School of Life Sciences Hunan University of Science and Technology 0709030226)Abstract：The Fermentation Engineering and E

3、quipment Course Design can play the connecting role between the preceding and the following in the practice teaching, and lay a good foundation for the students to work in the factory after graduation. This subject is an initial technological design for Erythromycin with year output of 300 ton.Accor

4、ding to the requirement,the process of erythromycin production and the calculation of the mass balance and heat quantity balance are completed. In this subject , all of theprocesses are expounded in detail. All the contents are based on the academic calculations .we refer to the practical designes i

5、n companies and make our best to approach to the practice. it mainly includes the production craft each kind of target,the equipment chooses the shapedesign calculation,material of the graduated arm of a steelyard calculation,the water,the electricity,the steam estimate as well as the flow chart des

6、ign.This designachievementmainly uses the form for the entire factory totalfloor-plan(1),flowchat(1),equipment general arrangement(1),and compilation particular data instruction booklet.Key word: Erythromycin; Process; Design前 言毕业设计是普通高校本科教育的最后一个环节，也是必不可少的一个环节，是理论知识和实际应用相结合的重要措施。红霉素的需求在日益扩大，因此作为即将走向

7、工作岗位的毕业生对其工艺过程了解是很有必要的。本设计为年产量300t红霉素的初步工艺设计，其生产方法是发酵法，参照大量红霉素生产工艺和化工设计的有关资料。本设计分别对红霉素的结构、理化性质、作用机理、工艺流程等作了相应的阐述，并对有关的物料和热量也作了相应的衡算，以及对标准设备的选型和计算，还对工艺指标、安全问题和环境保护等都作了详细的阐述。其中对生产中的补料问题做出了解决，采用了国内先进技术自动补料系统。本设计以理论设计为依据，以实际生产为参考，力求接近实际，切合实际。在本次设计过程中，自始自终得到李会东老师的悉心指导和同组同学的热心帮助，在此表示衷心的感谢！由于本人水平有限，设计经验不足，

8、设计中难免存在疏漏和不妥之处，敬请各位老师批评指正。 设计人：傅向科 2011年5月30日1 绪论1.1 红霉素的理化性质红霉素（Erythromycin）分子式及结构式 ：C37H67O13N 分子量：733.94 g/mol结构：红霉素是由红霉内酯与去氧氨基己糖和红霉糖缩合而成的碱性苷。红霉内酯环含有13个碳原子，内酯环的C-3通过氧原子与红霉糖相联结，C-5通过氧原子与去氧氨基己糖相连接。红霉糖本身不含氮，是含有 一个甲氧基的己糖，去氧氨基己糖。成分：由链霉素Streptomycin elytrous所产生，是一种碱性抗生素。其游离碱供口服用，乳糖酸盐供注射用。此外，尚有其琥珀酸乙酯（琥

9、乙红霉素）、丙酸酯的十二烷基硫酸盐（依托红霉素）供药用。1.1.1名称分类： 别名：威霉素; 福爱力；新红康 中文名称（IUPAC）：(3R*,4S*,5S*,6R*,7R*,9R*,11R*,12R*,13S*,14R*)-4-(2,6-脱氧基-3-碳-甲基-3-氧-甲基-L-核-己吡喃糖基)-氧)-14-乙基-7,12,13-三羟基-3,5,7,9,11,13-六甲基-6-(3,4,6-三脱氧-3-(二甲氨基)-D-木-己吡喃糖基)-氧)氧杂环十四烷-2,10-二酮 国际非专利药品名称（INN)：通用名:Erythromycin 中国药品通用名称（CADN)：红霉素 表1 红霉素族的一些性

10、质抗生素分子式相对分子质量熔点/25DpKamax红霉素A红霉素B红霉素C红霉素D红霉素EC37H67O13NC37H67O12NC36H65O13NC36H65O12NC37H65O14N733.91717.91719.88703.45735.8813514019812112516016573.5（甲醇）7849.7（甲醇）8.68.58.62802892922851.1.2性质：红霉素碱易溶于醇类，醚，丙酮，氯仿和醋酸乙酯，醋酸戊酯，不甚溶于水，在水中的溶解度与一般化合物不同，如：60，1.14mg/mL；40，1.28mg/mL；19，3.10mg/mL；7，14.20mg/mL；1，1

11、5.00mg/mL。红霉素在水中的溶解度是随温度升高而减少，以55时为最小，因此工业上利用此性质加温至4555并保温，使红霉素碱从水中析出结晶1红霉素为白色或类白色饿结晶或粉末；无臭，苦味，微有引湿性。起水合物熔点为135140，熔融后又固化的无水物熔点为190193。易溶于甲醇、乙醇或丙酮，微溶于水。无水乙醇（20mg/mL）中比旋度为7178。红霉素抗菌谱窄，水溶性小，只能口服，半衰期是12h，而且在酸中不稳定，易被胃酸破坏，易分解迅速失去活性，因此早期对红霉素的结构修饰为增加红霉素的稳定性和水溶性，主要将红霉素制成各种酯类和盐类的前体药物。为了增加起在水中的溶解性，用红霉素与乳糖醛酸成盐

12、，得到红霉素乳糖醛酸盐，可供注射使用。由于红霉素的结构中存在多个羟基，在起9位上有一个羟基，因此红霉素在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合。在酸性液中，红霉素C-6上的羟基与C-9的羰基形成半缩酮的羟基，再与C-8上氢消去一分子水，生成8，9-脱水-6，9-半缩酮衍生物。然后C-12上的羟基与C-8，C-9双键加成，进行分子内环合，生成6，9，12-螺环酮；最后起C-11羟基与C-10上的氢消去一分子水，同时水解成红霉胺和克拉定糖。这种降解反应使红霉素失去抗菌活性。1.1.3 发现和分类 ：红霉素为大环内酯类抗生素，是在1952年由红色链丝菌产生的抗生素，是由红。主要成分，C的活性较弱，

13、只为A的1/5，而毒性则为A的5倍，B不仅活性低且毒性大。通常所说的红霉素即指红霉素A，而其他两个分视为杂质。1.1.4 作用机理：红霉素可以透过细菌细胞膜，在接近供位（P位）与细菌核糖体的50S亚基成可逆性结合，阻断转移核糖核酸（t-RNA）结合在P位上，同时也阻断多肽链自受位（A位）至P位的转移，从而抑制细菌蛋白质合成。1.1.5 作用与用途：本品为大环内酯类抗生素，抗菌谱和青霉素相似，主要是对革兰阳性菌如金葡菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、白喉杆菌、炭疽杆菌及梭形芽胞杆菌等，均有强大抗菌作用。对革兰阴性菌如脑膜炎双球菌、淋球菌、百日咳杆菌、流感杆菌、布氏杆菌、部分痢疾杆菌及大肠杆菌等有一定作

14、用。特点是对青霉素产生耐药性的菌株，对本品敏感。作用机制主要是与核糖核蛋白体的50S亚单位相结合，抑制肽酰基转移酶，影响核糖核蛋白体的移位过程，妨碍肽链增长，抑制细菌蛋白质的合成，系抑菌剂。 1.1.6 性状：红霉素为白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。 1.1.7 药理作用：抗菌谱与青霉素近似，对革兰阳性菌，如葡萄球菌、化脓性链球菌、绿色链球菌、肺炎链球菌、粪链球菌、梭状芽孢杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用。对革兰阴性菌，如淋球菌、螺旋杆菌、百日咳杆菌、布氏杆菌、军团菌、以及流感嗜血杆菌、拟杆菌也有相当的抑制作用。此外，对支原体、放线菌

15、、螺旋体、立克次体、衣原体、奴卡菌、少数分枝杆菌和阿米巴原虫有抑制作用。金黄色葡萄球菌对本品易耐药。1.1.8适应症：抗菌谱与青霉素相似，且对支原体，衣原体，立克次体等及军团菌有抗菌作用。适用于支原体肺炎、沙眼衣原体引起的新生儿结膜炎、婴儿肺炎、生殖泌尿道感染(包括非淋病性尿道炎)、军团菌病、白喉(辅助治疗)及白喉带菌者、皮肤软组织感染、百日咳、敏感菌(流感杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、葡萄球菌等)引起的呼吸道感染(包括肺炎)、链球菌咽峡炎、李斯德菌感染、风湿热的长期预防及心内膜炎的预防、空肠弯曲菌肠炎，以及淋病、梅毒、痤疮等。1.1.9 药物相互作用：1、-内酰胺类药物与本品联合应用，一般认

16、为可发生降效作用。 2、本品可阻挠性激素类的肠肝循环，与口服避孕药合用可使之降效。 3、红霉素在酸性输液中破坏降效，一般不应与低pH的葡萄糖输液配伍。在5%-10%葡萄糖输液500ml中，添加维生素C注射液（抗坏血酸1g）或5%碳酸氢钠注射液0.5ml使pH升到6左右，再加红霉素乳糖盐，则有助稳定。1.2 发展概况 阶段 特点1. 50年代80年代（第一代） 红霉素A为代表，部分复合物，基本以发酵产品原药、制剂使用，对许多致病菌如衣原体、支原体、军团菌、幽门螺杆菌、弯曲杆菌活性较强。2. 80年代90年代（第二代） 红霉素A的6，9位结构改造物（罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）为代表，能有效阻止

17、酸催化引起的内酯环的缩酮化，抗耐药性无明显增强。3. 90年代 （第三代） 3-位脱克拉定糖后氧化形成酮内酯，6-位的取代；11，12位的结构改造，形成二环结构；在此基础上的三环、四环；糖基上的修饰；二位的卤化、酯化等。1.3 生产概况红霉素最早于1952年由JMMcGuire等人以在菲律宾群岛土样中分离到的红霉素菌发酵制得。美国礼来公司和Abott公司最先生产红霉素并将产品推向市场。多年来，红霉素产量稳步增长，20世纪80年代初，全球产量已达到800吨，占全球抗生素总量的3.2%。20世纪90年代开始，国际市场上红霉素畅销，促进了生产，产量有了较大幅度增长。全球红霉素产量1990年为1500

18、吨，1996年达到3200吨，目前已有6000吨左右，成为世界抗生素市场上第三大类药物。世界上红霉素的主要生产国有美国、意大利、日本、法国、西班牙、葡萄牙、印度、波兰和中国。据有关人士预测，今后全球红霉素产量还将以年均4%的速度稳步增长。我国于1958年研制成功红霉素，1960年上海第三制药厂率先生产，后有江苏、湖南、广东、陕西等地多家企业相继投产。红霉素开始在我国投产时产量很少，全国年产量仅有几吨,其后的20年间产量增长缓慢，年产量在20吨30吨之间徘徊。改革开放以后，红霉素产量有了大幅增长，1980年达到90吨，1985年翻了一番，达184吨(生产能力为210吨)，1990年为225吨(生

19、产能力为254吨)，1995年为302吨(生产能力为467吨)，1999年达到600吨，2000年为800吨左右(生产能力超过千吨)。据统计，自1980年以来的20多年里，我国红霉素产量增长了9倍，生产能力增长了10倍。目前，我国拥有红霉素原料药生产批文的企业近40家。生产规模最小的企业年产量由20年前的2.5吨发展到现今的80吨，生产规模最大的企业年产量由20年前的35吨发展到现在的450吨。由此可见，我国红霉素的生产已由分散型逐步向集约型转变。现在，我国主要的红霉素生产企业为利君制药股份公司、镇江制药厂、杭州中美华东药业公司、湖南岳阳中湘康神药业公司等。利君制药股份公司自从兼并镇江制药厂后

20、，其红霉素产量已占全国产量的50%左右，出口量已占全国出口量的60%左右。我国红霉素多年来都出口海外市场，但总量不大。自20世纪80年代起，我国红霉素年出口量一直徘徊在几吨到几吨之间。近几年,我国红霉素由于受到印度低价产品的挑战，出口严重受阻，特别是罗红霉素、甲红霉素(克拉霉素)这两个红霉素衍生物，印度产品对我国冲击极大。2002年，我国红霉素出口报价80美元/kg，而在国际市场上印度产品仅为70多美元/kg。可喜的是，近年来，我国部分红霉素衍生物系列产品的出口也有较大增长，如利君制药股份公司的琥乙红霉素、湖南岳阳中湘康神药业公司的硫氰酸红霉素等。2000年，我国红霉素衍生物系列产品出口创汇额

21、在我国出口的所有医药原料药中排第35位。2001年，我国出口红霉素产品50余吨，绝大部分为红霉素衍生物。2002年,我国红霉素产品出口创汇2952万美元，比2001年增长了90%，在国出口的所有医药原料药中列第7位。1.4 销售概况国际市场稳定增长红霉素上市后，由于疗效确切，抗菌谱较广，加之适合于对青霉素过敏的患者，因而市场销售额稳步提高。虽然自20世纪80年代中期起，新的头孢菌素类、氨苄青霉素类、喹诺酮类药物大量涌现，抢占抗生素市场，但红霉素凭借其疗效可靠、价格低廉、副作用较小等优点，仍占据一定的市场份额。近年来，人们相继研制出多种红霉素衍生物，如依托红霉素、琥乙红霉素、地红霉素、罗红霉素、

22、阿奇霉素、甲红霉素(克拉霉素)等等这些新的半合成红霉素与红霉素相比，对酸更稳定，血药浓度较高，半衰期延长，口服生物利用度更高，疗效更好，且毒副反应也有所减少，因而上市后大受欢迎，销售额急速上升。1988年，辉瑞公司研制成功阿奇霉素，在美国上市的第一年销售额就达8000万美元，以后销售额连创新高。2000年，阿奇霉素全球销售额达13.82亿美元，在全球前200位畅销药物中列第25位。1991年,雅培公司研制出克拉霉素，1993年全球销售额就达4亿美元,1996年达5亿美元，1998年超过10亿美元。1999年，克拉霉素全球销售额达15亿美元，在全球最畅销的200个药物中列第2位；2000年为12

23、.4亿美元，列第31位。2003年度7ACA曾经出现的650元/kg价格，其销量也是大的惊人。目前看来抗生素类药物的市场依然是有增无减。1.5 前景预测据分析，今后红霉素及其衍生物系列产品的市场仍有较大拓展空间，销售额还将持续增加，理由有以下几点：1.5.1临床应用有特色：红霉素特别是其衍生物疗效确切，抗菌谱广，抗菌活性强既可口服，又可注射，不良反应小，对某些细菌感染的疾病有独特的疗效，如军团菌肺炎和支原体肺炎等，被列为这些疾病的首选药物。另外，红霉素对泌尿生殖系统感染(包括性病)的治疗效果良好。近年来，我国泌尿生殖统感染疾病的发病率在不断上升，患者众多，对抗菌药物需求很大。而红霉素及其衍生物

24、对青霉素过敏的患者也适用，应用面较广。此外，近几年，我国革兰阳性菌感染又有所抬头，患病率增加。红霉素及其衍生物对该类感染疗效尤佳，后市用量将会不断增长。1.5.2市场消费需求大：多年来，在我国药品市场中，抗感染药物的销售额始终位居第1，目前年销售额已达400多亿元人民币，占全国年药品销售总额的30%左右。在抗感染药物市场中，大环内酯类抗生素和头孢菌素类、喹诺酮类、青霉素类一起，成为四大主力军团。而红霉素及其衍生物长期以来一直占据着85%左右的大环内酯类抗生素市场份额，正处于销售成熟期。全国有红霉素及其衍生物的制剂生产企业近200家，剂型有片剂(普通片、糖衣片、肠溶衣片、肠溶薄膜片等)、胶囊、冲

25、剂、干糖浆、丸剂、注射剂、软膏、栓剂等，有稳固的市场，有固定的销售渠道，有叫得响的品牌，有价格低廉的优势，相信今后市场销售额还会稳步上升。1.5.3 后市发展潜力巨大：目前，我国仍为发展中国家，13亿人口的人均年用药金额不到10美元，与发达国家60美元100美元的用药水平相比差距很大。今后，随着人民生活水平的逐步提高，医疗保障体系的日趋完善，对药品的总体需求还将不断扩大，医药市场这个蛋糕必将越做越大，红霉素及其衍生物市场销售额也必定水涨船高2。1.6 菌种选择与培育1.6.1菌种选择：本设计采用的是德国进口的红霉素链霉，在实验室其发酵效价可达到1000012000u/mL。1.6.2 菌种培育

26、：首先沙土管进行孢子培养（条件是3410天），接着就是母瓶进行孢子培养（条件是349天），最后子瓶斜面进行摇瓶培养（条件是3248h）得到种子。1.7 培养基的种类及各自成分1.7.1 一般原则：（1）生物学原则：根据不同微生物的营养和反应需求，设计培养基。营养物质组成较丰富，浓度适当，满足菌体生长和合成产物的需求。各种成分之间比例恰当，特别是有机氮和无机氮源，C/N比。红霉素培养液中一般C/N比为201。一定条件下，各种原材料之间不能产生化学反应。具有适宜的pH和渗透压。（2）工艺原则：不影响通气和搅拌，又不影响产物的分离精制和废物处理，过程容易控制。（3）低成本原则：原材料要因地制宜，来源

27、方便，丰富，质量稳定，质优价廉，成本低。（4）高效经济原则：生产安全，环境保护，高质量，最高得率，最小副产物。1.7.2 碳源：凡是构成微生物细胞和代谢产物中碳素的营养物质均称为碳源。包括糖类、醇类、脂肪、有机酸等。红霉素生产最适合碳源是蔗糖，在蔗糖浓度为7.0%时，红霉素产量和菌丝干重最大，各种碳源的效果大小的顺序为：蔗糖葡萄糖淀粉糊精。蔗糖效果比葡萄糖好的原因可能是蔗糖的分解速率正适合菌体对糖的利用速率，不会因单独使用葡萄糖而积累中间产物或使pH值下降。生产上采用葡萄糖（约占80%）和淀粉（约占20%）的混合碳源，其效果与使用蔗糖相似。1.7.3 氮源：凡是构成微生物细胞和代谢产物中氮素的

28、营养物质均称为氮源。可分为有机氮源和无机氮源两类。常用有机氮源有黄豆饼粉（最常用）、花生饼粉、棉籽饼粉、玉米浆、玉米蛋白粉、蛋白胨、酵母粉、鱼粉、尿素等。有机氮源含有丰富的蛋白质、多肽和氨基酸，水解后提供了主要的氨基酸来源。同时，含有少量的糖类、脂肪、无机盐、维生素、某些生长因子等，微生物生长更好。此外，含有代谢的前体，有利于产物的生成。常用无机氮源有铵盐、氨水和硝酸盐。铵盐中的氮可被菌体直接利用。硝酸盐中的氮必须还原为氨才可利用。无机氮源可以作为主要氮源或辅助氮源，氨盐比硝酸盐更快被利用。根据氨盐利用后，残留物质的性质，把无机氮源可分为生理酸性物质和生理碱性物质。生理酸性物质是代谢后能产生酸

29、性物质，如（NH4）2SO4利用后，产生硫酸。生理碱性物质是代谢后能产生碱性物质，如硝酸钠利用后，产生氢氧化钠。生产中常常加入无机氮源来调节pH值，一举两得。1.7.4 无机盐和微量元素：无机盐（mineral salt）和微量元素(trace element, microelement)是生理活性物质的组成成分或具有生理调节作用，磷（核酸）、硫、铁（细胞色素）、镁、钙（调节细胞膜透性）、锰、铜、锌（辅酶或激活剂）、钴、钾、钠（调节渗透压）、氯。一般低浓度起促进作用，高浓度起抑制作用。1.7.5 水：菌体细胞的主要成分，营养传递的介质。良好导体，调节细胞生长。1.7.6 生长因子：生长因子（g

30、rowth factor）是指微生物生长不可缺少的微量有机物，包括氨基酸、维生素、核苷酸、脂肪酸等。一般天然成分中含有，无需添加。但对于营养缺陷型（氨基酸、核苷酸）菌株，必需添加。1.7.7 前体与促进剂：前体是加入到发酵培养基中的某些化合物，能被直接参与产物的生物合成，组成产物分子的一部分，而自身的结构没有发生多大的变化。前体明显提高产品产量和质量，一定条件下还能控制菌体合成代谢产物的方向。前体不仅有毒性，而且被菌体分解，因此多次少量流加工艺。在抗生素等次级代谢产物的发酵中，经常添加前体（precursor）和促进剂（accelerant），以提高产量。前体可以是产物的中间体，也可以是其中的

31、一部3。1.7.8 本设计中培养基的具体情况：红霉素链霉菌在合成培养基上生长的菌落由淡黄色变成为微黄色，气生菌为白色，孢子呈不紧密的螺旋形，约35圈，孢子呈球状。现在生产上使用的菌种是通过育种，选育的具体抗噬菌体，生产能力高的菌种。选育以诱变育种为主要方法。红色糖多孢菌一般经斜面孢子，摇瓶培养，种子罐培养后移入发酵罐进行发酵生产。（1）斜面孢子培养基组分（%）：淀粉1.0，硫酸铵0.3，玉米浆1.0，碳酸钙0.25，琼脂2.2，PH 7.07.2。斜面孢子培养基消毒后必须重视冷却时间的控制，以快速为妥，冷却时间过长对生长孢子不利。未接种的空白斜面需放置两周，待表面无水分方可接种孢子。斜面培养温

32、度37，湿度50%左右，避光培养。因为光会抑制孢子的形成。培养710天斜面上长成白色至深米色孢子，色泽鲜艳，均匀，无黑点，背面产生红色或红棕色色素。在母瓶斜面孢子挑选优良孢子区或单菌落接入子瓶，每批子瓶斜面孢子数不低于1亿个。母瓶放冰箱1个月，子瓶可存放2个月。每批孢子成熟后除做摇瓶试验测定生产能力外，还应插进一试验罐对比考察发酵水平，如不低于前批孢子，可用于生产。玉米浆质量除对背面色素，孢子丰满程度有影响外，还影响孢瓶内灰色焦状菌落（称为黑点）的数量。这种菌落呈草帽型，比深玉米的正常菌落生产能力低。高产菌株的子瓶内要求无黑点。菌种保藏采用冷冻干燥法，液氮超低温保藏法和砂土管保藏法，每年自然分

33、离12次。因红霉素产生菌从孢子发芽期到生长繁殖菌丝的过程较长，所以有些厂通过摇瓶培养，将菌丝接入种子罐，这种虽能缩短种子罐的培养时间，但操作步骤增多，稍有疏忽就容易发生染菌现象，所以大多数生产厂都采用将种子瓶孢子制成菌悬液用微孔压差法接入种子罐。（2）摇瓶种子培养基（用百分率表示%）：淀粉4.0，糊精2.0，蛋白胨5.0，葡萄糖1.0，黄豆饼粉1.5。硫酸铵0.25，氯化钠0.4，七水合硫酸镁0.05，磷酸二氢钾0.02，碳酸钙0.6，PH 7.0。接种后在摇床培养，菌丝生长浓厚，8%（质量分数）接入发酵罐。（3）摇瓶发酵培养基（用百分率表示%）：淀粉4.0，葡萄糖 5.0，黄豆饼粉 4.5，

34、硫酸铵 0.1，磷酸二氢钾0.030.05，碳酸钙 0.6，pH 7.0，油 1.2%，丙醇 1.0%在种子接入发酵罐时一次加入。28，摇床培养8天，发酵效价在5500u/mL以上。（4）种子罐及繁殖罐的培养基由花生饼粉，蛋白胨，硫酸铵及淀粉，葡萄糖等组成。种子罐的培养温度为35，培养时间65h左右；繁殖罐培养温度33，培养时间 40h左右，均按移种标准检查，符合要求的进行移种。表2 小、中、大罐中培养基的成分配比成分小罐%（g/mL）中罐%（g/mL）大罐%（g/mL）黄豆饼粉1.50.71.62.33玉米浆0.72.2淀粉1.81.55.0NaCl0.30.30.65CaCO30.50.5

35、0.6（NH4）2SO40.120.120.18豆油0.80.80.4糊精1.21.50.5有机硅油2鑫氮素0.671.8 中间补料大罐6小时开启搅拌，8小时左右视液面情况补全料（20%），发酵过程中还原糖控制在1.2I.5%围内10h起开始连续补液化糖和分批补入淀粉糖，每次补12t，分3批补入。直至放罐前1218小时停止加糖。有机氮源一般每天补三至四次，根据发酵液枯度的大小决定补入量的多少，若粘度低可增加补料量，反之，则减少补料量，粘度过高还可适量补水，放罐前24小时停止补料。前体一般在2439小时，当发酵液长浓，pH高于6.8时开始补入，每隔24小时加一次，全程共加四至五次，总量为0.70

36、.8%，遇发酵单位增长趋势好时可以适当多加。15小时启动补丙醇，用量大概在11.2t左右。24小时启动补油，补油量在4.55t左右。发酵过程中除了补全料和水之外，其他的补料方式全部采用自动控制系统，进行自动定时补料。自动补料系统比人工补料有很大的好处，最主要的就是可以减少操作、染菌率和提高发酵效率。自动化设计时，一般根据工艺生产的要求，采用国内、外先进水平的自动化常规仪表和集散型微机对生产过程的温度、压力、pH值，空气流量以及溶解氧等参数进行检测及自动控制，以确保生产过程的正常进行，提高产品质量，降低能耗，改善操作条件并提高劳动生产率。发酵厂房集中控制室设置在三层操作面，靠近发酵罐区，与生产区

37、之间采用双层玻璃隔断，不仅方便地观察到生产现场，又对控制室起到隔音作用。控制方式一般采用集中控制与就地指示相结合的方式对生产过程中的参数进行检测、控制，大生产中比较成熟的检测、控制参数为：各级种子罐的压力检测、温度检测及控制，发酵罐压检测、温度，pH检测及控制，补料及消沫系统顺序控制，溶解氧、料液称重及液位检测，进罐空气流量指示积算。控制系统采用UXL集散型微机控制系统，它是一种中、小规模的DCS，由山操作员站、现场控制(或监视)单元、信号转换单元、通讯总站等组成。该系统可靠性高，具有良好的人机接口界而及很高的性能价格比。针对比较复杂的补料系统，国外比较先进的是采用流量计测量用调节阀控制，或采

38、用计量泵补料系统，而在我国抗生素发酵工业中，多数生产厂家由于原料清洁度差，补料速率变化范围大，特别是可用于发酵过程中耐高温、抗腐蚀的流量计造价高，调节阀可靠性差等因素;上述两种补料方案实施难度大。本设计中采用计量罐脉冲滴加补料控制方法，根据工艺要求的补料速度，计量罐可选用2升罐，计量罐由罐体、入料阀、出料阀、电极和观察窗等组成。图1.1 计量罐示意图罐体采用不锈钢材料，观察窗采用耐极剧温度变化的石英玻璃。进料阀和出料阀均采用不锈钢波纹管气动隔膜开关阀，外加气动先泞电磁阀。补料时，首先打开进料阀料液进入计量罐，当液位上升触到电极时，通过电极电路自动关闭进料阀，然后打开出料阀，把罐内料液排光，即完

39、成补加一罐的操作。如果补料速率为100/h，那么每36秒计算机控制补加一罐，从宏观上看，是连续滴加，而从瞬间来看，是脉冲方式补加，所以我们称之为脉冲滴加方式。该方式实际使用效果较好。针对发酵罐需要控温、补料等特点，以前采用控制热水（由蒸汽、冷水进行汽、水混合制得）的温度、流量进行调节，实践证明，这种控制方式温度控制精度差，滞后时间长。设计中采用电磁开、关阀的控制方式，即当种子罐消毒结束后，只需要降温，打开阀门（1），其他阀门均为关闭状态。正常生产过程中，阀门（1）、（3）关闭，其他手动阀均为常开。若需降温，电控阀（4）开启，（5）关闭，若需升温，电控阀（4）关闭，（5）开启。这种控制方式做到了

40、成木低、维护方便，可靠性高的使用效果，得到了很好的推广应用。图2 自动控制系统示意图总之，在整个发酵生产设计中，其生产厂房应布置合理，工艺管道尽量短；发酵罐设要有较好的通气搅拌及换热装置，内部结构简单，利于清洗、消毒；为了保证发酵过程的纯种培养，必须对接触菌种的设备、物料、空气等进行彻底消毒、过滤，不能有杂菌进入；采用先进的微机控制系统把发酵过程的关键工艺参数控制在最佳状态，使整个生产过程做到经济运行，少投入，多产出4。1.9 本设计的工艺原则和流程的确定进行工艺流程设计，必须考虑的几个原则：（1）保证产品的质量符合国家标准，国家规定原料药红霉素产品中红霉素A的含量必须大于80%。而本设计成品

41、种红霉素含量按85%计算。（2）尽量采用成熟的、先进的技术和设备。努力提高原料利用率，提高劳动生产率，降低水、电、汽及其他能量消耗，降低生产成本，使工厂建成后能迅速投产，在短期内到达设计生产能力和产品质量要求，并做到生产稳定、安全、可靠。从本设计的总体来看，菌种选用的是德国进口的发酵效价很高的一种，生产工艺来看是国内用的比较多的一种，其中补料系统和空气处理系统是国内很先进的设备。（3）尽量减少三废排放量，有合理的三废处理措施。本设计完全满足要求。（4）安全生产，以保证人身和设备的安全。（5）生产过程几乎全部采用的机械化，部分系统自动化。能稳产、高产7。 在满足工艺流程原则的基础上，采用的工艺流

42、程如下：图3 工艺流程图2 各类物质的用量、热量、空气的计算及设备计算和选型2.1 物料衡算物料衡算的意义：在发酵生产和其他化工生产中，物料衡算是指：根据质量守衡定律，凡引入某一统或设备的物料重量Gm，必等于所得到的产物重量Gp和物料损失Gt之和，即：Gm = Gp + Gt这一运算法则，既适用与每一个单元操作过程，也适用于整个生产过程；既可进行总物料衡算，也可对混合物中某一组分物料衡算。通过物料平衡计算，可以求出引入和离开设备的物料（包括原料、中间体和成品等）各组分的成分、重量和体积，进而计算产品的原料消耗定额、每日或每年消耗量以及成品、副产物、废物等排出物料量。在进行物料衡算时采用倒推法，

43、下面均按此法计算：本设计生产的有效成分为红霉素A，含量85%左右，副产物为红霉素B，C。其中我们生产红霉素A的日产量是1000kg85%=850kg。2.1.1 提取的一般工艺流程：发酵液 碱化（加AlCl31%3%，收率110%）板框过滤（收率98%）丁提（溶酶萃取，收率85%）成盐（加硫氰酸钠，收率95%）淋洗（收率99%）烘干成品包装检验入库。2.1.2 淋洗过程：收率为99%，其淋洗前的红霉素A的量为：850/99%=858.58kg。淋洗过程采用的设备为高速离心机，将成盐液放入装有滤布的高速离心机中离心以后加水进行离心淋洗除去少有的部分杂质。表3 淋洗前后红霉素A的量淋洗之前红霉素A

44、的量淋洗之后红霉素A的量收率858.58kg850kg99%2.1.3 成盐过程：收率为95%，那么丁提后得到的红霉素A的量为：858.58/95%=903.77kg。由于纯红霉素A在水中的溶解度很低，不利于服用和注射。将其制成红霉素盐主要是增加其在水中的溶解度，而更有利于服用和注射用。其过程采用的设备是搪瓷罐。接着进行真空抽滤去除表面的溶媒，再经过三足式离心机淋洗。同时应该注意的是，丁提过程中加入了溶媒物质有很重的气味而且有毒，一般要求车间通风很好且操作工应该带上口罩以减少毒气的吸入。成盐过程的污水应该是污水处理的一个重要部分并进行丙醇的回收。表4 成盐前后红霉素A的量成盐之前红霉素A的量成

45、盐之后红霉素A的量收率903.77kg858.58kg95%2.1.4 丁提过程：收率为85%，那么经板框过滤出的滤液中红霉素A的量为：903.77/85%=1063.26kg。丁提过程主要就是溶酶萃取过程，主要设备是一个用水泥筑成的萃取池。由于溶媒长时间使用会对金属设备产生腐蚀，因此采用水泥池为一比较经济合理的方法。丁提过程中需要的溶媒的量比较大，本设计一次丁提过程一般需要溶媒的量为910t左右。萃取液是通过碟片式液-液分离机将种液和轻液分离。表5 萃取前后红霉素A的量萃取之前红霉素A的量萃取之后红霉素A的量收率1063.26kg903.77kg85%2.1.5 板框过滤过程： 收率为98%

46、，预处理后的红霉素A的量为：1063.26/98%=1084.96kg。采用的设备是常见且使用和广泛的板框压滤机。板框压滤机有很多的缺点，如卫生条件差、操作麻烦、工作强度大等，不过就我国现在生物制药中原料药生产行业来看板框压滤机依旧是过滤工程中的主要设备。表6 过滤前后红霉素A的量过滤之前红霉素A的量过滤之后红霉素A的量收率1084.96 kg1063.26 kg98%2.1.6 碱化工程（发酵液的预处理）：收率为110%，发酵液中红霉素A的含量为0.8% g/mL。预处理液中红霉素A的量为：1084.96/110%=986.33 kg。上一班滤洗液V2发酵液V1预 处 理 罐 处理液V3（板框过滤液V4和残渣）V10.8%=986.33V1+V2=V3V3=V145%+V4V4=1084.96/1.5% =72.33 m3其中 0.2%为滤洗液中红霉素A的含量， 45%为发酵液中残渣的含量， 0.8%为发酵液中红霉素A的含量。计算得出： V1=123.29 m3 V2=4.52 m3 V3=127.81 m3上一班滤洗液红霉素A的含量为0.218% g/mL。表7 碱化前后的体积和红霉素A的量体积（m3）红霉素A的量（kg）发酵液V1123.39986.33上一班滤洗液V24.5298