第九章合成生物学.ppt

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1、合成生物学中底盘生物的构建与功能模块的集成表达,第九章 合成生物学,背景,人类基因组计划,1990年,模式生物基因组计划,转录组学,蛋白质组学,代谢组学,生物信息学系统生物学,衍生出,产生了,交叉学科,合成生物学,两重意义:(1)新的生物零件、组件和系统的设计与构建(2)对现有的、天然存在的生物系统的重新设计,合成生物学旨在设计和构建工程化的生物系统,使其能够处理信息、操作化合物、制造材料、生产能源、提供食物、保持和增强人类的健康和改善我们的环境。,定义：,1 基因线路(Genetic circuit),一个典型的基因线路是基因双稳态线路,由两个蛋白质编码基因与两个相对应的启动子组成。,2 合

2、成基因组,生物是大自然亿万年进化的产物,但人类利用无机物合成生物物质甚至生物的努力一直没有停止。1979年，美国化学家Khorana合成了酪氨酸阻遏tRNA基因(207bp)。2002年，Wimmer小组合成了有生物活性的脊髓灰质炎病毒基因组(约7400bp)。2003年，Venter小组合成了psiX174噬菌体基因组(约5400bp);2005年，他们又合成了生殖道支原体基因组(582.790kb)。,3 合成药物与生物基产品或材料,合成抗疟疾药物青蒿素。加州大学伯克利分校的J.Keasling对来自细菌,酵母与青蒿(高等真核生物)多种基因及其代谢途径的设计组装与精密调控，使青蒿素前体青蒿

3、酸的生产能力提高了几个数量级。生产能源物质氢Zhang 等人用13 个已知酶组成一个新的非天然的催化体系，建立催化途径,将淀粉和水在一般条件下产生氢,并通过燃料电池产生电能利用合成生物学技术生产生物柴油。佛大学医学院教授Church发起成立了LS9 可再生石油公司,试制生物柴油燃料,并已取得了一些进展,且获得了美国MIT技术评论2007 年度的TR35最高奖,中国能否在这个崭新而且重要的领域的国际竞争中站到国际领先行列？这是我国政府和科学界急需认真面对的战略问题！,抢占合成生物学理论和应用研究制高点,自2005年美国政府对合成生物学相关研究已投入4.3亿美元。美国政府资助的合成生物学项目仅20

4、08-2009两年就达 40多项；自2005年起欧盟及荷兰、英国、德国已在此领域投入约1.6亿美元研究资金。（威尔逊分析中心）在亚洲，日本、韩国、印度、新加坡等国也在此领域投入研究经费，例如新加坡最近投入1000万美元用于合成生物学研究。,2001年美国能源部GTL计划,2004 年美国技术评论将合成生物学列为将改变世界的十大新技术之一,2006 年建立SynBERC中心,2007 年基因组合成和设计之未来，对美国经济的影响的研究报告,2008年美国时代周刊将“创造生命”列为 年度十大科学发现,2005 年欧盟在第6个研究框架规划中发表合成生物学将工程应用于生物学的项目报告,2007年欧盟 启

5、动了合成生物学引导项目共 18 项,2008年英国将合成生物学列为优先资助的研究领域,2009年5月英国皇家工程院发表合成生物学蓝皮书,2008年英国建立国家合成生物学与创新研究中心,2010年德国马普学会成立合成生物学研究所,7,三个关键科学问题,构建底盘微生物基因组最小化设计和重构原则功能模块的设计、优化与重构原理功能模块之间及与底盘微生物的适配耦联机理,11,基因组的最小化是探索生物必需基因的重要研究内容,DNA双螺旋结构,基因组最小化的底盘生物,基因组测序,分子生物学分析,基因删除,系统生物学分析,生物信息分析,代谢网络分析,4,科学问题 1：构建底盘微生物基因组最小化设计和重构原则,

6、科学问题提炼：如何构建底盘生物？,构建底盘生物的方法,8,功能模块,不适配,优化,基因组简化,微生物,底盘微生物（Chassis）,适配,功能改善的新模块,基因组的最小化研究,3,基因组的最小化研究是人工合成生物系统的基础,合成,优化的，基因组最小化的底盘生物,5,科学问题提炼：如何构建功能模块？,从模式微生物中如何选择功能模块,如何优化人工模块的功能,科学问题2：功能模块的设计、优化与重构原理,9,如何优化人工模块的插入,科学问题提炼：如何实现功能模块和底盘的互配？,科学问题3：功能模块之间及与底盘微生物的适配耦联机理,不同人工模块通过表达的蛋白、代谢物等是否相互影响干扰,不同人工模块转录调

7、控机制是否一致,人工模块与底盘生物的转录调控、密码子使用、蛋白表达等是否一致,“系统优化”原则,10,所选重要模式微生物具有重要应用价值,大肠杆菌,酵母菌,芽孢杆菌,假单胞菌,蓝细菌,所选模式微生物在环境、能源和医学等领域有着重要的应用价值，对解决国家重大需求具有深远的战略性意义。,重大应用潜力：,在敲除了20%基因的枯草芽孢杆菌中，异源表达纤维素酶和蛋白酶的产量分别提高了1.7倍和2.5倍,Cong et al.2008,AEM,在敲除了大肠杆菌中的六个关键基因后，大大减少了细胞内的代谢途径，实现葡萄糖和木糖的高效利用并能转化为乙醇,6,解决科学问题的路线图,模块与底盘的适配,微生物底盘,功

8、能模块,关键科学问题,六项研究技术,必需基因预测,大规模基因敲除,各组学手段解耦,多基因连接及整合,数学建模分析,复合自动化重组,总体研究目标,重要模式微生物,大肠杆菌芽孢杆菌假单孢菌 蓝细菌 酵母菌,建立较为完整的合成生物学知识体系,攻克关键技术路线难题,建立合成生物学“系统优化”设计的重要原则,人工合成全新细胞,16,理论研究的创新：以“系统优化”的原则研究功能模块和宿主细胞（或底盘细胞）的优化耦合。建立和发展合成生物学“系统优化”设计的重要原则。研究手段的创新：建立和完善计算生物学以及高通量实验生物学手段，用于微生物基因组最小化的研究。生物系统人工合成的创新：获得的具有新功能的功能模块，并在新的基因组最小化的底盘微生物中实现优化耦合。,27,