顺式硝基烯类新烟碱化合物结构多样性衍生及生物活性研究.doc

《顺式硝基烯类新烟碱化合物结构多样性衍生及生物活性研究.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《顺式硝基烯类新烟碱化合物结构多样性衍生及生物活性研究.doc（13页珍藏版）》请在三一办公上搜索。

1、顺式硝基烯类新烟碱化合物结构多样性衍生及生物活性研究李忠，邵旭升，徐晓勇，钱旭红上海市化学生物学重点实验室，华东理工大学 药学院，上海 200237摘 要：新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高是新农药创制的重要热点领域。以顺式构型出发点，设计合成了四类高活性的具有顺式构型顺式硝基烯类新烟碱化合物：（1）四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（2）五元芳香杂环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（3）Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的化合物；（4）氧桥杂环或双联固定硝基为顺势构型的化合物。生测结果表明大部分化合物对蚜虫，粘虫和褐飞虱都具有高的活性。更为重要的是部分

2、化合物对吡虫啉抗性褐飞虱的活性要高于吡虫啉。关键词：新烟碱；硝基烯；生物活性；顺式构型；杀虫剂1前言以吡虫啉1为代表的新烟碱类杀虫剂因杀虫活性高，杀虫谱广，对哺乳动物和水生动物毒性低，且有良好的系统物性及适当的田间稳定性和环境友好性，成为新农药创制的重要热点领域2。但是由于吡虫啉过量频繁使用造成的较为严重的抗性问题以及由于结构相似性带来的新烟碱杀虫剂之间的交互抗性，在一定程度上限制了虫害防治方面的用药选择性3，成为制约此类化合物发展的重要问题。在药物创制中，小分子的活性构型往往是影响化合物活性及作用机制的关键，新烟碱类化合物中的C=N或C=C双键均存在顺反两种构型。Kagabu等对吡虫啉的晶体

3、结构分析发现吡虫啉反式结构占主要优势4（图1 1a），Casida进一步通过计算来证实无论在气相还是在水相中吡虫啉的反式异构体占主要部分5。然而拜耳公司通过引入双环结构固定化合物为顺式结构，也同样发现了具有显著生物活性的化合物6（图1 1b），Casida报导了该化合物对果蝇烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）具有很强的亲和力7。现在的作用模式也是基于反式结构基础上的，Casida也据此推出了新作用模式的假设，并得到了广泛认可。图1 反式和顺式构型的新烟碱类杀虫剂Fig. 1 Neonicotinoids with trans- or cis-configuration硝基是新烟碱类化合物重要的

4、活性基团，其构型的变化必然会引起构型或作用机制的改变，但由于固定硝基为顺式构型较为困难，顺式构型的新烟碱类杀虫剂研究相对缓慢。以顺式构型为突破点，我们发现了四类高活性的具有顺式构型顺式硝基烯类新烟碱化合物：（1）四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（2）五元芳香杂环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物；（3）Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的化合物；（4）氧桥杂环或双联固定硝基为顺势构型的化合物。2. 结论2.1 四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物从吡虫啉的硝基亚甲基类似物出发，在4050 C，冰醋酸或浓盐酸的催化下与各种a, b-不饱和烯醛

5、（酮）反应生成对应的含羟基的目标化合物化合物，然后这些化合物在回流的二氯甲烷中，浓盐酸催化下与各种醇反应生成相应的醚化产物。图 2. 合成路线. 试剂和条件： (a) ethane-1,2-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN, conc. HCl., 4050C; (d) CH3CN, AcOH, 4050C; (e) CH2Cl2, conc. HCl, refluxing.Fig. 2. Summarization of the Synthetic

6、. Reagents and conditions: (a) ethane-1,2-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN, conc. HCl., 4050C; (d) CH3CN, AcOH, 4050C; (e) CH2Cl2, conc. HCl, refluxing.如表1所示，许多目标化合物对蚜虫具有较高的杀虫活性，但是所有的化合物活性都没有超过吡虫啉，活性较高的化合物的活性与吡虫啉在同一个数量级内。而目标化合物的活性随着四氢吡啶环上取代基的不

7、同，化合物的活性变化很大。芳香杂环中以氯吡啶基和氯噻唑基的活性最好，而苯基或对氯苯基的化合物活性为零。随着醚部分的取代R1空间体积的增大，活性呈下降趋势。四氢吡啶环上的取代基对活性有重要的影响：在7-位引入甲基（A1）会使活性增加两倍；在7-位引入乙基得到化合物A2的活性与先导化合物的活性相似；而7-位引入其它基团都会使活性降低，7-位取代基对活性影响顺序是：甲基 (A1) 乙基 (A2) 正丁基 (A5) 苯基 (A6) 正丙基 (A3) 异丙基 (A4), 对硝基苯基 (A7)；在6-位引入甲基（A11）会使活性迅速降低；在5-为引入甲基得化合物A15的活性略有降低；在6-位和7-位引入两

8、个取代基（A12和A13）使化合物活性迅速降低；在6-位和7-位并入六元环的环的化合物A14活性为零。表1. 目标化合物和羟基消去副产物的对蚜虫（Aphis craccivora）活性测定结果Table 1. The insecticidal activities of target compounds and hydroxyl-eliminated byproducts against Cowpea Aphids化合物HetR1R2R3R4Mortality(%)(500mg/L)LC50 (mg/L)A16-氯-3-吡啶基HHHMethyl10031.51A26-氯-3-吡啶基HHHEth

9、yl10061.01A36-氯-3-吡啶基HHHn-Propyl25n.t.A46-氯-3-吡啶基HHHiso-Propyl0n.t.A56-氯-3-吡啶基HHHn-Butyl85n.t.A66-氯-3-吡啶基HHHPhenyl30n.t.A76-氯-3-吡啶基H待添加的隐藏文字内容1HHp-NO2-Phenyl0n.t.A85-氯-2-噻唑基HHHMethyl10025.8A9苯基HHHMethyl0n.t.A104-氯苯基HHHMethyl0n.t.A116-氯-3-吡啶基HHMethylH70n.t.A126-氯-3-吡啶基HHMethylMethyl50n.t.A136-氯-3-吡啶基

10、HHMethylEthyl0n.t.A146-氯-3-吡啶基H0n.t.A156-氯-3-吡啶基HMethylHH90n.t.A16苯基HHHPhenyl0n.t.A176-氯-3-吡啶基MethylHHMethylA186-氯-3-吡啶基EthylHHMethyl10065.43A196-氯-3-吡啶基n-PropylHHMethyl10033.66A206-氯-3-吡啶基iso-PropylHHMethyl10096.18A216-氯-3-吡啶基ChloroethylHHMethyl10074.7A226-氯-3-吡啶基AllylHHMethyl69.8（100ppm）n.t.A236-氯

11、-3-吡啶基n-ButylHHMethyl58.4n.t.A246-氯-3-吡啶基sec-ButylHHMethyl90n.t.A256-氯-3-吡啶基iso-ButylHHMethyl50n.t.A266-氯-3-吡啶基HydroxethylHHMethyl0n.t.A276-氯-3-吡啶基CyclohexylHHMethyl0n.t.A286-氯-3-吡啶基MethylHHEthyl90n.t.A296-氯-3-吡啶基EthylHHEthyl10048.86A306-氯-3-吡啶基n-PropylHHEthyl10086.42A316-氯-3-吡啶基iso-PropylHHEthyl100

12、88.93A326-氯-3-吡啶基MethylHHn-Propyl89n.t.A336-氯-3-吡啶基EthylHHn-Propyl95n.t.A346-氯-3-吡啶基n-PropylHHn-Propyl82n.t.A356-氯-3-吡啶基iso-PropylHHn-Propyl79n.t.A366-氯-3-吡啶基EthylHHiso-Propyl72n.t.A376-氯-3-吡啶基MethylHHPhenyl50n.t.A386-氯-3-吡啶基EthylHHPhenyl89n.t.A396-氯-3-吡啶基n-PropylHHPhenyl45n.t.A406-氯-3-吡啶基iso-Propyl

13、HHPhenyl0n.t.A416-氯-3-吡啶基MethylHMethylH73n.t.A426-氯-3-吡啶基iso-PropylHMethylH67n.t.14a6-氯-3-吡啶基EthylHHH10058.30吡虫啉1007.90选取了部分化合物测试了对稻褐飞虱的活性，结果表2。结果表明：尽管化合物A1，A19，A20，A28对吡虫啉敏感褐飞虱的活性不如吡虫啉，但是它们对吡虫啉抗性褐飞虱的活性约是吡虫啉的23倍，表明该类化合物可能具有新的作用机制。7-位为甲基的化合物A1，A19和A20没有明显的交互抗性，而7-位为乙基的化合物A28表现了一定的交互抗性。 表2. 部分化合物对稻褐飞虱

14、（Nilaparvata lugens）的毒力测定结果Table 2. Insecticidal activities of some target compounds against brown planthopper品系化合物LC50 value（mg/L）相对毒力敏感品系A120.72145.2A197.357.5A205.5751.5A281.0739.1Imidacloprid0.141.0抗性品系A17.3651.6A197.2062.1A206.3350.5A288.8744.4Imidacloprid19.73138.32.3 五元芳香杂环固定硝基为顺势构型的硝基烯类化合物吡虫

15、啉的硝基亚甲基类似物在室温，浓盐酸的催化下与各种五元杂环芳香醛反应生成大位阻基团固定硝基为顺式构型的化合物。而六元环的芳香醛，如2-吡啶醛，3-吡啶醛，苯甲醛，对甲氧基苯甲醛，对N,N-二甲基苯甲醛，对硝基苯甲醛等都不能和硝基亚甲基中间体反应。脂肪醛（如三氟乙醛，丁醛，环己醛等）也不能和硝基亚甲基化合物反应得到类似的产物。图3. 试剂与条件: (a) ethane-1,2-diamine or propane-1,3-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN

16、, various aldehyde, conc. HCl, r.t.Fig. 3 Reagent and conditions: (a) ethane-1,2-diamine or propane-1,3-diamine, CH3CN, 05C (b) 1,1-bis(methylthio)-2-nitroethene, CH3CH2OH, refluxing; (c) CH3CN, various aldehyde, conc. HCl, r.t.目标化合物化合物的对蚜虫和粘虫的活性如表3。大部分化合物对蚜虫表现出优异的活性，有些化合物的活性超过或接近吡虫啉. 如化合物B1, B3，B9，

17、B10，B12的LC50值分别是1.37, 0.72, 1.64, 1.63, 1.24 mg L1, 而吡虫啉的只有8.93 mg L1。 对粘虫，目标化合物同样表现出高的活性，这表明，该类化合物不但对同翅目害虫表现出高的活性，也对鳞翅目害虫表现出高的活性，而吡虫啉对鳞翅目害虫的活性较弱。出乎意料的是，化合物B4对蚜虫有高的活性，而对粘虫的活性为零。B11和B13的活性很差，几乎为零。六元环类似物B15B19比对应的五元环化合物活性要弱。表3. 目标化合物对蚜虫和粘虫的活性Table 3. Insecticidal activities of target compounds and imi

18、dacloprid against Cowpea aphids (Aphis craccivora) and Armyworm (Pseudaletia separate Walker).化合物Het2nAphis craccivoraPseudaletia separate WalkerMotality(%, 500 mg L1)LC50(mg L1)Motality(%, 500 mg L1)LC50(mg L1)B101001.371009.09B201002.4310020.35B301000.7210038.77B401001.840n. t.aB501004.2110013.48B

19、601003.0310015.12B701003.2510017.68B801004.5910028.79B901001.6410020.35B1001001.6310020.36B1100n. t.0n. t.B1201001.2410011.83B13031.9n. t.0n. t.B1401004.1110014.60B15110029.2716.7n. t.B16110027.6933.3n. t.B17110025.3496.7n. t.B1811008.1673.3n. t.B19110010.1563.3n. t.吡虫啉1008.93n. t.n. t.南京农业大学刘泽文教授测试

20、了化合物B1对褐飞虱敏感和抗性品系的活性（表4），结果表明化合物B1对褐飞虱敏感品系的活性和吡虫啉的活性差不多，而对吡虫啉抗性品系的活性是吡虫啉的30倍，说明该化合物无交互抗性，且有可能具有新的作用机制。表4. 目标化合物B1褐飞虱（Nilaparvata lugens）敏感和抗性品系的活性Table 4. Insecticidal activities of B1 against imidacloprid-sensitive and resistant brown planthopper (Nilaparvata lugens).品系Strain化合物Insecticide毒力曲线Ld-p

21、lineLD50(ng/pest)抗性倍数RR敏感品系B1y=6.6823+1.8327x0.12080.01731.0吡虫啉y=7.1823+2.4778x0.13160.01541.0抗性品系B1y=5.2121+1.5604x0.73120.10466.1吡虫啉y=2.5873+1.7930x22.16143.7522168.42.3 Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺势构型的化合物前面一节中，我们设计合成了一系列含有硝基共轭体系的顺式构型的硝基烯类新烟碱化合物，室内活性测试表明该类化合物具有极高的活性，部分化合物活性超过吡虫啉。但是化合物B1的田间活性却低于吡

22、虫啉。化合物B1的种子处理以及局部施药的活性也表明化合物B1弱于吡虫啉，且持效性也也于吡虫啉。可能是这些化合物为盐酸盐，脂溶性较差，在一定程度上影响了化合物的田间活性，持效性以及化合物在植株内的传导等。因此有必要得到该类化合物的非盐类似物以研究其系列性质。用三乙胺（TEA）中和化合物B1得到了化合物B1的非盐化合物，虽然非盐化合物的固态形式是稳定的，但是将其溶解在有机溶剂中时发现其不稳定，会有两个新的化合物生成。分离提纯以及结构解析发现这两个化合物为两分子B1发生自身Diels-Alder反应得到的一对立体异构体。因此，设计了通过自身Diels-Alder反应构建的四氢吡啶环来固定硝基为顺式构

23、型的化合物。以相应的氯代烃为起始原料，经过胺取代反应，环化反应，与五元芳醛反应，中和，Diels-alder反应得到一系列多取代四氢吡啶环固定硝基为顺式构型的新烟碱化合物其合成路线如下：图4. 目标化合物的合成Fig. 4. Synthesis of target compounds进一步研究发现：从硝基亚甲基和五元芳醛开始，通过简单、方便的一锅法也可以得到了目标化合物。该氮杂Diels-Alder反应并未表现出好的非对映选择性。B1, B10和B12表现出适当的 endo选择性（endo/exo = 76:24, 59:41和63:37），而化合物B2表现出较好的endo选择性 (endo/

24、exo = 88:12), 因此只分离出了化合物化合物B2的endo构型的DA加成产物。化合物C4的晶体结构如图5，通过晶体结构可以确定化合物C4为exo构型。进一步结合Diels-Alder反应的加成规则即DA反应中原料的构型会保持在产物中910，确定了另一产物的构型。图 5. 化合物C4的单晶结构以及分子堆积图。Fig. 5 ORTEP view showing the atom-labeling scheme and packing digram of the unit cell for compound目标化合物化合物的对蚜虫和粘虫的活性如表5。部分化合物对蚜虫表现出优异的活性，有些化

25、合物的活性超过或接近吡虫啉. endo-构型的化合物C1，C3，C5和C6对蚜虫表现出高的活性，C1 (LC50 = 2.95 mmol L1), C5 (LC50 = 0.91 mmol L1)和C6 (LC50 = 2.75 mmol L1) 对蚜虫的活性是吡虫啉的3倍，10倍和3倍。化合物C3活性比吡虫啉低4倍。对粘虫，endo-构型的化合物C1，C3，C5和C6同样具有高的活性，表明这些化合物具有较宽的杀虫谱。有趣的是，exo-构型的化合物C2，C4和C7比endo-构型的化合物的化合物活性低的很多，其对粘虫没有活性，只对蚜虫表现出弱的活性。从上面的结果可以看出endo-构型的化合物的

26、活性比exo-构型的化合物的活性高很多，这也说明化合物微小的结构变化可以引起活性大的变化。表5. 目标化合物对蚜虫和粘虫的活性Table 5. Insecticidal activities of target compounds and imidacloprid against Cowpea aphids (Aphis craccivora) and Armyworm (Pseudaletia separate Walker).化合物化学结构式Aphis craccivoraPseudaletia separate WalkerMotality(%, 500 mg L1)LC50(mg L1

27、)Motality(%, 500 mg L1)LC50(mg L1)C11002.9510017.65C287.0n. t.0n. t.C310032.6110030.76C485.6n. t.0n. t.C51000.9110029.78C61002.7510020.25C7100n. t.n. t.n. t.吡虫啉1008.93n. t.n. t.2.4 氧桥杂环或双联固定硝基为顺势构型硝基烯类化合物二醛是一类重要的醛，其分子中含有两个醛基，为了将二醛结合到吡虫啉的硝基亚甲基类似物中以及寻找更高活性的化合物，设计了一系列二醛和吡虫啉的硝基亚甲基类似物反应氧桥杂环和双联的新烟碱化合物，其合成

28、路线如下：图6. 目标化合物的合成Fig. 6 Synthesis of target compounds室温下，中间体6-ClPMNI在乙腈中盐酸催化下很容易和乙二醛反应得到双联的化合物D1。丙二醛在同样的条件下和6-ClPMNI 反应得到了双联化合物D2，与D1不同的是，D2中并没有羟基保留下来，进一步研究发现6-ClPMNI 和1,1,3,3-四甲氧基丙烷反应也能得到双联化合物D2。接下来探讨了丁二醛和硝基亚甲基化合物的反应，2,5-二乙氧基四氢呋喃在0.1摩尔/升的盐酸中90 C时生成丁二醛。意想不到的是，丁二醛和硝基亚甲基化合物反应并没有生成双联化合物，而是得到了氧桥杂环化合物D3。

29、戊二醛和硝基亚甲基化合物反应同样得到了氧桥杂环化合物D4。化合物D3与D4的晶体结构进一步确定了这类化合物的氧桥杂环结构（图7）。尽管化合物D3与D4的大部分主要的键长和键角都类似，但是含有氧桥的链的扭转角是完全相反的，化合物D3中，吡啶环中的N原子和氧桥中的氧原子指向不同的方向，而化合物D4中这两个原子则指向同一方向。图 7. 化合物D3和D4的单晶结构以及分子堆积图。Fig. 7 ORTEP view showing the atom-labeling scheme for compounds D3 and D4测试了目标化合物对蚜虫，粘虫和褐飞虱的活性，其结果如表6和7。双联化合物D1在

30、500 mg L1 下对蚜虫表现出了适当的活性，而其对粘虫具有较高的活性（LC50=106.97 mg L1）。双联化合物D2对蚜虫（LC50=5.19 mg L1）和粘虫（LC50=15.26 mg L1）都表现出了很高的活性。氧桥杂环化合物D3具有很高的活性，对蚜虫的LC50为1.52 mg L1，对粘虫的LC50为12.5 mg L1，其活性显著超过吡虫啉。更为重要的是，化合物D3对敏感的褐飞虱活性和吡虫啉差不多，而对吡虫啉抗性褐飞虱的活性是吡虫啉的50倍。有趣的是，由戊二醛构建的氧桥杂环化合物D4活性则弱很多，部分化合物只对蚜虫有活性。分析化合物化合物D3与D4的晶体结构，可以看出化合

31、物D3与D4的氧桥构型不同，氧桥的指向相反，将二者分子叠合可以很明显的看出这种差异（图5.15）。这种氧桥的构型的差异可能导致化合物D3与D4活性显著的不同。表6. 目标化合物对蚜虫和粘虫的活性Table 6. Insecticidal activities of target compound against cowpea aphids (Aphis craccivora) and Armyworm (Pseudaletia separate Walker).化合物Aphis craccivoraPseudaletia separate WalkerMotality(%, 500 mg L1

32、)LC50(mmol L1)Motality(%, 500 mg L1)LC50(mmol L1)D178.1n. t.100106.97D21005.1910015.26D31001.5210012.5D487.3n. t.0n. t.吡虫啉1008.93n. t.n. t.表7. 化合物D3和D4对敏感和抗性褐飞虱的活性Table 7. Insecticidal activities of compounds D3，D4 and imidacloprid against imidacloprid-resistant brown planthoppper (Nilaparvata lugen

33、s).品系strain化合物Compound毒力曲线y = a + bxLD50 (ng/pest)相对毒力Toxic ratio a抗性倍数敏感品系SusD3y = 7.3127+2.0474x0.07420.01061.771.00D4y = 3.9543+1.6936x4.14400.61360.321.00吡虫啉y = 7.1823+2.4778x0.13160.01541.001.00抗性品系ResD3y = 5.4068+1.3225x0.49250.081150.006.64D4y = 3.1320+1.4613x18.97952.35011.174.58吡虫啉y = 2.587

34、3+1.7930x22.16143.75221.00168.40a Toxic ratio is defined as the ratio of the imidacloprids LC50 value for baseline toxicity and the compounds LC50 value.3. 结论本论文以固定药效团硝基为顺式构型为出发点，进行了顺式构型的新烟碱类杀虫剂的分子设计和结构衍生，合成了四大类具有顺式构型的硝基烯类新烟碱化合物。（1）通过取代的四氢吡啶环固定硝基为顺式构型得到了一系列化合物。杀虫活性测试表明部分化合物对蚜虫，褐飞虱，黑尾叶蝉等同翅目害虫具有高活性，并对

35、抗性褐飞虱高活性。（2）通过大位阻基团固定硝基为顺式构型，设计合成了具有大位阻基团控制硝基构型的新型硝基烯类衍生物。杀虫测试结果表明：部分目标化合物对蚜虫，粘虫，褐飞虱，灰飞虱，黑尾叶蝉害虫表现出高的活性，其活性接近甚至超过了吡虫啉。更重要的是该类化合物对吡虫啉抗性褐飞虱的活性要显著高于吡虫啉有望在吡虫啉抗性品系害虫的防治中发挥作用。（3）通过Diels-Alder反应构建的多取代四氢吡啶环固定硝基为顺式构型，设计合成了7个新型硝基烯类新烟碱衍生物，并通过单晶确定了化合物结构和化合物的立体构型。杀虫活性测试结果表明：endo-构型的化合物的活性比exo-构型的化合物的活性高很多，endo-构型

36、的化合物对蚜虫、粘虫都高活性，其活性接近甚至超过了吡虫啉，而exo-构型的化合物只对蚜虫表现出弱的活性。这说明化合物的构型对这类化合物的杀虫活性有着重要的影响。（4）通过二醛与硝基亚甲基化合物反应得到了双联化合物或氧桥杂环硝基烯类化合物，并通过化合物的单晶结构确定了氧桥杂环化合物中氧桥的构型。杀虫活性测试结果表明：乙二醛构建的双联化合物对蚜虫和粘虫具有中等活性；丙二醛构建的双联化合物对蚜虫和粘虫具有高活性；丁二醛构建的氧桥杂环化合物对蚜虫和粘虫的活性超过了吡虫啉，且对吡虫啉抗性褐飞虱的活性是吡虫啉的50倍；戊二醛构建的氧桥杂环化合物只对蚜虫具有弱的活性。氧桥构型的差异可能导致这两类氧桥杂环化合

37、物活性的显著不同，进一步说明化合物的构型对这类化合物的杀虫活性有着重要的影响。参考文献：1 Shiokawa, K.; Tsuboi, S.; Kagabu, S.; Moriya, K. New Heterocyclic Compounds. Jpn. Patent 18 627, 1985.2 Leicht W. Pfanzenschutz-Nachrichten Bayer 1996, 49, 71.3 Jones, A. K.; Brown, L. A.; Sattelle, D. B. Invert. Neurosci. 2007, 7, 67.4 Kagabu, S.; Matsu

38、no, H. J. Agric. Food Chem. 1997, 45, 276.5 Tomizawa, M.; Zhang, N. J.; Durkin, K. A.; Olmstead, M. M.; Casida, J. E. Biochemistry 2003, 42, 7819.6 Hilmar, W.; Benedikt, B.; Bemhard, H.; Wilhelm, S. 1987, DE0247477. 64 pp.7 Latli, B.; Tomizawa, M.; Casida, J. E. Bioconjugate Chem.1997, 8, 7148 Tian,

39、 Z. Z.; Shao, X. S.; Li, Z.; Qian, X. H. J. Agric. Food Chem. 2007, 55, 2288.9 Sauer, J. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 1966, 5, 211.10. Sauer, J. Angew. Chem. Chem. Int. Ed. 1967, 6, 16.Research on Chemical Derivatizations and Bioactivities of Nitro-ketene Neonicotinoids with cis-ConfigurationZhong Li

40、, Xusheng Shao, Xiaoyong Xu, Xuhong QianShanghai Key Laboratory of Chemical Biology, School of Pharmacy, East China University of Science and Technology, Shanghai, 200237, ChinaAbstract: The development of novel neonicotinoids with high insecticidal activities has been focus of intense research for

41、decades and continues to be an active area of research today. The rationale for our work involved the use of fused heterocycles or bulky groups to fix the direction of the nitro group. Based on this idea, four series of nitro-ketene neonicotinoids with cis-configuration had been designed and synthes

42、ized: (1) neonicotinoids with tetrahydropyridine fixed cis-configuration; (2) neonicotinoids with bulky groups fixed cis-configuration; (3) neonicotinoids with cis-configuration constructed by aza-Diels-Alder reactions; (4) divalent and oxabridged neonicotinoids constructed by dialdehydes. Bioassays

43、 indicated that many of the synthesized compounds exhibited high insecticidal activities against cowpea aphids (Aphis craccivora), armyworm (Pseudaletia separate Walker) and brown planthopper (Nilaparvata lugens). Moreover, some of them exhibited higher activities than imidacloprid against imidacloprid-resistant brown planthopper. Keywords: neonicotinoids; nitro-ketene; bioactivitiy; cis-configuraton; insecticide