第十章 降糖药及利尿药 药物化学 教学ppt课件.ppt

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1、第十章 利尿药及合成降糖药物,Diuretics and Synthetic Hypoglycemic Drugs,糖尿病知识,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）Diabetes is a chronic disease that has no cure!糖尿病为终生疾病！分类 Type-I or Insulin Dependent Diabetes Mellitus(IDDM)I 型或称胰岛素依赖型糖尿病 Type-II or Non-Insulin Dependent Diabetes Mellitus(NIDDM)II 型或称非胰岛素依赖型糖尿病,I 型糖尿病的特点,自身

2、免疫疾病 胰岛细胞破坏，无胰岛素分泌，通常在儿童时就有症状，为原发性糖尿病。需要不间断胰岛素代替治疗糖尿病酮症酸中毒为主要的并发症 由于酮酸产生过多导致 用胰岛素治疗和补充体液,II 型糖尿病的特点,胰岛的细胞功能退化和组织对胰岛素敏感性降低 可以通过控制饮食、减肥和锻炼而不用药物来得到控制。治疗方案主要有磺酰脲类、双胍类和胰岛素。糖尿病并发症中酮酸中毒少见。,Type II diabetes(insulin resistance),http:/.sg/health4u/endocrinology/insulin_resistance.gif,Body use fat as an energy

3、 source,Oral Glucose Tolerance Test,Measurement of the ability of beta cells to secrete insulin and ability of insulin to lower blood glucose.,Non-insulin Dependent Diabetes,Slow to develop.Genetic factors are significant.Occurs most often in people who are overweight.Decreased sensitivity to insuli

4、n or an insulin resistance.Obesity.Do not usually develop ketoacidosis.High plasma insulin or normal insulin.,糖尿病的病理生理,高血糖为主要问题 糖元合成减少 糖异生增加(蛋白分解 protein degrad.)高脂血症(增加脂肪分解 enhanced lipolysis)酮血症(增加的游离脂肪酸from increased FFA)增加尿素和氨的分解 高血糖引起神经障碍,肾病,视网膜病变，动脉粥样硬化;截肢,世界各国DM的发病率均在上升，其中90%为2型糖尿病据国际糖尿病研究所（I

5、DI）2003年报告，全世界现有糖尿病（已经诊断）约1.94亿，到2025年将突破3.33亿发展中国家增长的速度超过了发达国家。（200%比45%），21世纪DM 将在中国、印度等发展中国家流行,世界糖尿病的发展现状与趋势,中国糖尿病防治指南,糖尿病患者数量最多的三个国家1995-2025,King H,Aubert RE,Herman WH.Diabetes Care:21(9):1414-1431,1998,糖尿病患者数量(百万),中国糖尿病流行状况,我国糖尿病患者已经超过5000万人，（2004年11月资料）每年还以150万200万人的幅度递增，已成为世界糖尿病患者最多的国家。在庞大的糖

6、尿病患病人群中，90%以上是2型糖尿病，这是一种可以致残、致死的终身疾病。早期症状表现不明显，超过60%的人在患上2型糖尿病后浑然不觉，直到出现严重的并发症后才去就医。如果2型糖尿病得不到有效控制，到2025年，我国的发病人数将达到1个亿。,T2DM患病率特点,患病率急剧增加发病年龄年轻化血糖升高，但未达到糖尿病诊断标准者大量存在各地发病状况差异巨大农村城市化，糖尿病患病率增加,中国糖尿病防治指南,患病率急剧增高,年增长0.1%以上，全国约4000万,中国糖尿病防治指南,T2DM发病年龄的年轻化,逐代年轻现象：子代发病年龄低于父母近年来儿童2型糖尿病患病率迅速增加，值得关注,中国糖尿病防治指南

7、,2型糖尿病：一个日趋严重的问题,一种严重的进行性疾病全球糖尿病中90%是2型糖尿病沉重的疾病负担伴随严重的微血管和大血管并发症2种特有的基本缺陷:胰岛素抵抗细胞功能异常巨大的经济负担,Definition,Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and its complications.World Health Organization,1999.Diabetes Mellitus.Fact Sheet No 138.World Health Organization,2002.,Clinical Diabetes Volume

8、18,Number 2,2000,胰岛素抵抗,肝糖生成,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT,4 7 年,“诊断糖尿病”,显性糖尿病,微血管,大血管,糖尿病的自然病程,噻唑烷二酮,世界糖尿病日 11月14日,世界卫生组织将糖尿病列为三大疑难病之一，并把每年的11月14日定为世界糖尿病日。糖尿病是一组常见的代谢内分泌病，全世界有糖尿病患者1.25亿，我国的糖尿病患者已达4000万。从2001年起，连续5年，每年11月14日的世界糖尿病日都将关注的重点放在糖尿病并发症的预防和控制上。2001年为糖尿病与心血管疾病，2002年为糖尿病与眼病，2003年为糖尿病与肾脏疾病，2004年

9、为糖尿病与肥胖，2005年为糖尿病与足部护理。,“糖尿病日”的来由,每年的11月14日是世界糖尿病日，这一天是著名的加拿大糖尿病专家、胰岛素的发明人班亭的生日。1921年，班亭成功制备出胰岛素，并首次用于临床，挽救了一个糖尿病患儿的生命，从而开创了糖尿病治疗的新纪元。为了缅怀班亭的功绩，1991年世界卫生组织（WHO）和国际糖尿病联盟（IDF）决定把他的生日定为世界糖尿日，号召世界各地在这一天广泛开展糖尿病宣传、教育和防治工作，以推动国际糖尿病防治事业的开展。,历年糖尿病日主题一览,1992年糖尿病日主题糖尿病：一个与所有国家所有人有关的健康问题 1993年糖尿病日主题糖尿病儿童与成长 199

10、4年糖尿病日主题糖尿病与老年 1995年糖尿病日主题糖尿病和教育，降低无知的代价 1996年糖尿病日主题胰岛素与生命 1997年糖尿病日主题全球的觉醒：改善生命的关键 1998年糖尿病日主题糖尿病人的权利 1999年糖尿病日主题糖尿病的代价 2000年糖尿病日主题新千年糖尿病和生活方式 2001年糖尿病日主题糖尿病心血管疾病与社会负担 2002年糖尿病日主题糖尿病与您的眼睛：不可忽视的危险因素 2003年糖尿病日主题糖尿病损害肾脏 2004年糖尿病日主题糖尿病与肥胖 2005年糖尿病日主题糖尿病与足部护理,第一节 口服降血糖药Hypoglycemic Drugs,糖尿病是由于不同病因引起的胰岛

11、素分泌不足或作用减低，导致碳水化合物、脂肪、蛋白质代谢异常，以慢性高血糖为主要表现的一组综合症。主要分：胰岛素依赖型，即I型糖尿病。10%非胰岛素依赖型，II型糖尿病。90%,降糖药的分类,结构类型：磺酰脲类（Sulfonylureas）双胍类（Biguanides）其它类型：葡萄糖苷酶抑制剂 胰岛素增效剂 非磺酰脲类结构口服降糖药,磺酰脲类发展历史,1942年，Janbon用磺胺异丁基噻二唑治疗伤寒时，病人出现低血糖反应。1955年，氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为降糖药使用，骨髓抑制、肝毒性大而停用。,IPTD 磺胺异丁基噻二唑,氨磺丁脲 Carbutamide,磺酰脲类发展历史

12、,第一代磺酰脲类降糖药有：甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋酸己脲（Acetohexamide）妥拉磺脲（Tolazamide）等。,醋酸己脲,氯磺丙脲,妥拉磺脲,磺酰脲类发展历史,第二代（70年代）磺酰脲类降糖药有：格列苯脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特（Gliclazide）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮（Gliquidone）等。,格列苯脲（Glibenclamide）,格列吡嗪（Glipizide）,磺酰脲类发展历史,第三代（80年代）格列美脲（Glimeporide）,格列美脲

13、（Glimeporide）,NIDDM 发病机制及治疗对策,胰岛素分泌不足；胰岛素释放延迟；胰岛素外周组织作用损害；肝糖产生增加；,改变营养物质在胃肠道的吸收；增加胰岛素分泌量和速度；抑制肝糖产生；增加胰岛素敏感性；增加非胰岛素介导的糖代谢；,发病机制,药物对策,甲苯磺丁脲 Tolbutamide,化学名：4甲基N(丁氨基）羰基苯磺酰胺,甲苯磺丁脲 Tolbutamide 性质,磺酰脲结构具有酸性，可采用酸碱滴定法测定含量。,甲苯磺丁脲 Tolbutamide 性质,脲不稳定，酸性中热不稳定易水解，鉴别。硫酸加热回流，析出对甲苯磺酰胺沉淀，硫酸正丁胺加氢氧化钠产生正丁胺臭味。,甲苯磺丁脲 To

14、lbutamide制备,可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。,格列本脲 Glibenclamide,别名：优降糖,化学名称：N-2-4-(环己氨基)羰基氨基磺酰基苯基乙基-2-甲氧基-5-氯苯甲酰胺,格列本脲 Glibenclamide的稳定性,格列本脲 Glibenclamide的合成,邻羟基苯甲酸,环己基异氰酸酯,格列本脲 Glibenclamide 的代谢,代谢产物仍然具有15的活性的4羟基格列本脲和3羟基格列本脲。代谢产物一半由胆汁经肠道，另一半由肾脏排泄。肾功能不良者因为排除减慢可能导致低血糖，尤其是老年患者慎用。,格列本脲 Glibenclamide,为第二代磺

15、酰脲类口服降糖药的第一个代表，于1969年欧洲首次上市。后来有一系列出现。特点：比第一代吸收更快，血浆蛋白结合率更高，作用更强，毒性更低。Glibenclamide比Tolbutamide强200倍。80年代，德国研究出格列美脲（Glimepiride），为第三代，适合其它磺酰脲类失效的糖尿病人，用量小，更安全。,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,化学名称：1,1-二甲基双胍盐酸盐,易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚、和氯仿。,盐酸二甲双胍 Metformin Hydrochloride,1918年发现胍可以降低动物的血糖水平，因为毒性大不能作为药用。

16、20年代，曾用两个胍的衍生物 Synthalin A和Synthalin B，虽然毒性略小，但作用不如胰岛素。50年代开发苯乙双胍（Phenformin）双胍类才得到发展。后来有Metformin 和丁福明Buformin。Phenformin 因乳酸性酸中毒已经很少使用。,盐酸二甲双胍作用机理,与磺酰脲类不同，不是促进胰岛素的分泌，而主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖。同时能够抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和结合后作用。为肥胖伴随胰岛素抵抗的 II型糖尿病人首选药

17、。作为口服降血糖药物，盐酸二甲双胍在 2000年世界销售排名中占第23位，并为百强中唯一的 降血糖药物。,第二节 利尿药,Diuretics,利尿药的分类,高效利尿药：抑制髓袢升支对粗段的髓质部和皮质部对Na、CI的再吸收，干扰肾脏的稀释功能和浓缩功能。如呋塞米。中效利尿药：抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲小管前段对Na、CI的再吸收，只影响肾脏的稀释功能，对浓缩功能无影响。如氢氯噻嗪。低效利尿药：作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制剂和远曲小管后段和皮质集合管的保钾利尿药。如乙酰唑胺。,磺酰胺类利尿药的由来,1937年，发现服用磺胺类药物会产生碱性尿和代谢性酸血症，进一步研究发现，属于抑制肾脏碳酸酐酶活

18、性。1953年发现噻二唑类衍生物乙酰唑胺，为碳酸酐酶抑制剂，利尿作用为磺胺类的23倍。为低效利尿药。再引入第二个磺酰胺基，得到4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺利尿作用明显增强。其中的一个磺酰胺基用羧基替代得到呋塞米。,磺胺类药物,乙酰唑胺,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,呋塞米 Furosemide,化学名称：2-(2-呋喃甲基)氨基-5-(氨磺酰基)-4-氯苯甲酸又名：速尿，利尿磺胺,呋塞米的性质,本品为白色结晶。Mp.206，无臭无味，不溶于水，可溶于乙醇，甲醇、丙酮及碱性溶液中，略溶于乙醚、氯仿。钠盐水溶液硫酸铜生产绿色沉淀。醇溶液对二甲氨基苯甲醛显红色。,呋塞米的代谢,在体内

19、多为原形代谢（53.1%58.8%），与葡萄糖醛酸结合（17.8%21.3%）代谢为5-磺酰胺基-4-氯邻氨基苯甲酸。（约1.9%）,呋塞米的合成,2,4-二氯苯甲酸氯磺酸进行氯磺化反应，2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸，氨水氨解，生成2,4-二氯-5-磺酰胺苯甲酸，最后与糠胺缩合得到。,2,4-二氯-5-磺酰氯苯甲酸,呋塞米的应用,可用于急性左心衰、肺水肿、脑水肿、高血压及慢性肾功能不全等。其它高效利尿药有:P335 表10-2依他尼酸 Etacrynic Acid阿左塞米 Azosemide西帕胺 Xipamide,布美他尼 Bumetanide莫唑胺 Muzolimine替尼酸 Tieni

20、llic Acid依托唑啉 Etozolin,氢氯噻嗪 Hydrochlorothiazide,化学名称：6-氯-3,4-二氢-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物又名：双氢克尿噻,氢氯噻嗪的发展历史,4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,氯噻嗪,4-酰氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺,研究此药利尿构效关系,利尿作用增强，酰基4-6个碳最佳,最后得到氯噻嗪还原后成为双氢氯噻嗪,氢氯噻嗪的水解,水解过程和反应速度受到温度和溶液的PH影响。,芳伯氨基具有重氮化偶合反应可以用于鉴别,氢氯噻嗪的合成反应,氢氯噻嗪的应用,对碳酸酐酶抑制作用弱，主要是通过抑制髓袢升支粗段皮质部和远曲

21、小管前段对Na、CI和H2O的再吸收而发挥作用，临床上用于慢性功能不全、原发性高血压、尿崩症、高尿钙症及肾钙结石等。,氢氯噻嗪的构效关系,引入亲脂性取代基团增加活性,无双键较有双键活性高,被烷基取代延长作用时间,可用酮基代替,除去或被其它基团取代失去利尿活性,引入吸电子基团活性更高，尤以氯或三氟甲基活性最高。斥电子基如甲氧基等使活性降低。,乙酰唑胺 Acetazolamide,化学名称：N-5-(氨磺酰基)-1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺,乙酰唑胺的发展及机理,在Acetazolamide发现之前，知道服用磺胺药物的人及动物Na、K、及PH值比正常高，母鸡产蛋为软壳蛋，不能生产足够的碳酸钙。

22、人们最后认识到乙酰唑胺和碳酸相似，为碳酸酐酶抑制剂作用缘故。,Acetazolamide与碳酸酐酶的作用,碳酸酐酶,碳酸酐酶,碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水催化合成碳酸的作用，碳酸解离的氢离子在肾小管与钠离子交换而促进钠离子的重吸收，当碳酸酐酶被抑制后，势必影响尿的PH值和离子成分，由此导致Na浓度增加，机体维持渗透压，也增加排尿量。,乙酰唑胺的合成,水合肼与硫氰酸铵反应，生成双硫脲，再与次磷酸钙在盐酸溶液中加热，得到噻二唑衍生物再经醋酐乙酰化生成乙酰化物。在醋酸中通入氯气进行氧化氯化反应，最后氨解制备得到 Acetazolamide。,乙酰唑胺的应用,1953年第一个非汞利尿剂，抑制碳酸酐酶

23、活性比磺胺药物强1000倍。用于治疗青光眼、脑水肿，与汞剂合用消除心力衰竭性水肿。长期使用，碱化尿液，体液变酸，以至于发生酸中毒，这是碳酸酐酶抑制剂失效，至重新建立酸碱平衡。乙酰唑胺利尿作用是有限的。临床是乙酰唑胺主要 用于治疗青光眼。其它碳酸酐酶抑制剂见P339。,螺内酯 Spironolactone,化学名称：17-羟基-3-氧-7-(乙酰硫基)-17-孕甾-4-烯-21-羧酸-内酯又名：安体舒通,螺内酯的药理作用特点,是盐皮质激素（如醛固酮）的完全拮抗剂，有抑制排钾和重吸收钠的作用，从而具有利尿作用。醛固酮的蛋白受体有两种构象形式，仅有一种构象能与醛固酮分子结合而有活性。螺内酯与非活性构

24、象形式的醛固酮受体键合，而阻止受体向活性构象翻转，从而抑制钠离子和氯离子的 重吸收。螺内酯的主要作用部位在远曲小管和集尿管。主要副作用是高血钾症。具有抗雄激素作用，引起阳痿和男性女性化，同时还有微弱的孕激素作用，导致妇女月经不调。在1、2位引入双键后，则降低对雄激素、孕激素受体的亲和力，这与蛋白同化激素设计方法一致。,氨苯蝶啶 Triamterene,化学名：2,4,7-三氨基-6-苯基蝶啶,淡黄色结晶粉末，无臭、无味，弱碱性。,氨苯蝶啶的应用,早期化学蝶啶衍生物2,4-二氨基6,7-二甲基蝶啶易集中在肾，有利尿作用，衍生后得到Triamterene。在远曲小管阻断Na重吸收和K的排出，其结果与醛固酮拮抗剂类似，也有高血钾的副作用。口服后，Triamtrrene约有50%吸收，30min显效，代谢产物也有利尿作用。,