以诱导细胞凋亡NK细胞课件.ppt

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1、NK CellWhat I Know,作者：刘学颖 范春秋,NK细胞的定义：,NK细胞是一种大颗粒淋巴细胞，英文全称为natural killer cell，也称作自然杀伤细胞，它是一种能直接杀伤靶细胞效应的特殊的淋巴细胞系，具有抗肿瘤抗感染免疫调节的功能，且表现为速发效应。在医学上被称作是人体抵抗癌细胞和病毒感染细胞的第一道防线。,返回,NK细胞的一般特点,NK细胞的一般性质,NK细胞的一般功能,NK细胞识别的分子机制研究取得的一系列进展，揭示了NK细胞“非特异性”杀伤之谜。a.NK细胞杀伤含有病毒的自身细胞以及某些肿瘤细胞b.NK细胞分泌IFNr干扰素,NK细胞受体的概述,NK细胞抑制性受

2、体（ITIM）NK 细胞激活性受体（ITAM）小结,2.2 MHC分子依赖的激活受体,小结：,返回,研究方向,二、NK细胞的抗肿瘤作用,三.预测妇女妊娠期发生子痫前期症状的风险,CONCLUTION,本文概括地了介绍NK细胞以及它的一般功能、性质、特点等，在它发挥其杀伤功能的过程中，细胞膜表面的受体起着不可或缺的作用，所以我们在这里共同阐述，其中也包括许多需要探讨的问题。近年来对NK细胞的研究才逐步深入，所以我们应该加大对它的功能作用的挖掘力度，让它在临床以及其它领域发挥更大的作用。,The End,The End,Thank you for your listening!,1.1 免疫球蛋白

3、样抑制性受体免疫球蛋白样NK细胞抑制性受体其配体是MHC-I类分子或MHC-I类分子与本身抗原肽组成的复合体。这些配体可以是HLA-A.B或C等特别等位基因的产物，也可以是非经典的HLA-I类分子HCA-G.人类NK细胞的KIR分子为I型跨膜蛋糖白属于免疫球蛋白超家族，其结构包括膜外区，跨膜区，胞质区，膜外区包括2个或3个Ig 样结构域，人类NK细胞 的共同特征是每条肽键的胞质区末端均有免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。通常情况下，当KIR与配体结合时，ITIM发生酪氨酸磷酸化，SHP-1和SHP-2 产生负调节信号，抑制 NK细胞的杀伤性。,返回,1.3 KIR的HLA识别特异性KIR2D

4、分子胞外的第一及第二Ig样结构域分别识别HLA 配体分子的 1 和2 结构域。KIRs对HLA-I类分子的特异性较为广泛，能识别多种HLA抗原同种异体分子。KIR2DL1 能识别 重合链77位和第80位分别为天冬氨酸和赖氨酸残基的同种异型分子包括 KIR2DL2 和KIR2DL3能识别重合链,第77位和第80位分别为丝氨酸和天冬氨酸残基的HLA-C同种异型分子。KIR2DL4 是 HLA-G的特异性受体，与其他KIR分子不同，其分子具有独特的胞内段结构，即只含有一个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM）。但在跨膜区含有一个带电荷的精氨酸残基，使KIR2DL4同时具有抑制和激活性受体的结构特点，因而

5、对NK细胞功能的调节也显得更为精细。对于未活化、静息阶段的NK细胞，KIR2DL4发挥激活性受体的作用，诱导NK细胞产生大量IFN-对于已激活的KIR2DL4发挥抑制性受体的功能，抑制 NK细胞对靶细胞的杀伤，是避免NK细胞对含有同种异体抗原胎儿损伤保证正常妊娠的基础，提示KIR2DL4 可能在妊娠过程中起重要作用。为确定KIR与 HLA 抗原的识别及结合特异性，目前已经发展了多种检测方法，其中包括克隆表达，含有配体结合区域KIR胞外段的融合蛋白。,返回,1.2 C型凝集素抑制性受体CD94/NKG2是人类NK细胞的另一个抑制性受体，CD94/NKG2A 能与非经典MHC-1类分子HLA-E及

6、其递呈的抗原肽结合，CD94 通过二硫键与NK2A、B、C或 E 形成异二聚体，异二聚体中NKG2A分子胞质区有两个ITIM，CD94分子无此结构，但对CD94/NKG2A二聚体的表达及生物功能不可或缺。HLA-E通过与NK细胞受体CD94/NKG2A结合，传递信号而抑制NK细胞的杀伤活性。,返回,1.4 免疫球蛋白样转录物：分别由2个或4个同源的C2型免疫球蛋白样胞外结构域及不同的穿膜区和胞浆区构成，其中ILT-2、3、4、5及LIR-8含有带ITIM的长胞浆尾，可以传递抑制性信号。ILT-1、7、8及LIR6的胞浆尾不含 ITIM 结构，但其穿膜区含有一个带正电荷的精氨酸残基，这些受体通过

7、与带有ITAM 基序的FCR交链后传递激活信号。,返回,NKp46、NKp44、NKp30等均是I g超家族的成员，分别与CD3、FCRI 或者DAP-12等带有ITAM基序的转导分子相结合，被交联后诱使NK细胞杀伤靶细胞。NKp46在静息及激活的NK细胞上表达，可对多种靶细胞发生细胞毒作用，包括自身、同种异体和异种来源的肿瘤转化细胞,它是唯一能够识别小鼠细胞上表达的配体的人类NK细胞激活性受体，提示在不同的种系间可能存在具有保守序列的配体，这一点与MHC 依赖的抑制性或激活性受体不同,它们的识别具有高度的种族特异性。受体NKp44,编码基因位于第六号染色体,胞外区含有一个V型结构域,穿膜区则

8、有一个能与带有ITAM的连接蛋白DAP-12发生作用的赖氨酸残基，NKp44选择性的表达在经IL-2诱导的NK细胞上,能够在NKp46的共同作用下杀伤不表达HLA 分子且FCR阴性的肿瘤细胞。NKp30的胞外区同样含有一个V 型结构域,表达类似于NKp46,在静息及激活的NK细胞上均可表达,值得强调的是NKp30可以杀伤NKp44、NKp46不起作用的一些肿瘤细胞。,在与病毒感染的细胞结合后 NK 细胞分泌 r 干扰素。IFN r保护毗连的细胞免受细胞死亡之后释放的病毒感染，并有助于激活T细胞介导的免疫。NK细胞由于识别感染的细胞而被活化，分泌IFN r。这有助于保护周围的细胞免受病毒感染。应

9、该注意到 IFN和IFN作用中可能是重要的，另外IFN r增强特异的T细胞发展对病毒感染的细胞应答的作用。,作为病毒感染的结果，细胞表面分子的改变使NK细胞与被感染的细胞结合，他们通过释放穿孔素和诱导细胞凋亡来杀伤受感染的细胞与肿瘤细胞。当NK细胞与未感染的自身细胞结合时，NK受体、KIR给NK细胞提供一个阴性的信号，阻止其杀伤自身细胞，这些分子包括由 HLA的A、B和C区基因编码的MHC-1类分子。然而细胞受某些病毒的感染减少了抑制性MHC分子的表达，因此，得以通过KAR活化以诱导NK 细胞杀伤感染的细胞。这是一个重要的机制，使得NK细胞识别哪些细胞是自身的，不予理会，而杀伤那些被微生物感染

10、的自身细胞，这导致引起受感染细胞的细胞凋亡的死亡信号的传递。杀伤的机制与细胞毒性T细胞作用机制是一样的，并且通过其颗粒体内容物（穿孔素,粒酶）释放到受感染的细胞表面来介导。穿孔素有与C9类似的结构，他能在细胞膜中“穿孔”使粒酶进入细胞，以诱导细胞凋亡。NK 细胞，如细胞毒性T细胞，也能通过在病毒感染的细胞表面上连接后与分子表面FASL分子，诱导靶细胞的调亡。NK细胞能被IL-2活化成淋巴因子激活的杀伤（LAK）细胞，LAK细胞已被用于临床实验以治疗肿瘤。,2.2 MHC分子依赖的激活受体MHC分子依赖的激活受体KIR2Ds、KIR3DS与KIR2DL及KIR3DL共同表达在NK细胞上，他们胞浆尾较短，只含有39个AA残基，缺乏ITIM基序，而在穿膜区含有一个带电的赖氨酸残基，该残基可与KAR 相关蛋白结合，该分子含有免疫受体 ITAM传递激活信号。,