细胞生物学信号传导.ppt

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1、信号转导 Signal Transduction,学习重点：,掌握信号转导相关名词的概念；掌握经典信号转导途径；掌握经典第二信使分子的产生途径和作用方式,Signal Transduction,细胞的社会性,细胞核内的基因社会（the society of genes）,是指细胞在其生存环境中与其它细胞相互作用、相互依存和相互制约的动态与网络化的关系。,机体内的细胞社会（the society of cells）,细胞内的生物分子社会（the society of biomolecules）,Signal Transduction,个体的多样性（Diversity）：分工与分化。个体的共性（U

2、nity）：共同语言。,构成社会的两个要素：,Signal Transduction,信号转导（signal transduction）：通过化学信号分子而实现对细胞的生命活动进行调节的现象。,信号转导,Signal Transduction,(1)synthesis of the signaling molecule by the signaling cell(2)release of the signaling molecule by the signaling cell(3)transport of the signal to the target cell(4)detection of

3、 the signal by a specific receptor protein(5)a change in cellular metabolism,function,or development triggered by the receptor-signal complex(6)removal of the signal,which usually terminates the cellular response,Signal Transduction,Signal Transduction,一、信号分子与受体,Signal Transduction,（一）信号分子的种类,激素神经递质

4、局部介质,Signal Transduction,亲脂性信号分子 亲水性信号分子 气体性信号分子(NO),（二）什么是受体？,一种能够识别和选择性结合某种配体（信号分子）的大分子，当与配体结合后，通过信号转导（signal transduction）作为将胞外信号转换为胞内化学或物理的信号，以启动一系列过程，最终表现为生物学效应。,Signal Transduction,A)与配体结合的特异性B)饱和性C)高亲和性D)可逆性与可竞争性E)有特定的组织细胞定位，与配体结合后能引发特定的生物效应。,受体必须具备的特性：,Signal Transduction,Signal Transduction

5、,介导物质跨膜运输（受体介导的内吞作用）信号转导：受体的激活（activation）级联反应；受体失敏（desensitization）关闭反应；减量调节（down-regulation）降低反应。,受体的功能：,Signal Transduction,Signal Transduction,受体的类型：,细胞表面受体:为胞外亲水性信号分子所激活。1.离子通道偶联的受体（ion-channel-linked receptor）2.G-蛋白偶联的受体（G-protein-linked receptor）3.酶偶联的受体（enzyme-linked receptor）细胞内受体:为胞外亲脂性信号分

6、子所激活激素激活的基因调控蛋白（胞内受体超家族）,Signal Transduction,The nuclear receptor superfamily,二、信号转导中的蛋白质,Signal Transduction,Signal Transduction,Relay：传播Transduce and amplify：转换和扩增Scaffold and anchor：支架和锚定modulate：调节,（一）信号开关（signaling switches）分子开关（molecular switch）,指处于信号转导途径关键部位的一类蛋白质，它们可以接受上游信号而被活化（即进入到开启状态），进而将

7、信号传递给下游的靶分子；又以一定的方式失活（即进入到关闭状态），从而终止信号的传导。（磷酸化和GTP结合）,Signal Transduction,Signal Transduction,包括两大类：A，单体G蛋白（Monomeric guanine nucleotide binding proteins），又称为小GTP酶（Small GTPase）或小G蛋白。如：Ras,Ran,Rho,Rac,Cdc42,Arf,EFTu.B，三聚体G蛋白（Trimeric guanine nucleotide binding proteins）。或称为大G蛋白（Large G proteins）。如：G

8、s,Gi,Gq.与G蛋白受体偶联发挥作用。,G蛋白（Guanine nucleotide binding proteins,or GTPbinding proteins,or G proteins）,Signal Transduction,Signal Transduction,Signal Transduction,（二）第二信使（second messenger）,第二信使：配体受体结合触发的胞内释放的信号分子。包括cAMP、Ca2+、二酰基甘油（diacylglycerol,DAG）、三磷酸肌醇（inositol 1,4,5-triphosphate,IP3）等。,其他的：PI(3,4,

9、5)P3,IP4,IP6,sphingosine/ceramide,cADP-ribose,polyamines,polyphosphates,double-stranded RNA(dsRNA),etc.,Signal Transduction,1、环磷酸腺苷（cyclic AMP,cAMP）,2、DAG和IP3,Signal Transduction,Signal Transduction,Signal Transduction,质膜上的磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）通过代谢产生两个第二信使：1，4，5-三磷酸肌醇（IP3）和二酰基甘油（DAG）。IP3 动员细胞内质网中的内源钙到胞浆，提高

10、了胞内钙浓度。DAG 可活化与质膜结合的蛋白激酶 C(PKC)。PKC是钙和磷脂酰丝氨酸依赖性丝苏氨酸蛋白激酶。PKC是包括许多成员的分子家族，主要有PKC,PKC,PKC,PKC,等。PKC 主要分布在胞浆中，呈非活性构象。当细胞受到刺激时，PIP2 水解产生的 IP3 使胞浆中钙离子浓度升高，导致胞浆中的 PKC 转位到质膜内表面。另一方面，PIP2 水解引起质膜上 DAG 瞬间积累，DAG 使 PKC 跃迁为活性构象，磷酸化特殊蛋白上的 丝苏氨酸残基。,Signal Transduction,Signal Transduction,3、Ca2+,The fertilization of

11、an egg by a sperm triggers an increase in cytosolic Ca2+.,Ca2+活化各种钙结合蛋白，其中一种称为钙调素（Calmodulin，CaM）。钙调素有4个结构域，每个结构域可结合一个钙离子。钙调素本身无活性，当它与 Ca2+结合后，引起钙调素构象改变，使之与靶酶结合形成活化的钙调素酶复合物，进而调节酶的活性。与Ca2+/Calmodulin 结合的靶酶包括钙调素激酶（CaMK）家族。长时间维持胞浆中高浓度的 Ca2+会使细胞中毒，质膜和内质网上的钙泵可将胞浆中的 Ca2+泵到细胞外和内质网腔中，使胞浆中的 Ca2+浓度恢复到基态(10-7

12、M)水平。,Signal Transduction,3、Ca2+,Signal Transduction,Signal Transduction,4、NO信号,Signal Transduction,Signal Transduction,（三）衔接体蛋白,在描述信号通路时，有几种氨基酸顺序在不同的蛋白中重复出现，这些顺序参与许多种蛋白质的紧密折叠域的形成，是蛋白与蛋白之间、蛋白和膜油脂之间互相作用的媒介，将蛋白装配成能执行一系列反应的多分子功能元件，使受体到效应子的转导更为可靠，如 Scr homology（SH2）。,三、信号通路,Signal Transduction,通过细胞表面受体介

13、导的信号跨膜传递,G-蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递 1)cAMP信号通路 2)磷脂酰肌醇信号通路（双信使信号通路）与酶偶联的受体介导的信号跨膜传递,Signal Transduction,Signal Transduction,（一）、G蛋白偶联受体信号通路,G蛋白偶联受体（G proteins-coupled receptor,GPCR）,Signal Transduction,Signal Transduction,G活化后第二信使通路离子通道,Signal Transduction,G蛋白的失活,cAMP 信号通路,Signal Transduction,Signal Transdu

14、ction,信号的放大作用,Signal Transduction,Signal Transduction,DAG/IP3信号体系（双信使途径）,Signal Transduction,Signal Transduction,(1)受体大而复杂，为7次跨膜的受体超家族(7TMSRs,seven transmembrane spanning cell surface receptors,or Serpentine receptors)，成员超过 1000 个。(2)配体分子一般较小，种类多。包括核苷酸、氨基酸或脂肪酸及其衍生物、趋化因子、神经递质、外激素、光子（受体为rhodopsin）、气味分

15、子（odorant receptors)、味觉分子、离子（包括质子）等，也包括肽类激素、糖蛋白激素等一些较大分子。,G 蛋白偶联受体介导信号通路的特点,Signal Transduction,(3)配体与受体结合后，受体通过构象改变而活化。(4)活化的受体首先与质膜内片上的三聚体G蛋白结合，再通过G蛋白的介导，活化下游靶蛋白（酶或离子通道）。(5)所传递信息和所引发的效应一般涉及细胞对机体外环境的反应，与各大感官的活动直接相关；通过对激素、神经递质、胞间信使分子等信号的接收，整合机体各个器官系统中的细胞活动；通路的活化过程快，细胞反应迅速。,G 蛋白偶联受体介导信号通路的特点,Signal T

16、ransduction,Signal Transduction,（二）、酶偶联受体信号通路,1，受体本身是蛋白激酶，包括：（1）受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinases,RTKs)（2）受体丝/苏氨酸激酶：主要为转化生长因子TGF-（Transforming Growth Factor-)受体家族。人类有27个成员。,酶偶联受体的种类：,Signal Transduction,2，受体本身无激酶活性，但通过与其他激酶（一般为非受体蛋白质酪氨酸激酶，nonreceptor tyrosine kinase）直接结合传递信号者，该类受体称为与蛋白质酪氨酸激酶联系的受体（Ty

17、rosine kinase-linked receptors)。,酶偶联受体的种类：,Signal Transduction,Signal Transduction,RTKs,Signal Transduction,Signal Transduction,受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路,Signal Transduction,Signal Transduction,Signal Transduction,受体酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信号通路,信号转导：配体受体受体二聚化受体的自磷酸化激活RTK胞内信号蛋白启动信号转导 RTK-Ras信号通路：配体RTK adaptor GEF

18、RasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK进入细胞核其它激酶或基因调控蛋白（转录因子）的磷酸化修钸。GEF=guanine nucleotide exchange factor,Signal Transduction,Signal Transduction,（1）受体大多数为单跨膜蛋白。胞外区与配体结合，胞内区是酪氨酸蛋白激酶的催化部位。（2）配体多为生长因子，与受体结合后，受体的活化是通过受体二聚体的形成实现的。（3）二聚体中靠近的受体胞内区互相磷酸化对方的酪氨酸蛋白激酶活性区，使受体通过自身磷酸化而活化。（4）活化的受体可以通过磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸残基传递信号。,受体酪氨酸激酶信号

19、通路的特点（1）,Signal Transduction,（5）活化的受体也可以通过与下游靶蛋白上的 SH2 domain 结合使靶蛋白活化。SH2、SH3为 Src 同源区（Src homology region），可以特异结合磷酸化的特定酪氨酸残基位点。下游靶蛋白可以是激酶也可以是适配分子（adaptor）。例如，适配分子 GRB2，但本身无激酶活性。（6）激酶的活化虽非由三聚体G蛋白介导，但下游通路中常有单体G蛋白的参与。例如，Ras参与的信号通路，即 The Ras/MAPK pathway。,受体酪氨酸激酶信号通路的特点（2）,Signal Transduction,（7）所传递信息

20、和所引发效应的特点常涉及细胞本身固有属性如生存、增殖、分化、运动、凋亡等重大过程及其调控。所激活的信号途径在细胞内常发生广泛的整合，作用过程相对迟缓，但对细胞的功能状态影响深刻。,受体酪氨酸激酶信号通路的特点（3）,Signal Transduction,Signal Transduction,细胞因子受体信号通路,PKA:cAMP 信号通路 PKB（即AKT，为丝/苏氨酸蛋白激酶）：Survival signal RTK PI3-kinase PI(3,4,5)P3 PDK1 PKB Bad inactivation inhibition of apoptosis：是重要的细胞存活通路 PK

21、C:IP3,DAG,Ca2+信号通路 PKD:即为PKCm PKG:cGMP 信号通路 PKI：将PKA的C-亚单位排出细胞核 PKR:dsRNA-dependent kinase，抑制蛋白质合成，参与双链RNA引起的固有免疫。,Summary of Protein Kinase,Signal Transduction,Signal Transduction,四、信号转导的特点,Signal Transduction,细胞信号传递的基本特征,Signal Transduction,信号转导分子激活机制的类同性信号转导过程中的级联式反应信号转导途径具有通用性和特异性胞内信号转导途径的相互交叉cross talk,Signal Transduction,Signal Transduction,Signal Transduction,Signal Transduction,思考题,1.名词解释：第二信使、分子开关、G蛋白、受体酪氨酸激酶、MAPK信号通路2.受体的作用特点？3.G蛋白耦联受体介导的信号通路?（cAMP信号通路;IP3-DAG-Ca2+信号通路)4.酶耦联受体介导的信号通路？(Ras/MAPK通路为代表的受体酪氨酸蛋白激酶（RTK）信号通路)5.第二信使分子的产生途径和作用方式？包括：cAMP、IP3、DAG、Ca2+,Signal Transduction,