第三章 药物作用的分子药理学基础课件.ppt
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1、新药设计原理与方法,主讲:李弟灶南开大学药学院2011-04-01,第三章 药物作用的分子药理学基础,结构特异性(专属性、选择性)药物发挥药效的本质是药物和受体(Receptor)的有效接触。包括:1)二者在立体空间上互补,尤如钥匙和锁的关系;2)电荷分布上相匹配,通过各种键力的作用使二者相互结合,进而引起构象的改变,触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。,第一节 受体的结构、性质和类别,受体的结构,结构特异性的药物,剂量很小就能产生显著的生物效应。这是由于与机体靶器官细胞膜上一种特异性的受体相互作用的结果。这种受体大部分在细胞膜上(另有一小部分在细胞浆内),是一种具有弹性的三/四
2、级结构的内嵌蛋白质,在个体发育成长过程中逐渐形成,并且不断更新。其氨基酸组分如组氨酸、谷氨酸、酪氨酸、赖氨酸、精氨酸、丝氨酸、苏氨酸等的极性基团几乎均匀分布在蛋白质分子的外表部分,在生理条件下电离成带不同电荷的离子(下图3-1示例)。,氨基酸组分之间通过离子键、氢键、疏水键及范德华引力等的作用,是-螺旋体多肽链扭曲折叠成团状,并包含许多空穴(下图3-2示例)。,Metal Binding Site,正是由于这种表面的凹凸不平和空穴组成了特定的立体空间构象,加上上述蛋白质表面一定的极性基团,组成了药物作用的受点。这样如果恰好与药物空间构象相契合,而且药物分子上一定位置的基团又恰好与这些受点结合,
3、则正如“锁钥”关系,钥匙的大小、凸凹等形状必须和锁隙嵌合一致,而开锁的关键则在几个齿突上(下图示例),因此,对于药物而言,不仅要求一定的原子结构组成,而且其构型、构象也必须与受体相互补,才能相互契合。即电性上与受体表面电荷相匹配,空间上与受体立体图像相互补。这样就形成一种可逆性的药物受体复合物,导致受体构象改变并产生一系列的生理生化反应,从而导致一定药理效应。,受 体 的 性 质,根据生理药理学的研究,受体必须具备如下特性:三维实体的可塑性,能与激动剂(拟似剂)或拮抗剂发生迅速和可逆性的结合,这种结合导致细胞代谢或生理过程发生某种改变,从而产生一定比例程度的生物效应。三维结构具有特异性,但非绝
4、对性。根据唯物主义观点,机体内源性受体不可能是为外源性的药物而存在的,而是机体本身就存在着与该受体特异性结合的配基(内源性活性调节物质),药物则是这些内源性活性调节物质的结构类似物。只要在三维空间结构和电荷分布上满足受体的要求,就能与其结合产生激动或拮抗。,受体的分类,常系按经典方法,根据激动剂进行划分:乙酰胆碱受体,又分为烟碱型和毒覃碱型。肾上腺素类受体,又分为、1及2等;组胺受体,也有H1及H2两种;其他内源性活性物质,如5-HT、胰岛素、甾体激素等受体。此外,也有根据先发现的外源性药物来分类命名的,如吗啡受体;也有以一类外源性药物来分类命名,如抗炎药受体等,尚无统一规定。,第二节 药物-
5、受体相互作用的化学本质,结构特异性药物与其生物受体相互作用可由下式所示:D+R=DR E 该两步过程包括:1)开始药物和受体的平衡;2)随之是二者结合所产生的反应。这两个步骤都是受药物-受体结合力和药物在受体上立体化学适应性的影响,二者是相互依存的。因此有必要对药物-受体相互作用的化学键做一讨论。,一般来说,药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构,其方式为一个平面上的突出基团(或正电荷)和另一个平面上的凹穴(或负电荷)相对应时才有可能。换句话说,相互作用的分子间必须有一种类似于钥匙和锁的嵌合匹配关系。药物和受体间形成的键一般较弱,这些键多为:离子键、偶极键、氢键、疏水性键和范
6、德华力键。因此产生的影响是可逆的。多数情况下,尤其涉及到药物动力学时相时,要求药物产生的效应只延续一个有限时间,这正是所希望的。然而,药物产生的效应有时必需持久,甚至不可逆。eg.要求一个化疗药物与寄生虫的受体部位生成不可逆的复合物,以便使药物长时间发挥其毒性作用。此情况下,药物和受体间的相互作用必需通过产生最强的键,即共价键。鉴于上述原因,应当较详细探讨药物与受体间可能产生的几种键的类型。,共价键结合药物与受体间可产生的最强的结合键,难以形成,一旦形成不易断裂。共价键是由有关原子间共享电子而形成的,在外部介质中只有当使用加热和强烈化学试剂时,大部分共价键才能开裂,然而在体内生物相介质中,多数
7、共价键是在温和的条件下通过酶的过程而形成和裂解的。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键而发挥作用的。,具有高张力的三、四员环内酯或内酰胺类药物如-内酰胺类抗生素也是同类情况。eg.青霉素的抗菌作用:与转肽酶生成共价键 青霉素酰-酶酶失活。青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似的反应。(下图),非共价键的相互作用1.离子键的相互作用在生理PH时,存在于药物分子中的多种基团(羧基、磺酰胺基和脂肪族胺基等),均呈电离状态,季铵盐在任何时候都呈电离状态。几乎所有可带电荷的药物是阳离子,少数为阴离子。,受体(主要由蛋白质构成)分子表面也有许多可以电离的基
8、团。,非共价键的相互作用2.离子-偶极和偶极-偶极的相互作用在药物和受体分子中,由于碳和其它原子如N、O间电负性的差异,电荷分布不均匀,导致电子的不对称分布,因而生成电子偶极。可见于带有部分正、负电荷的羰基、酯、醚、酰胺、腈和其它基团:只要电荷相反并分布适当,所形成的偶极就能被受体中的离子或其它偶极吸引。水溶液中发生同样现象,生成水合离子。这一相互作用可以加强或减弱药物-受体的结合,随偶极的方位而定。离子-偶极偶极-偶极诱导离子-偶极范德华力 eg.狄布卡因,阿托品,乙酰胆碱等,非共价键的相互作用3.氢键相互作用氢键在保持生物体系的完整性和药物与受体分子的相互契合方面有着特殊的重要性,如水、D
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