生物制药,抗癌药物课件.ppt

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1、赫赛汀 Herceptin,muMAb4D5,新适应症,辅助治疗数据发表,赫赛汀研发过程,1992-1995赫赛汀单药应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌1995-1998FAD批准赫赛汀与化疗药物一线联合应用治疗HER2阳性的转移性乳腺癌2001-2002完成中国注册临床：赫赛汀二/三线单药治疗HER2阳性的转移性乳腺癌并在中国上市2004年欧盟批准赫赛汀一线联合多西紫杉醇治疗HER2阳性的转移性乳腺癌的新适应症2005年赫赛汀用于早期乳腺癌辅助治疗的临床数据发表,欧洲上市,美国上市,Phase III,Phase II,Phase I,muMAb4D5,HER2cloned,2000,199

2、8,1995,1993,1992,1990,1985,2002,中国上市,2004,新适应症,2005,辅助治疗数据发表,一瓶400mg的赫赛汀售价2万,主要作用对象治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌（目前的主流方向）单药治疗转移灶1个或1个以上化疗方案化疗而失败与紫杉醇或蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）加环磷酰胺合用作为治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。欧盟已批准赫赛汀（Herceptin）作为胃癌晚期HER2阳性患者的治疗药物(Medical news today,2010-1-30),注射用曲妥珠单抗,赫赛汀注射用曲妥珠单抗,抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人

3、体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。,曲妥珠单抗在体外及动物实验中均显示可抑制HER2过度表达的肿瘤细胞的增殖。另外，曲妥珠单抗是抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应（ADCC）的潜在介质。在体外研究中，曲妥珠单抗介导的ADCC被证明在HER2过度表达的癌细胞中比HER2非过度表达的癌细胞中更优先产生。,目前研究发现的曲妥珠单抗的作用机制主要包括以下几方面：(1)抑制ErbB2二聚化：与ErbB2受体胞外段特异结合，阻断其形成同源二聚体，并抑制与其它ErbB受体形成异源二聚体；(2)抑制PI3KAKT信号通路：阻止AKT活化，并上调

4、细胞膜上PTEN蛋白表达；(3)抑制血管生成：抑制肿瘤血管表皮生长因子(VEGF)生成，诱导凝血酶敏感蛋白-1(TSP一1)表达，下调微血管密度；(4)诱导宿主免疫应答：激活NK细胞，诱导抗体依赖的细胞毒性效应(ADCC)等；(5)抑制ErbB2胞外段被切割：阻止与细胞膜相连的受体剩余结构域p95的组成性激活；,(6)下调ErbB2表达：诱导膜表面ErbB2的内吞及其在溶酶体中的降解；(7)抑制DNA损伤修复：阻止由放疗等因素造成的肿瘤细胞非程序性DNA合成；(8)阻滞细胞于G。期：诱导细胞周期抑制蛋白诸如p27“、pRb2pl30的积累和活化，抑制细胞周期蛋白依赖激酶2(CDK2)的活性；(

5、9)增加化疗药物的细胞毒性作用：通过抑制p21 kipl形成与上调p34 活性等途径。,本组19例患者在赫赛汀联合化疗时发生不良为心脏毒性7例，发生率为36；发热1O例，发生率为53；寒战7例，发生率为36；过敏2例，发生率为1O；低血压14例，发生率为74；皮疹5例，发生率为26；乏力13例，发生率为68；头痛4例，发生率为21。,本组患者19例均为女性，年龄3772岁，治疗前对肿瘤组织块经免疫组化法检测，HER一2表达均为+。治疗方案：赫赛汀与紫杉醇联合治疗13例，与多西紫杉醇联合治疗2例，与卡培他滨联合治疗2例、与吉西他滨联合治疗2例。,HER一2阳性乳腺癌患者应用赫赛汀联合化疗的护理体

6、会贵阳医学院附属医院肿瘤科(550004)莫庆玉 赵 静,临床常见不良反应,临床常见不良反应,选择2011年1月2012年7月于本科应用赫赛汀靶向治疗的患者37例，女，年龄3554岁，中位年龄为410岁，均为行乳腺癌改良根治术后，全部病例均经病理检查确诊为乳腺癌、组织免疫组化结果示HER一2表达为(+)或(+)，FISH复查结果为+以上。,曲妥珠单抗治疗乳腺癌的护理陈雪莲 欧庆连赵梁桦 陈丽霞 李 颜,前景展望,抗ErbB2抗体曲妥珠单抗的耐药机制与展望沈国栋 r，刘兢。，宋礼华，魏伟(1安徽医科大学附属省立医院，安徽合肥230001；2安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药理学省部共建教育部

7、重点实验室，安徽合肥230032；3中国科学技术大学生命科学学院，安徽合肥230027),曲妥珠单抗(trastuzumab)在治疗ErbB2高表达的乳腺癌病人中存在耐药现象，对其机制进行研究发现，主要有曲妥珠单抗同ErbB2受体的有效结合受阻、EGFR家族受体和IGFIR等共表达以及PI3KAKT信号通路的异常活化等方面。针对这些机制研制了一些可能提高曲妥珠单抗疗效的新型药物。,空间结构相关的耐药机制曲妥珠单抗的表位在ErbB2胞外区区靠近C末端部分，有三段Loop区直接参与了与抗体的结合。曲妥珠单抗抗体的两个抗原结合区使抗体相当于一个二价的配基，可诱导人工非活化的ErbB2二聚体形成，且不

8、导致受体磷酸化和信号转导，从而抑制细胞增殖；这从空间结构上解释了曲妥珠单抗的肿瘤抑制活性依赖于抗体二价性(即曲妥珠单抗Fab片段没有生长抑制能力)以及曲妥珠单抗不能抑制由配基诱导的受体二聚化现象,信号通路相关的耐药机制EGFR家族中的成员通常在肿瘤细胞中共表，通过配基诱导形成的同源二聚体和异源二聚，引发复杂的信号转导网络。网络主要由输入层(配基或者生长因子)、细胞内信息加工层(受体、H2结构域蛋白、激酶、转录因子)和输出层(细胞生长、分化、调亡、迁移、黏附等)组成,已有研究表明，ErbB2表达水平、PTEN表达水平、IGFIR的表达水平、EGFR家族成员是否共表达以及是否存在EGFR家族配基等

9、均可能成为预测肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的指标。由此研发的新一代靶向药物如Lapatinib、Penuzumab及Bevacizumab等已进入临床试验阶段，还有许多作用机制明确的候选药物在与曲妥珠单抗联合使用的实验研究中表现出了协同抗瘤作用以及增强肿瘤对曲妥珠单抗治疗敏感性的效果。（）,与单用普通化疗药相比，赫赛汀与化疗药联用可使HER2#性胃癌患者的总生存期中位数由111个月延长到138个月。对于癌细胞中HER2蛋白高表达的患者，联合用药的效果更加显著，总生存期中位数从l18个月延长到16个月。研究发现 识别并特异性靶向癌症的分子靶点可有效改善临床疗效。在美国，每年有2万多人患上胃癌 死亡

10、人数达1万多：在欧美，胃癌患者的5t生存率低于30。若赫赛汀此次在美国获得批准 其将成为首个用于治疗胃癌的靶向抗肿瘤药物。,赫赛汀在胃癌患者中的应用,THANK YOU,HER2human epidermalgrowth factor receptor-2 原癌基因人类表皮生长因子受体2ErbB2又名ErbB2,NEU,CD340）是原癌基因erbB-2编码的185kDa的细胞膜受体，为表皮生长因子受体(epidermalgrowthfactorreceptor，EGFR)家族成员之一。PTEN(即MMAC1,mutated in multiple advanced cancers 1)为一新发现的抑癌基因，其中文名为人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因IGF1R胰岛素样生长因子1受体EGFR原癌基因c-erbB1的表达产物，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一,