第7章-神经退行性疾病治疗药物课件.ppt

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1、第七章 神经退行性疾病治疗药物,Drug for Neurodegenerarion Disease,前言,神经退行性疾病是一组以原发性神经元变性为基础的慢性进行性神经系统疾病，主要包括帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩侧索硬化症等。,第一节 抗帕金森病药,简介：帕金森病（parkisons disease,PD)又称震颤麻痹，是一种多发于老年人的慢性，进行性神经系统变性疾病。临床表现为经典的三联征：静止性震颤，肌肉强直和运动缓慢，并伴有知觉，识别和记忆障碍。,发病机制：纹状体中的多巴胺合成减少，含量下降，使多巴胺与乙酰胆碱平衡破坏，导致肌张力亢进等运动障碍。此外，患者脑内其他神经递质如去甲状腺素

2、，5-羟色胺，-氨基丁酸等也与PD有关。,多巴胺在体内生物合成和代谢途径,抗帕金森病药物分类：1）多巴胺替代物2）外围脱羧酶抑制药3）多巴胺释放药4）多巴胺受体激动药5）单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制药，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂6）辅助治疗药（包括抗胆碱药，抗组胺药和抗抑郁药）,多巴胺替代物,由于多巴胺碱性较强，在体内pH条件下以质子化形式存在，不能透过血-脑屏障进入中枢，因此不能直接供药用。本类药代表药物左旋多巴。,化学名：3-羟基-L-酪氨酸别名L-多巴（L-dopa）,1）有一个手性中心，临床用L-左旋体。用于帕金森症的治疗。2）本品具有邻苯二酚（儿茶酚）结构，极易被氧

3、化变色。注射液常加L-半胱氨酸盐酸盐做抗氧化剂。3）左旋多巴在体内透过血-脑屏障进入脑中，经代谢转化为多巴胺，发挥药效。口服左旋多巴只有不到1%能进入到中枢神经系统，因此多与外周酶抑制剂药如卡比多巴和苄丝肼合用,外周脱羧酶抑制剂,卡比多巴和苄丝肼是外围脱羧酶抑制剂，不易进入中枢，他们抑制外周多巴胺脱酸酶，阻止左旋多巴在外周降解，使循环中的左旋多巴的量增加510倍，促使多巴胺进入中枢神经系统而发挥作用。与左旋多巴合用，既可减少其用量，又可降低对心血管系统的不良反应。,多巴胺D受体激动剂,多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。代表药物有溴隐亭，培高利特

4、，阿扑吗啡，普拉克索和罗匹尼罗。,盐酸罗匹尼罗,化学名：4-2-（二丙氨基）乙基-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐本品是一种强效的选择性，非麦角碱类多巴胺D2受体激动剂。用于治疗PD。本品对有直接的中枢性激动活性，作用强度中等，但持续时间较短。,合成路线：,罗匹尼罗,盐酸普拉克索,化学名：:(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-正丙氨基苯并噻唑二盐酸盐一水合物普拉克索是非麦角碱类衍生物，高度选择性的作用于多巴胺受体，可以单独使用治疗早期，也可与合用治疗晚期症状。,合成路线,其他酶抑制剂,.单胺氧化酶B(MAO-B)抑制剂。如司来吉米（左旋体）雷沙吉兰（第二代）2.多巴胺-羟基化酶抑

5、制药。如镰孢菌素（强效抑制药）3.儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制药。如恩他卡朋，托卡朋。,谷氨酸受体拮抗剂,美金刚和利鲁唑为谷氨酸受体拮抗药。,美金刚,利鲁唑,其他药物,1.抗胆碱药（二线药物）帕金森病是由于中枢的多巴胺和乙酰胆碱平衡被打破所致。抗胆碱药物常与左旋多巴合用。合成的中枢性药有盐酸苯海索，环丙定，比哌立登，苯扎托品。,2.抗抑郁药,阿米替林对帕金森病的治疗作用与抗胆碱有关，也可能抑制儿茶酚胺的再摄取有关苯乙肼，反苯环丙胺，异卡波肼为单胺氧化酶-A抑制药,3.腺苷受体拮抗剂,伊曲茶碱是选择性的腺苷A2a受体拮抗药，能通过改变神经元的活动而改善PD患者的运动功能，临床用于治疗P

6、D和改善PD初期的运动障碍。,4.5-羟色胺激动剂,PD患者神经中枢会出现5-羟色胺引起的神经传递功能不良。代表药物沙立左坦为5-HA1A受体激动剂,5.多巴胺再摄取抑制剂：代表药物为布地品,第二节 抗阿尔茨海默病药物,阿尔茨海默病（alzheimers disease,AD）是老年痴呆的常见形式，是最常见的神经系统退行性疾病。其发病机制尚不完全清楚，胆碱能损伤学说和-淀粉样蛋白(A)异常沉积学说影响力最大。（一）抑制A形成和沉积的药物分泌酶抑制药的研究起步较晚，但由于其具有良好的选择性，不易产生不良反应，目前已经成为治疗药最为热门的领域。,（二）胆碱能系统改善药物根据胆碱能损伤学说，胆碱能神

7、经元的损伤，脑内乙酰胆碱的运输，合成，释放，摄取减少，是造成AD患者学习和记忆力衰退的重要病因。1.乙酰胆碱酶抑制剂（AChEI），是目前临床上主要用于治疗AD的药物，其疗效最明确，应用最广泛，代表药物有他克林，石杉碱甲，氢溴酸加兰他敏，盐酸多奈哌齐，利凡斯的明等。,（1）他克林：可逆的乙酰胆碱酶抑制剂，第一个AD治疗药物，毒性大。（2）石杉碱甲：我国科学家从石杉属植物中分离得到的生物碱，为高效，高选择性的乙酰胆碱酶抑制剂。（3）氢溴酸加兰他敏：可逆的脑乙酰胆碱酯酶抑制剂。还可改善学习能力，记忆和认知能力。,他克林 石杉碱甲 氢溴酸加兰他敏,（4）盐酸多奈哌齐：化学名：化学名：2-（1-苄基哌

8、啶基-4-基）甲基-5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1-茚酮盐酸盐盐酸多奈哌齐是苄基哌啶类衍生物，为高选择性，可逆的乙酰胆碱酶抑制剂。合成路线：,（5）利凡斯的明化学名：化学名：（S）-N-乙基-N-甲基-31-（二甲胺基）乙基氨基甲酸苯酯本品为氨基甲酸酯类化合物。结构与乙酰胆碱类似利凡斯的明不仅抑制脑内的乙酰胆碱酯酶活性，并且对脑内丁酰胆碱酯酶也显出高的抑制活性，而对纹状体和心脏中的丁酰胆碱酯酶抑制力很小。对轻中度早老年痴呆症患者耐受性较好。,合成路线：,2.乙酰胆碱M1受体激动剂，用毒蕈碱受体激动药直接刺激突触后毒蕈碱受体，可能绕过胆碱能系统受损的突触前部分，使胆碱能系统的功能得到部分恢复。,（三）NMDA受体拮抗剂,在生理情况下，NMDA受体在涉及学习和记忆的各种形式的突触可塑性方面起重要作用，在病理情况下，NMDA被明显激活而产生兴奋性毒素。但是完全阻断NMDA受体也损害正常突触传递。盐酸美金刚是一个中等亲和力，非竞争性的NMDA受体拮抗剂，用于治疗中，重度阿尔茨海默型痴呆症,美拉托宁,本章重点,.抗帕金森病药物分类及其代表性药物结构，理化性质及代谢特点.帕金森症的发病机制，代表药物的作用机制.抗阿尔茨海默病药物的分类及其代表性结构，作用机制.普拉克索，罗匹尼罗，盐酸多奈哌齐，利凡斯的明的合成方法,