第9章拟胆碱药和抗胆碱药课件.ppt

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1、1,第九章 拟胆碱药和抗胆碱药,2,概述 乙酰胆碱（Acetylcholine,ACh）是交感神经节前纤维、全部副交感神经和运动神经的主要递质。因而交感神经节前纤维、全部副交感神经和运动神经也被称为胆碱能神经。作用于胆碱能神经系统的胆碱能药物是影响传出神经系统功能的一类重要药物。,3,胆碱受体的分类：根据胆碱受体对天然生物碱蕈毒碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)结合的不同生理活性，胆碱受体分为两类：蕈毒碱样胆碱受体（简称M胆碱受体，至少有M1和M2两种亚型）烟碱样胆碱受体（简称N胆碱受体，有N1和N2两种亚型）。,4,乙酰胆碱的生物合成：（略）,5,胆碱受体的分类：根据胆碱受体

2、对天然生物碱蕈毒碱(Muscarine)或烟碱(Nicotine)结合的不同生理活性分为两类：蕈毒碱样胆碱受体，简称M胆碱受体（M胆碱受体至少还可分为M1和M2两种亚型）；烟碱样胆碱受体，简称N胆碱受体（N胆碱受体又可分为N1和N2两种亚型）。蕈毒碱为M胆碱受体典型激动剂；烟碱为N胆碱受体典型激动剂。二者是直接作用于乙酰胆碱受体的拟胆碱药。,6,乙酰胆碱是内源性活性物质，与乙酰胆碱受体结合，产生重要、广泛的生理作用。乙酰胆碱与M胆碱受体结合，产生的生理效应包括：心收缩力减弱，心率减缓；气管、胃肠道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛、血管舒张；腺体分泌增强。乙酰胆碱与N胆碱受体结合，离子通

3、道从关闭状态变为开放状态，Na+、a2+使内流，K+外流，使细胞膜去极化，导致肾上腺髓质分泌增加植物神经结兴奋，骨胳肌收缩。,7,拟胆碱药物定义、分类及应用 能产生乙酰胆碱药理作用的药物通称为拟胆碱药物 拟胆碱药物分为三类：直接作用于胆碱受体的拟胆碱药物M受体激动剂、N受体激动剂。乙酰胆碱酯酶抑制剂（抗胆碱酯酶药）抑制乙酰胆碱酯酶，减少乙酰胆碱的降解。间接作用的拟胆碱药促进乙酰胆碱从神经末梢的释放。,8,拟胆碱药物的临床应用 具有M样作用的拟胆碱药用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；缓解肌无力；治疗阿尔茨海默氏症及其他老年性痴呆；多数胆碱受体激动剂还具有阿片样镇痛作用，可止痛；具

4、有N样作用的拟胆碱药可缓解帕金森氏症。,9,具有对抗乙酰胆碱生物作用的药物通称为抗胆碱药物。按药物的作用靶点将抗胆碱药物分为：M受体拮抗剂 N受体拮抗剂 N1受体拮抗剂或称为神经节阻断剂、N2受体拮抗剂或称为神经肌肉阻断剂 M受体拮抗剂临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。神经节阻断剂主要是降血压作用，临床用于治疗重度高血压。神经肌肉阻断剂导致骨骼及松弛，临床主要用于麻醉辅助药。,10,第一节 M胆碱受体激动剂 乙酰胆碱（ACh）不能作为治疗药物从体外不充。一、乙酰胆碱的化学结构修饰 乙酰胆碱结构：乙酰氧基 亚乙基桥 季铵基 结构修饰，发展了用于临床的M胆碱受体激动剂，并总

5、结其构效关系：,11,1、季铵基的修饰结果表明：带有正电荷的季铵氮原子对分子的内在活性和对受体的亲和力是必要结构。（1）三甲季铵结构具有最佳活性。（磷、砷、硫、硒）,（2）三甲季铵结构中的甲基逐次用H取代得到叔、仲、伯胺时，活性逐次减小。（3）三甲季铵结构中的三个甲基被较大基团例如乙基取代时，具有拮抗活性。,12,2、亚乙基链的修饰结果：主链长度对活性有至关重要的影响“5原子规律”：即季铵氮原子与末端乙酰基氢原子间不多于5个原子时（HCCOCCN）具有最大的蕈毒碱样活性。亚乙基桥链上的氢原子若被大于甲基的基团取代时活性下降。若为一个甲基取代时，由于空间位阻不容易被胆碱酯酶催化水解，作用时间延长

6、。若甲基取代在季铵氮原子的位时，整体活性下降，烟碱(N)样作用强于毒蕈碱(M)样作用，但二者作用均小于乙酰胆碱，无临床应用价值；若甲基取代在季铵氮原子的位时，M样作用与乙酰胆碱相当，N样作用大大减弱，是选择性M受体激动剂。,13,3、乙酰氧基的修饰结果：当乙酰基被丙酰基等高级同系物取代时，活性下降。当芳香酸或更大基团的酸与胆碱成酯，转变为抗胆碱作用。以相对不易水解的基团（如氨基甲酰基）取代ACh分子结构中的乙酰基是克服酯基快速水解、产物作用时间短、不稳定的手段。,14,氯醋甲胆碱(Methacholine chloride)临床上主要用于房性心动过速。卡巴胆碱(Carbachol)（氯化氨甲酰

7、基胆碱）由于孤电子对的效应，其羰基碳的亲电性较乙酰氧基低，不易被化学和酶促水解。可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。氯贝胆碱(Bethanechol Chloride)（氯化氨甲酰-甲基胆碱）M胆碱受体激动剂，几无N样作用，对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，临床用于治疗术后尿潴留和腹气胀。,15,毛果云香碱(Pilocarpine)化学名：3-乙基二氢-4-(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基-2-(3H)呋喃酮 又名：匹鲁卡品 性质：1五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，当加热或在碱性条件下，C3位发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱。,16,2分子结构中的内酯环在碱

8、性条件下，可被水解开环生成毛果云香酸钠盐失去活性。临床应用：用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，具有缩瞳、降低眼内压作用，治疗原发性青光眼或用作缩瞳药。,17,二、选择性作用于M受体亚型的激动剂 M受体存在五种受体亚型，存在于不同的组织中，其选择性激动剂有不同的临床治疗作用。M1受体激动剂目前被认为是较有前途的抗痴呆药物的主要类型之一。,18,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂 乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）即抗胆碱酯酶药，是间接的拟胆碱药。作用：能够抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）的活性，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱不致被AChE水解，导致乙酰胆碱浓度增高，使乙酰胆碱的作用延长并增强。用途：用于治疗重症肌

9、无力、青光眼、阿尔茨海默病。用作农业杀虫剂、用于战争的化学毒剂。抗胆碱酯酶药分类为：可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂；不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。,19,一、乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解的机理（略）胆碱能神经系统兴奋时释放出的乙酰胆碱，立即被乙酰胆碱酯酶水解为胆碱和乙酸，失去活性。（交感神经节前纤维、全部副交感神经和运动神经被称为胆碱能神经）,20,二、可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂（一）经典抗胆碱酯酶药,21,毒扁豆碱(Physostigmine)结构：氨基甲酸芳酯类（甲氨基甲酸芳酯）类。性质：不具有季铵氮原子，脂溶性较大。氨基甲酸芳酯类性质不稳定，其结晶或水溶液露置于空气中或遇光、热后分解。化学结

10、构中甲氨基甲酸酯部分是抑酶作用的必要结构，酯键被水解即失去活性。属于可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。用途：由于结构中不具有季铵氮原子，脂溶性较大，易于透过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用，近来急诊室用其作为中枢抗胆碱药（如阿托品、三环抗抑郁药等）中毒的解毒剂。,22,对性质不稳定的毒扁豆碱的结构改造发展了合成的抗胆碱酯酶药。用于临床的有溴新斯的明(Neostigmine bromide)溴吡斯的明(Pyridostigmine bromide)苄吡溴铵（Benzpyrinium bromide）。这些药物是AChE催化反应的底物，称其为经典抗胆碱酯酶药。,23,溴新斯的明(Neostigmine br

11、omide)化学名：溴化-3-(二甲氨基)甲酰氧基-N,N,N-三甲基苯胺结构：季铵阳离子部分、芳香环部分、氨基甲酸酯部分 以芳香胺代替毒扁豆碱中三环结构、并引入季铵 离子，既增强与胆碱酯酶的结合又降低中枢作用；以N，N-二甲基氨基甲酸酯代替N-甲基氨基甲酸酯 后相对水解困难。,24,性质：溴新斯的明加氢氧化钠水溶液，加热反应时被水解，生成间-二甲氨基苯酚钠，再与重氮苯磺酸反应，生成偶氮化合物显红色。,用途：抗胆碱酯酶药，用于重症肌无力，手术后腹气胀及尿潴留等。大剂量时引起副作用，可用于阿托品对抗。溴新斯的明供口服；甲硫酸新斯的明供注射。,25,对新斯的明的结构改造：季铵氮原子与酯羰基原子间距

12、和乙酰胆碱相符。芳基醇部分以间氨基酚活性最高，邻位取代常无活性。得到作用时间长于溴新斯的明的抗胆碱酯酶药：溴吡斯的明 苄吡溴铵,26,（二）非经典抗胆碱酯酶药 该类药物比乙酰胆碱对乙酰胆碱酯酶（AChE）具有更高的亲和力，但药物本身不是AChE催化反应的底物，只在一段时间内占据了AChE的活性部位，使其不能催化乙酰胆碱的水解，属于逆性性乙酰胆碱酯酶抑制剂。非经典抗胆碱酯酶药临床主要用于AD症的治疗。他克林（tacrine）氨基吖啶类化合物 多萘哌齐（donepezil）对AChE具有高度专一性，副作用轻。除用于AD 症的治疗外，还显示出改善患者精神状态和保持脑功 能活性的作用。与他可林相比有明

13、显的优点。,27,卡巴拉汀（rivastigmine）优点：选择性作用于中枢神经系统的胆碱酯酶，并且对皮质和和海马区胆碱酯酶的作用强于脑部的其他部位，可升高皮质和海马区乙酰胆碱浓度。该药可提升识别能力和记忆力。加兰他敏 一种生物碱，具有抗乙酰胆碱酯酶作用。临床应用氢溴酸加兰他敏（Galantamine Hydrobromide）注射液，治疗小儿麻痹、进行性肌营养不良症、重症肌无力等。在英国和美国用于老年性痴呆症的治疗。（易透过血脑屏障，明显抑制大脑皮层乙酰胆碱酯酶）,28,29,三、不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 有机磷酸酯类衍生物为不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，利用的是膦酸酯对水解极为

14、稳定的性质。有机磷酯类衍生物与AChE结合后，生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，难被水解，时间稍长可发生“老化”过程。“老化”的磷酰化酶不能被乙酰胆碱酯酶复活剂，通过对酶的亲核性攻击，重新释放出活性乙酰胆碱酯酶，致使体内ACh浓度长时间异常增高，产生一系列中毒症状。,30,磷酰化乙酰胆碱酯酶的“老化”过程：磷酰化乙酰胆碱酯酶的瞵酸酯键水解开裂，生成瞵酸酯阴离子。磷原子亲电性小，较原来的磷酰化酶更难发生进一步水解,31,膦酸酯类不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂中的药物：异氟磷、依可碘酯。仅用于眼科降低眼内压治疗青光眼。亲脂性强、具有高蒸汽压可通过呼吸和皮肤吸收的其他膦酸酯类：农药杀虫剂：对硫磷、硝苯磷脂。

15、化学战剂：沙林、塔朋、索曼。,32,四、乙酰胆碱酯酶复活剂 需要强的亲核性试剂水解有机磷酯类衍生物中的磷酰酯键，释放出活性的乙酰胆碱酯酶。碘解磷定 氯解磷定,33,第三节 M胆碱受体拮抗剂 M胆碱受体拮抗剂可选择性地抑制乙酰胆碱（ACh）或拟胆碱药与M胆碱受体结合，产生抗胆碱作用。胆碱受体拮抗剂按照对M和N胆碱受体选择性不同，可分为M胆碱受体拮抗剂、N胆碱受体拮抗剂。M胆碱受体拮抗剂能与胆碱受体结合，即选择性地抑制ACh或拟胆碱药与M受体结合，产生抗胆碱作用（呈现腺体分泌抑制、瞳孔散大、心律加速、支气管和胃肠道平滑肌松弛）。,34,M胆碱受体拮抗剂临床主要用途：治疗各种平滑肌痉挛导致的内脏绞痛

16、、散瞳及消化性溃疡。用于临床的药物为茄科生物碱类和阿托品的结构改造而来的合成解痉药、散瞳药。,35,一、茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂 阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱和樟柳碱四种生物碱结构类似属于酯类。结构中均含有莨菪烷(Tropane,托烷)骨架。,36,（1）托烷（莨菪烷）、托品（莨菪醇）、托品酸（莨菪酸）莨菪烷（托烷）为二环桥烃，化学名为：8-甲基-8-氮杂二环3.2.1辛烷。,37,托品(Tropine，莨菪醇)是托烷的 3-氢被羟基取代后的產物。托品有两种稳定的构象。结构中1、3和5位为手性碳原子，但是因内消旋，故无旋光活性。,38,莨菪品与托品相比较，是在托品6，7-位间有一个三元桥氧基

17、团。托品酸(Tropic Acid,莨菪酸)为-羟甲基苯乙酸。樟柳酸为-羟基-羟甲基苯乙酸（或-羟基托品酸）,39,（2）阿托品（Atropine）托品+托品酸 莨菪碱：托品+（-）-托品酸（S-构型）（）-莨菪碱（天仙子胺）托品+（）-托品酸（外消旋）（）-莨菪碱（阿托品）托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱(-)-Hyoscyamine,又名天仙子胺)，S-构型，具有抗胆碱活性，中枢兴奋作用强。托品酸在分离提取过程中发生外消旋化，得到的是(-)-莨菪碱的外消旋体()-莨菪碱，即阿托品（Atropine）。其抗胆碱活性虽不及(-)-莨菪碱，但毒性较小，使用安全，为临床采用。,40,（3）

18、(-)-东莨菪碱(-)-Scopolamine)莨菪品(Scopine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，与托品相比较，莨菪品在6,7-位间有一个取向的三元桥氧基团。具有左旋性的东莨菪碱，与稀碱液易发生消旋化，临床用其氢溴酸盐。(-)-东莨菪碱为抗胆碱药，是M胆碱受体拮抗剂，活性是消旋体的3倍，易透过血脑屏障，中枢抑制作用明显强于阿托品。临床用作全身麻醉前给药、晕动病、震颤麻痹、内脏平滑肌痉挛及有机磷酸酯中毒等。半合成东莨菪碱衍生物（略）莨菪品N原子上引入烷基，形成季铵离子，限制进入中枢，降低中枢作用。甲溴东莨菪碱、氧托溴铵、丁溴东莨菪碱,41,（4）山莨菪碱（Anisodamine）化学结构中

19、的氨基醇部分为6-(S)-羟基莨菪醇，分子结构为6-(S)-羟基莨菪碱。山莨菪碱阻断M胆碱受体的作用相似或弱于阿托品，临床用于抢救感染中毒性休克、治疗血栓及各种神经痛等。,42,（5）樟柳碱（Anisodine）其化学结构与东莨菪碱有区别，为莨菪品（东莨菪醇）与(-)-樟柳酸（-羟基-羟甲基苯乙酸或-羟基托品酸）的酯。临床用其氢溴酸盐，治疗血管性头痛、眼底疾病、晕动病、震颤麻痹、支气管哮喘及有机磷酸酯中毒等。,43,托品与左旋托品酸成的酯称为(-)-莨菪碱。存在于植物体中的(-)-莨菪碱在提取过程中，发生外消旋化，得到的是(+)-莨菪碱,即为阿托品（Atropine）。东莨菪碱为莨菪品(Sco

20、pine，东莨菪醇)与(-)-托品酸的酯，具有左旋性。山莨菪碱（Anisodamine）化学结构为6-(S)-羟基莨菪碱。樟柳碱（Anisodine）的化学结构为莨菪品（东莨菪醇）与(-)-樟柳酸的酯。,44,（6）典型药物,45,硫酸阿托品（Atropine Sulfate）（1）阿托品碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。（2）稳定性：阿托品化学结构为氨基醇酯类，在碱性条件下易被水解生成托品和消旋托品酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.54.0最稳定。,46,（3）显托烷生物碱类鉴别反应：阿托品用发烟硝酸加热处理发生硝基化反应，生成三硝基衍生物；加入乙醇液和一小粒固体氢氧化

21、钾，即显深紫色，继变为暗红色，最后颜色消失。此反应称为Vitali反应，是托品酸的专属反应。含有托品酸结构的阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均可发生Vitali反应,中国药典称此反应为托烷生物碱类鉴别反应。阿托品为抗胆碱药，具有外周及中枢M胆碱受体拮抗作用，为M1、M2胆碱受体拮抗剂（选择性差）。可解除平滑肌痉挛、抑制腺体分泌、抗心律失常（过缓）、抗休克。临床用于内脏绞痛、麻醉前给药、多种感染中毒性休克、有机磷农药中毒等。,47,氢溴酸东莨菪碱 用途：抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂。易透过血脑屏障，中枢抑制作用明显强于阿托品，临床用作全身麻醉前给药、晕动病、内脏平滑肌痉挛及有机磷酸酯中毒等。樟柳碱 抗

22、胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂，临床用其氢溴酸盐治疗血管性头痛、眼底疾病、振颤麻痹、晕动症、有机磷酸酯中毒。,48,氢溴酸山莨菪碱 性质：具左旋光性。显托烷生物碱类鉴别反应。用途：抗胆碱药，为M胆碱受体拮抗剂，作用与阿托品相当。临床用于抢救感染中毒性休克、治疗血栓、各种神经痛。,49,（7）茄科生物碱类构效关系（药物的中枢作用）结构分析：四种生物碱均为氨基醇酯类化合物，差异在于分子结构中6，7位间氧桥的存在，托烷6位或托品酸位的羟基。比较药理作用：分子结构中氧桥和羟基的存在与否，很大地影响着药物的中枢作用。6，7位间的氧桥使分子的亲脂性增强，易透过血脑屏障，增强中枢作用。而托烷6位或托品酸位羟基的

23、存在，使分子的亲水性增强，中枢作用减弱。因此中枢作用：东莨菪碱 阿托品 樟柳碱 山莨菪碱,50,东莨菪碱有氧桥，中枢作用最强，明显抑制大脑皮层，是中药麻醉的主要成份，临床用作镇静药，且有兴奋呼吸中枢作用。阿托品无氧桥、无羟基，仅有兴奋呼吸中枢作用。樟柳碱有氧桥，但托品酸位有羟基存在，二者综合作用的影响，其中枢作用弱于阿托品。山莨菪碱6位有羟基，中枢作用最弱。,51,二、合成的M胆碱受体拮抗剂（一）半合成的M胆碱受体拮抗剂：将阿托品、东莨菪碱制成季氨盐，解痉作用增强，中枢副作用降低。例如：溴甲阿托品（Atropine Methobromide）丁溴东莨菪碱(Scopolamine Butylbr

24、omide),52,（二）全合成的M胆碱受体拮抗剂 对阿托品的结构剖析认为：其药效基本结构为氨基乙醇酯；酰基部分带有苯基即酰基上的大基团对阻断M受体功能十分重要。依据该思路，通过基团变换，设计季胺类和叔胺类抗胆碱药物。即对阿托品结构改造发展了全合成解痉药，结构类型包括：氨基醇酯类和氨基醇类、氨基醚类。,53,氨基醇酯类药物例如溴丙胺太林(Propantheline Bromide)为季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小，临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛。氨基醇类、氨基醚类药物亲脂性强，易透过血脑屏障，对中枢神经系统有较强的抑制作用。例如盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydroch

25、loride)用于治疗帕金森氏病及枸橼酸奥芬那君（orphenadrine citrate）,54,溴丙胺太林化学名：N-甲基-N-(异丙基)-N-2-(9H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙胺溴化物。又名：普鲁苯辛 氨基醇酯类药物，为季铵化合物。溴丙胺太林加氢氧化钠溶液加热，酯键被水解。作用：季铵化合物，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。外周抗胆碱作用类似于阿托品，对胃肠道平滑肌有选择性性，为M胆碱受体拮抗剂。临床用作治疗胃肠平滑肌痉挛、十二指肠胃溃疡。,55,盐酸苯海索(Trihexyphenidyl Hydrochloride)化学名：3-（1-哌啶基）-1-环己基-1-苯基丙醇盐酸盐。属

26、于氨基醇类，易透过血脑屏障，对中枢神经系统有较强的抑制作用。用途：M胆碱受体拮抗剂。临床用作抗震颤麻痹药。,56,第四节 N胆碱受体拮抗剂 1、N胆碱受体拮抗剂包括：用作降压药的神经节阻断剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体（见心血管系统药物一章）。用作麻醉辅助药的神经肌肉阻断剂 作用于神经肌肉接头处的N2胆碱受体，导致骨胳肌松弛，N2受体拮抗剂。常被称骨骼肌松弛药，简称肌松药，临床上与全麻药合用，用作辅助麻醉。,57,2、神经肌肉阻断剂(肌松药)的分类：按作用机理分为：非去极化型、去极化型和具有去极化和非去极化双重作用的神经肌肉阻断剂。非去极化型肌松药 与乙酰胆碱竞争性地与N2受体

27、结合，但不激活受体、不产生内在活性，只是阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使得骨胳肌松弛。所以非去极化型肌松药又称为竞争性肌松药。特点：使用中易于控制、较为安全。（将在下面讨论）,58,去极化型肌松药 与N2受体结合，激活受体，使终板膜及邻近及细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动和传导，导致骨胳肌松弛。具有去极化和非去极化双重作用的肌松药。,59,临床上应用的肌松药多数属非去极化型，包括生物碱类及合成的神经肌肉阻断剂。一、生物碱类N2胆碱受体拮抗剂氯筒箭毒碱(Tubocurarine chloride),60,化学结构：双-1-苄基四氢异喹啉类季铵化合物，有两个手性中心a（S-构型）、b

28、（R-构型）。作用：肌松作用强、时间长，但有神经节阻断作用、促进组胺方作用，使心律减慢、血压下降，还有麻痹呼吸肌等副作用，现已少用。,61,构效关系：季铵结构是必需的，双季铵结构有更强的肌松作用；两个季铵氮原子之间间隔1012个碳原子对神经肌肉阻断活性是必要的。目前用于临床的肌松药结构均符合这一结构特点。例如：汉肌松、傣肌松、氯二甲箭毒等。,62,二、合成的N2胆碱受体拮抗剂 非去极化型的合成肌松药按化学结构可分为：甾类 对称的-1-苄基四氢异喹啉类。（一）甾类合成肌松药 泮库溴铵(Pancuronium Bromide)维库溴铵(Vecuronium Bromide),63,具有雄甾烷母核，

29、但无雄激素活性，结构中有两个适当取代的氮原子，其中至少一个是季铵结构，也可以是双季铵结构。,64,泮库溴铵可作为氯筒箭毒碱的代用品，作用约为其6倍，持续时间与其相近，副作用较小。维库溴铵化学结构与泮库溴铵相似，区别仅为单季铵盐（2位为哌啶基取代），作用与泮库溴铵相似，但起效快，作用时间较短。,65,（二）四氢异喹啉合成肌松药 四氢异喹啉类合成肌松药用于临床的有：阿曲库铵苯磺酸盐(Atracurium Besylate)、多库氯铵(Doxacurium Chloride)、米库氯铵(Mivacurium Chloride)等。,66,苯磺阿曲库铵（阿曲库铵苯磺酸盐）苯磺阿曲库铵对心血管系统无影响

30、，可用于肾衰病人，副作用小，现已取代氯筒箭毒碱作为大手术辅助药的首选药。,67,设计思想：肌松药的构效关系：季铵结构是必需的 季铵盐的Hofmann反应 季铵盐的Hofmann反应：当季铵氮原子 位有吸电子基团取代时，此反应可在生理条件下发生，代谢物为无活性、无毒物质，避免了通过肝肾代谢时酶催化的过程。,68,三、去极化型神经肌肉阻断剂 去极化型肌松药与N2受体结合，激活受体，使终板膜及邻近及细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动和传导，导致骨胳肌松弛。由于此类药物过量时不能用溴新斯的明解救，妨碍了其临床应用。氯化琥珀胆碱作用时间短，易于控制，尚在临床应用。,69,氯化琥珀胆碱(Suxamethonium Chloride)骨骼肌松弛药。在血浆中迅速被胆碱酯酶水解，起效快，持续时间短，易于控制，但不良反应较多。适用于气管插管术、缓解破伤风的肌肉痉挛。,70,思考题：1、阿托品与东莨菪碱、山莨菪碱化学结构有什么区别？对其中枢作用有何影响。2、为什么阿托品、东莨菪碱、山莨菪碱均具有托烷生物碱鉴别反应？3、溴丙胺太林的化学结构式。4、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的结构特点及临床用途。,