公司验证管理制度.doc

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1、文件使用类型：文件参与人：项目人员姓名/职位日期签名起草人钱欣/质量保证部经理审核人李坦/质量总监批准人单宇/总经理该文件分发到以下部门办公室：序号部门名称部门办公室房间编号部门负责人1工程部0135刘捷2生产部0207王兵3质量保证部0402钱欣4质量控制部0521赵培新5物控部0601唐静6总经办0710吴平1. 范围本文阐述和规定海普瑞公司关于验证工作的相关要求，包括与验证相关的定义及名词解释、验证类型与应用条件、组织机构与职责、验证合格标准及原则原则、验证计划制订、验证工作程序等。2. 定义在药品生产中，验证是指用以证实在药品生产和质量控制中所用的厂房、设施、设备、原辅材物料、生产工艺

2、、质量控制方法以及其他有关的活动或系统，确实能达到预期目的的有文件证明的一系列活动。WH01992年版的GMP对验证作了如下的定义：验证系指“能证实任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的行为”。3. 名词解释3.1. 空调净化系统/HVAC： 是Heating Ventilation and Air Conditioning的译意译。3.2. 挑战性试验/Challenge test：旨在确定某一个工艺过程或一个系统的某一组件，如一个设备、一个设施在设定的苛刻条件下能否确保达到预定的质量要求的试验。3.3. 最差状况/Worst case：系指导致工艺及产品

3、失败的几率比正常工艺条件高很多的工艺条件或状态。3.4. 不合格限/Edge-of-failure：指工艺的一个控制参数的值，工艺运行超过这一值的后果将是工艺失控，产品不合格。3.5. 验证方案/Validation Protocol：指为实施验证而制定的一套包括待验证科目（系统、设备或工艺）、目的、范围、标准、步骤、记录、结果、评价及最终结论在内的文件。3.6. 在线清洗/CIP：Cleaning in place 的译意，指系统或设备在原安装位置不作任何移动条件下的清洗工作。3.7. 在线灭菌/SIP：Sterilization in place 的译意，常指系统或设备在原安装位置不作任何

4、移动条件下的蒸汽灭菌。3.8. 预确认/Prequalification：即设计确认，通常指对待订购设备技术指标适用性的审查及对供应厂商的选定。3.9. 安装确认/Installation qualification（IQ）：主要指机器设备安装后进行的各种系统检查及技术资料的文件化工作。3.10. 运行确认/Operational qualification（OQ）：为证明设备达到设定要求而进行的运行试验。3.11. 性能确认/Performance qualification（PQ）：常指模拟生产试验。3.12. 产品验证/Product validation：指在特定监控条件下的试生产。3

5、.13. 工艺验证/process validation：也可译作过程验证、指与加工产品有关的工艺过程的验证。3.14. 合格证明/Certification：常指某一机器设备、设施安装后进行的检查和运行或某项工艺的运行达到设计要求而准予合格。3.15. 前验证/Prospective validation：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料在正式投入使用前进行的，按照设定的验证方案进行的验证。3.16. 同步验证/Concurrent validation：指生产中在某项工艺运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行过程中获得的数据来确立文件的依据、以证明某项工艺达到预定要求的

6、活动。3.17. 回顾性验证/Retrospetive validation：指以历史数据的统计分析为并基础础的旨在证实正式生产工艺条件适用性的验证。3.18. 再验证/Revalidation：系指一项工艺、一个过程、一个系统、一个设备或一种材料经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生飘移而进行的验证。关键工序往往需要定期进行再验证。4. 验证类型及应用条件4.1. 按照产品和工艺的要求以及设备变更，工艺修订等均需通过验证的特点，可以把验证分成四种类型：前验证、同步验证、回顾性验证、再验证。4.1.1. 前验证的应用条件：因为验证的目标是考察工艺的重现性和可靠性，并不是

7、优化工艺条件，因此，验证前必须有比较充分和完整的产品和工艺开发资料，包括：- 配方设计、筛选及优化确已完成；- 中试生产已经完成，关键工艺及工艺变量已经确定，相应参数的控制限已经确定；- 已有产品及工艺方面详细资料，包括有文字记载的产品稳定性实验资料。- 至少完成了一个批号的试生产，从中试放大至试生产没有出现过明显的“数据漂移”现象。前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件。4.1.2. 同步验证的应用条件：有完善的取样计划，即生产及工艺条件的监控比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度及选样性等比较好；对所验证的产品或工艺已有相当的经验及把握。4.1.3. 回顾性验证的

8、应用条件：至少有至少6批符合要求的数据，如有20批以上的数据更好；检验方法经过验证，检验的结果可以用数值表示，可以进行统计分析；批记录符合GMP的要求，记录中有明确的工艺条件（如最终混合，如果设定的转速，最终混合的时间都没有记录，那么相应批的检验结果就不能用于统计分析。又如，成品的结果出现了明显的偏差，但批记录中没有任何偏差的说明，这类结果也不能用作回顾性验证）；有关的工艺变量是标准化的，并一直处于控制状态，如原料标准、洁净区的级别、分析方法、微生物控制等。4.1.4. 再验证的应用条件：关键设备大修或更换；批次量数量级的变更；趋势分析中发现有系统性偏差；生产作业有关规程的变更；程控设备经过一

9、定时间的运行。4.1.5. 前验证和回顾性验证的要求大的新建项目或改造项目的验证，采取验证委员会的组织形式，按照产品、设备及工艺的实际情况进行前验证。在正常生产的情况下，工艺验证可以由验证委员会以回顾性验证的方式来实施。与前验证不同，回顾性验证不需要特别的事先准备的验证方案。5. 参考5.1. 药品生产质量管理规范实施指南（2001）5.2. 药品生产验证指南5.3. 广东实施药品GMP指南5.4. SOP 00-0001SOP起草、审核、批准和发放标准操作规程5.5. SOP 02-0015验证委员会职责5.6. SOP 10-0002变更控制5.7. SOP 60-0001验证总计划6.

10、附件6.1. 附件1：R-60-0002-01验证方案修改申请批准书6.2. 附件2：R-60-0002-02签名确认申请表6.3. 附件3：R-60-0002-03验证实施偏差原始记录6.4. 附件4：R-60-0002-04验证实施方案偏差记录汇总表6.5. 附件5：R-60-0002-05验证综合评价报告7. 组织机构及职责7.1. 海普瑞公司验证机构及职责见SOP 02-0015验证委员会职责及SOP 60-0001验证总计划。7.2. 验证由质量总监总负责，QA部负责验证管理。7.3. 公司成立验证委员会，验证委员会由QA部、QC部、各相关部门的主管级以上人员组成。验证委员会负责会审

11、验证方案；负责会审验证报告；负责会审变更的验证项目和内容。7.4. 生产部、工程部、物控部及质量管理部一方面应服从公司的验证总计划，支持和执行公司的验证总计划，按照总计划完成各自的验证工作任务；另一方面，各部门必须从其它部门获得技术及其它方面的帮助，以完成各自的验证计划。因此在行政上和职责上各部门均具有双重性。7.5. 各职能部门的职责：7.5.1. QA部：是验证管理的常设机构。- 负责验证管理的日常工作；- 负责验证管理相关规程的制定及修订；- 负责验证年度计划的制订及监督；- 负责验证方案、报告的审核或协调；- 负责验证实施的协调和组织偏差调查；- 负责验证文档管理。7.5.2. 负责验

12、证管理的日常工作，规程的制定及修订；验证计划、年度计划的制订及监督；验证方案、报告的审核或协调；验证的协调；验证文档管理。7.5.3. 生产部门：参与验证方案制订，实施验证并同时培训、考核人员，起草与生产相关的规程，收集验证资料、数据，会签验证报告。7.5.4. 工程部门：设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，设备操作，维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。7.5.5. QC部：对一个验证方案，确定验证的检测方法和质量标准，检验方法验证，取样，负责取样和样品检测，环境监测，结果评价，协助进行偏差调查和分析。7.5.6. 研发部门：对新产品，应确定待验证的工艺条件、标准

13、、限度及检测方法，起草新产品、新工艺的验证方案，并指导生产部门完成首批产品的验证。验证结果评判标准美国药典现行版美国联邦cGMPICH相关规定我国的GMP及药典中有明确规定的，按规定确认。从全面质量保证的概念出发来设定验证方案及有关标准。验证合格的原则标准是验证过程中是否已经获得了充分的证据，以致设备、设施或工艺确实能够始终如一地产生预计的结果。8. 设定验证合格标准及原则- 凡在我国的GMP及药典中有明确规定的，按规定确认。如厂房的洁净度。- 国内尚无法定标准而WHO或FDA的cGMP已经明确规定的要求或国际医药界已有的公认惯例，可作为本企业设定验证标准的参考依据。- 从全面质量保证的概念出

14、发来设定验证方案及有关标准。9. 验证计划的安排9.1. 公司每年必须提出年度验证计划，计划中应确定待验认的对象，验证的范围及时间进度表。验证工作按照年度计划进行，每年的12月份由质量保证部做出当年的验证总结，根据上年验证工作完成的情况作出下一个年度的验证计划。9.2. 在验证计划确定之后，验证的具体日程计划由验证部门、QA部和验证委员会商量作出决定。验证委员会每三个月召开一次会议，进行验证工作小结，及时讨论验证中出现的问题和调整验证进度。验证是一项必须由几个职能部门共同参加的综合性GMP管理的基础工作，需要各有关方面的通力协作。9.3. 正常生产情况下，再验证或补充性再验证的时间通常应安排在

15、公司停产检修期间或检修以后，如高效过滤器更换后需进行的厂房再验证等。9.4. 验证计划应至少每年回顾、更新和批准。10. 验证内容10.1. 方案的起草10.1.1. 对新建项目或大的改造项目而言，验证方案通常由设计单位或委托咨询单位提供。验证方案须随设计的变更而修改，设计、咨询单位所提供的验证方案初稿只能是草案，这个草案经过验证委员会的讨论和修订才会切合实际，并经委员会批准后才能成为可以执行的验证方案。并应确保项目的工艺验证开始前化学及微生物实验室有关的验证工作已经全部完成。10.1.2. 其他的验证方案由验证部门负责起草。10.2. 方案审核书面验证方案依次传阅给指定的部门负责人审核，如果

16、一个部门的负责人对验证方案无任何建议或疑问，他/她要在封面上签字，表示认可此方案。若有疑问/建议，在方案上批注后交验证委员会讨论决定，起草部门将讨论决定内容修改进 方案。最后经过修改没有异议的方案提交给质量总监批准。在实施批准的验证方案时，应使用原件的复印件。10.3. 方案的培训批准的方案由方案执行部门负责召集参与验证的相关部门员工进行培训，QA部门同时派人参加培训，以确认培训的效果。10.4. 验证前的准备10.4.1. 验证前的的准备工作除了方案以外，另一项重要的准备工作是验证中使用 的标准器，如标准温度计，铂电阻探头，记录仪/数据处理仪，试验实验室标准品等，这些标准器都应在验证方案起草

17、的同时准备就绪。10.4.2. 使用的测定仪器应校准，方案中所有用于测量和检验的设备和记录仪应符合校准要求；应确认与图表有关的管道设计、管道类型、阀门类型、阀门位置、设备类型、管道绝缘和所有阀门，设备，和设备编号。未安装或没有确认的系统或一部分测量和检验设备，记录仪等应在适当的方案附件中列出。还应进行图表确认。10.5. 方案的实施实施验证通常可以采用分阶段验证的形式，即把整个验证方案分成安装确认，运行确认和工艺/产品验证三个阶段分段实施。执行的通常步骤如下：在进行设备或系统运行确认（OQ）前完成其安装确认（IQ）。在进行设备或系统性能确认（PQ）前完成其运行确认（OQ）。10.5.1. QC

18、部门参与验证的检验员必须定期将检测结果汇总后报给负责监督验证的现场QA和方案执行人。10.5.2. 方案执行人在接到检测结果后，立即与验证方案中规定的质量要求和可接受标准对照，如果结果合格，方案执行人将数据统计进相应的汇总表中，如果不合格，方案执行人应立即填写“方案偏差原始记录”并以书面形式通知现场QA。10.5.3. 验证实施偏差记录必须有编号，编号原则是：英文字母P验证方案的文件代码两位流水号。例如：P- 64-0001-01 编号中的P代表偏差； 64-0001是文件的代码； 01是偏差的流水号。10.5.4. 方案执行中，所有在记录中签名的人员必须在R-60-0002-02签名确认列表

19、签名确认。10.5.5. 方案执行人负责组织验证的日常工作，负责收集验证过程的各种数据、图表，并根据验证的进度对作阶段性的总结报告。10.5.6. 方案执行部门的负责人，应定期将方案执行的进度以书面形式给QA部门汇报；而方案执行中的偏差、异常等由现场QA负责调查并向部门汇报。10.5.7. 实施过程中一旦出现偏差，要积极调查分析，需要采取适当的纠正措施，在措施实施前必须记录并经批准。QA部门负责人根据方案执行部门提供的信息，及时调整验证的进度，并根据偏差、异常的调查报告，组织纠偏措施的实施。10.6. 验证报告10.6.1. 完成验证后，将确认符合可接受标准的数据资料和记录，完成验证报告， 阐

20、述验证得出的结论。报告包括数据汇总和数据与验证成功或失败的相关性。列出所有的偏差，并详述它对验证成功的影响，以及需要进一步采取的措施。任何方案偏离行为应仔细记录，每次偏离的数据结果应记录在验证方案文件的工作复印件中。10.6.2. 最后的验证报告应由验证委员会会审，质量总监批准。这些签名表明此报告已经被审核过了，在报告中叙述的验证方案的结论和条件是准确的。10.6.3. 验证报告批准后，一个完整的验证周期至此告一段落，已验证的部分及相应的管理软件从此可交付正常生产使用。只有在验证报告已经批准，已出具合格证书的前提下，质量保证部或质检部门才有权将验证过程中生产出来的产品投放市场。10.7. 方案

21、的修改或补充10.7.1. 在实施验证计划过程中，有时会出现需要对验证方案进行补充和修改的情况。在这种情况下，妥善的办法是起草并批准一个补充性验证方案而不必将整个的验证方案重新改写。在补充性验证方案中，应说明修改或补充验证的具体内容及理由。此方案应由验证委员会审批后实施。10.7.2. 如果在方案执行中发现有明显偏差，需要修改方案，方案执行人必须填写R-60-0002-01验证方案修改申请及批准书，该申请经过QA部门审核和验证委员会批准可在验证中执行。11. 验证文件11.1. 由于验证工作涉及若干个不同的专业领域，因此需要各有关职能部门的主管和技术人员参与，但验证结束后，验证的相关资料应由主

22、管验证的常设机构QA部门归档保存。11.2. 验证全过程的记录、数据和分析内容要统一格式，且均应以文件形式保存，文件包括但不限于以下各项：11.2.1. 验证总计划11.2.2. 公司验证制度11.2.3. 年度验证计划11.2.4. 各单项的验证方案11.2.5. 各单项的验证报告11.2.6. 与验证配套的所有验证原始记录。验证总计划11.2.7. 验证项目及日期11.2.8. 验证方案及批准人11.2.9. 厂房设施的验证11.2.10. 设备验证报告11.2.11. 工艺验证报告。每一生产工序的工艺验证报告包括以下内容：11.3. 该工序验证目的11.4. 工艺过程和操作规程11.5.

23、 使用的设备11.6. 质量标准、取样方法和检查操作规程11.7. 该工序工艺验证报告，包括所用实验仪器校正记录，试验原始数据及整理分析，验证小结等；11.8. 产品验证报告，验证各批的试验记录及数据；11.9. 评价验证报告，包括再验证的时间建议；11.10. 验证文件归档的原则是：系统化和便于查找。验证文件应保存至该验证项目使用期后的六年。12. 验证周期12.1. 建立定期回顾和再验证计划。系统或设备运行一年以后或因生产安排停产检修超过一个月的，必须进行系统或设备的再验证。生产工艺由于原辅料的更改、工艺参数的调整或其他影响产品质量的因素发生变化时，也必须进行工艺的再验证。12.2. 验证

24、合格的原则标准是验证过程中是否已经获得了充分的证据，以致设备、设施或工艺确实能够始终如一地产生预计的结果。前验证、同步验证，回顾性验证及再验证之间可以形成一个有机的循环，只要生产活动在进行，验证活动也就不能终止。附件1： R-60-0002-01验证方案修改申请及批准书验证方案名 称验证方案编 号修 改内 容修改原因及 依 据修 改 后方案确认起草人： 年 月 日审核人： 年 月 日批准人： 年 月 日验证委员会审 批 验证委员会： 年 月 日附件2： R-60-0002-02签名确认列表在方案的执行文件表格中签字的人员都应在本表格中签字确认 。注意：如果需要本页可以复印 共 页 第 页姓名（

25、正楷）职 位部 门签 名日 期附件3： R-60-0002-03验证实施偏差原始记录偏差代码：注意：如果需要本页可以复印 在偏差执行前应报告项目负责人 共_页 第_页发生偏差的日期与地点偏差描述：被影响的操作或系统：当时采取的措施：长期措施：记录人/日期： 审核人/日期： 附件4： R-60-0002-04验证实施偏差记录汇总表注意：如果需要本页可以复印 共_页 第_页偏差代码描述签名日期注：应将所有偏差原始附上。附件5： R-60-0002-05综合评价报告综合评价时间：项目序号评价项目评价结果1验证过程是否严格按照方案执行是 否2验证实施过程是否对批准的方案有修改是 否3如果有修改，是否经过批准是 否4验证记录是否完整、真实、客观是 否5偏差及对偏差的说明是否合理是 否6是否需要进一步做补充验证是 否验证结论备注评定人签名：