第三章拟胆碱药和抗胆碱药课件.ppt

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1、神经系统组成,胆碱能药物肾上腺素能药物,镇痛药中枢抑制药中枢兴奋药全身麻醉药,局部麻醉药,传出神经系统,传出神经系统药物的作用环节,交感,副交感,拟胆碱药和抗胆碱药Cholinergic and Anticholinergic Drugs,第一节 M受体激动剂第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂第三节 M受体拮抗剂第四节 N受体拮抗剂,第一节 M受体激动剂muscarinic receptor agonists,M受体的结构及功能 M受体激动剂的临床应用 胆碱酯类M受体激动剂 生物碱类M受体激动剂选择性M受体亚型激动剂,乙酰胆碱受体的分类,M受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：N1，N2,M受体

2、的结构-G蛋白偶联受体,人类M1受体演绎序列,2000年发表视紫红质三维结构,Palczewski K,et al.Crystal Structure of Rhodopsin:A G Protein-coupled Receptor.Science 2000;289:739745.,ACh与M1受体相互作用模式俯视图,M受体上与乙酰胆碱季铵阳离子结合的负离子位点Asp105位于第三跨膜区，与酰基相互作用的Thr189位于第五跨膜区，与乙基桥相互作用的Tyr381位于第六跨膜区。,M受体激活后的信号转导,M受体激动剂的临床应用,M样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平

3、滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。,胆碱酯类M受体激动剂,氯贝胆碱Bethanechol Chloride（）-2-(Aminocarbonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride,()-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵,乙酰胆碱结构改造,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性，导致产生副作用。AC

4、h为季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则（季氮至乙酰基氢）,氨甲酰基取代使酯键稳定,乙酰氧基、亚乙基桥、季铵基,胆碱酯类M受体激动剂,Bethanechol的手性,S-异构体的活性大大高于R-异构体,生物碱类M受体激动剂,生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 Pilocarpine 叔胺类化合物。但在体内仍以质子化的季铵正离子为活性形式。,Pilocarpine的稳定性,碱性,水解,Pilocarpine的衍生药物,前药：生物利用度，化学稳定性,氨甲酸酯类似物

5、：长效,类似,选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病,第二节 乙酰胆碱酯酶抑制剂Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂不可（难）逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂乙酰胆碱酯酶复活剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及降解,乙酰胆碱酯酶的结构,蛇毒素Fasciculin与鼠乙酰胆碱酯酶复合物二聚体的条带结构,乙酰胆碱酯酶的结构,乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一

6、向内凹陷的深而窄的峡谷。其催化三联体的构成（Ser-His-Glu）与通常丝氨酸蛋白酶（Ser-His-Asp）有所不同。AChE活性中心位于谷底，由三个主要区域组成：酯解部位阴离子部位疏水性区域,乙酰胆碱结合于鼠乙酰胆碱酯酶活性中心峡谷,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE可逆复合物,乙酰化酶,广义碱催化乙酰化酶的水解,游离酶,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类：毒扁豆碱 季铵类：溴新斯的明叔胺类：盐酸多奈哌齐 其他类,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,溴新斯的明Neostigmine Bromide3-(Dimethylamino)carbonylo

7、xy-N,N,N-trimethyl-benzenaminium bromide 用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,Neostigmine Bromide的结构特点,溴化N,N,N-三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基苯胺,Neostigmine Bromide的代谢,代谢场所不明确，肠内部分被破坏 主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵，具有与Neostigmine相似但较弱的活性,Neostigmine与乙酰胆碱酯酶的相互作用过程,与乙酰胆碱的作用过程完全相同水解释出原酶和二甲氨基甲酸的速度比水解乙酰胆碱慢1千倍以上,Neostigmine Bromide的发现（构效关系）,Neos

8、tigmine Bromide同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药（不是胆碱酯酶的底物）,他克林 Tacrine,多奈哌齐 Donepezil,卡巴拉汀 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate,敌敌畏 Dichlorvos，DDVP,第三节 M受体拮抗剂（抗胆碱药）

9、muscarinic receptor antagonists,可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体，呈现抑制腺体（唾液腺、汗腺、胃液）分泌，散大瞳孔，加速心律，松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。天然茄科生物碱类及其半合成类似物 合成M受体拮抗剂,茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopolamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,硫酸阿托品Atropine Sulphate,托品（莨菪醇）,托品酸（莨菪酸）,酯,稳定性（碱性易水解）代谢鉴别反应（托品酸Vitali反应）,-

10、（羟甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮杂二环3.2.1-3-辛酯硫酸盐一水合物,托品Tropine的立体化学,椅式构象,船式构象,托烷（莨菪烷）Tropane有两个手性碳原子C-1和C-5，但由于内消旋而无旋光性。托品有3个手性碳原子C-1、C-3和C-5，由于内消旋也无旋光性。,托品酸的立体化学,天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生 消旋化，故Atropine为外消旋体。左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体 强850倍，毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的 外消旋体。,茄科生物碱类的中枢作用：氧桥，羟基,阿托品Atropine,东莨菪碱Scopo

11、lamine,山莨菪碱Anisodamine,樟柳碱Anisodine,Atropine的半合成类似物,Scopolamine的半合成类似物,支气管胃肠道,M1，M3，长效吸入剂,合成M受体拮抗剂,药效基本结构：氨基（乙）醇酯 酰基上的大基团：阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,与受体的负离子部分结合,与受体附加结合,合成M受体拮抗剂的构效关系,1、R1和R2部分为较大基团，通过疏水性力或范德华力与M受体结合，阻碍乙酰胆碱与受体的接近和结合。当R1和R2为碳环或杂环时，可产生强的拮抗活性，尤其两个环不一样时活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽环。但环状基团不能过大，如R1和R2为萘

12、基时则无活性。,合成M受体拮抗剂的构效关系,2、R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3为OH或CH2OH时，可通过形成氢键使与受体结合增强，比R3为H时抗胆碱活性强，所以大多数M受体强效拮抗剂的R3为OH。,合成M受体拮抗剂的构效关系,3、X是酯键-COO-氨基醇酯类 X是-O-氨基醚类 将X去掉且R3为OH 氨基醇类 将X去掉且R3为H，R1为酚苯基 氨基酚类 X是酰胺或将X去掉且R3为甲酰胺，氨基酰胺类,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,合成M受体拮抗剂的构效关系,4、氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构。R4、R5通常以甲基、乙基或异丙基等较小的烷基为好。

13、N上取代基也可形成杂环。5、环取代基到氨基氮原子之间的距离，以n=2为最好，碳链长度一般在24个碳原子之间，再延长碳链则活性降低或消失。,溴丙胺太林Propantheline Bromide,N-Methyl-N-（1-methylethyl）-N-2-（9H-xanthen-9-ylcarbonyloxy）ethyl-2-propanaminium bromide Propantheline中枢副作用小，外周抗M胆碱作用与Atropine类似，及弱的神经节阻断作用。特点是对胃肠道平滑肌有选择性，主要用于胃肠道痉挛和胃及十二指肠溃疡的治疗。,Synthesis of Propantheline

14、 Bromide,M受体亚型选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1，M4，胃及十二指肠溃疡，慢性阻塞性支气管炎,M受体亚型选择性拮抗剂,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2，窦性心动过缓，心传导阻滞,M受体亚型选择性拮抗剂,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3，尿频、尿失禁,第四节 N受体拮抗剂 nicotinic receptor antagonists,N受体的结构及功能神经节阻断剂，在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体，阻断神经冲动在神经节中的传递，主要呈现降低血压的作用，现多

15、被其他降压药取代。神经肌肉阻断剂，与骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的N2受体结合，阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递，导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,N受体的结构,配体门控受体家族，本身既是受体，又是离子通道。神经节和肾上腺髓质为N1受体亚型，骨骼肌为N2受体亚型。由五个亚基围成一个百合花瓣状的中部较细的跨细胞膜通道。随分布不同五个亚基的类型和数目有所不同。每一个亚基都有四段疏水性的跨膜区（M1-M4），第二跨膜区M2在通道内壁表面。,N受体5个亚基及其跨膜结构,乙酰胆碱激动N受体打开离子通道的机制,在每个亚基上各有一个高亲和性的乙酰胆碱结合位点，当乙酰胆碱与这两个位点结合后，离子通

16、道发生变构，从关闭状态变为开放状态，产生Na、Ca2内流，K外流，使细胞膜去极化，从而发挥相应功能。,神经肌肉阻断剂neuromuscular blocking agents,去极化型（depolarizing）肌松药与N2受体结合并激动受体，使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，导致骨骼肌松弛。非去极化型（nondepolarizing）肌松药和乙酰胆碱竞争，与N2受体结合，因无内在活性，不能激活受体，但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用，使骨骼肌松弛，因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。,nondepolarizing neuromuscular

17、blocking agents,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,化学结构属双-1-苄基四氢异喹啉类，为单季铵结构，另一氮原子为叔胺盐。临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。,氯筒箭毒碱Tubocurarine Chloride,有两个手性中心（a和b），有活性的右旋体a为S-构型，b为R-构型，a和b上的各一个氢原子互呈反式。分子中芳香环系对四氢异喹啉环平面呈垂直取向，整个分子呈折叠构象。甲基化得到的双季铵结构，作用强

18、于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔1012个碳原子是活性必需的。,生物碱类N受体拮抗剂的优化,目的：保持或强化活性，降低毒性保留药效结构双季铵结构 两个季铵氮原子间相隔1012个原子 季铵氮原子上有较大取代基团 含有苄基四氢异喹啉结构 软药原理，加速药物代谢,Hofmann消除反应,生物碱类N受体拮抗剂的优化,以分子内对称的含四氢异喹啉的双季铵结构为母体，在季铵氮原子的位上引入吸电子的酯基,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为d-Tubocurarine Chloride

19、的1.5倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,Atracurium 的主要代谢方式：a:Hofmann消除反应 b:酯水解反应,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心，以1R-cis，1R-cis的顺苯磺阿曲库铵（Cisatracurium Besilate）活性最强，为Atracurium Besilate的3倍，无引起组胺释放和心血管副作用，已用于临床。,Atracurium的同型药物,泮库溴铵Pancuronium Bromide,1，1-3，17-双-（乙酰氧基）-5-雄甾烷-2，

20、16-二基双-1-甲基哌啶鎓二溴化物 5雄甾烷双季铵衍生物无雄性激素作用 大手术辅助药首选药物 代谢：3-脱乙酰，17-脱乙酰，双脱乙酰（失活）,2S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17R,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,本章要求,掌握：M受体激动剂的结构类型和临床应用胆碱酯类M受体激动剂的构效关系乙酰胆碱酯酶抑制剂的作用机制茄科生物碱类M受体拮抗剂的结构特点溴新斯的明、阿托品、苯磺阿曲库铵、泮库溴铵的名称、结构、性质及用途,本章要求,熟悉：乙酰胆碱的生物合成及降解过程合成M受体拮抗剂的构效关系苯磺阿曲库铵的设计思路氯贝胆碱、毛果芸香碱、东莨菪碱的结构及特点了解：M受体和N受体的结构及功能多奈哌齐、哌仑西平、氯筒箭毒碱的作用特点,